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摘要
目的:在人类中，胃调节功能受损与早期饱腹感和体重减轻有关。在动物中，调节包括胃氮神经元的激活。我们的目的是研究一氧化氮在人类胃调节和餐后饱腹感中的作用。
方法:N的影响G单甲-l精氨酸(左-NMMA) 4 mg/kg/h和8 mg/kg/h对胃顺应性、对膨胀的敏感性和胃调节的影响在双盲、随机、安慰剂对照研究中使用气压计进行研究。的影响l-NMMA 8 mg/kg/h对餐后饱腹感的影响
结果:l-NMMA对空腹依从性和敏感性无显著影响。摄入一顿饭引起274(15)毫升的放松，之后明显减少l-NMMA 4 mg/kg/h (132 (45) ml;p = 0.03)l-NMMA 8 mg/kg/h (82 (72) ml;p = 0.03)。l-NMMA 8 mg/kg/h极显著降低了最大饱腹时的摄食量，由1058(67)降至892 (73)kcal (p<0.01)。
结论:在人类中，空腹胃张力和对膨胀的敏感性不受一氧化氮合酶抑制的影响，但胃调节反射涉及氮能神经元的激活。抑制一氧化氮合酶损害适应能力和增强餐诱导的饱腹感。
- 一氧化氮
- 胃住宿
- 饱腹感
- MDP，最小膨胀压力
- l-NMMA
- NG单甲-l精氨酸
- 不,一氧化氮
- 血管活性肠多肽
- 5、5 -羟色胺
来自Altmetric.com的统计
胃对食物的调节包括放松近端胃，为食物提供一个蓄水池，使体积增加而不增加压力。调节反应是通过迷走神经反射通路介导的，它激活胃壁内固有的非肾上腺素能非胆碱能神经元。1一些证据表明，一氧化氮(NO)和血管活性肠多肽(VIP)作为抑制性神经递质介导胃放松的作用。2 -，12在动物体内研究中，NO合酶抑制剂显著抑制胃调节。10 -，12在人类中，进食也伴随着胃近端的放松，但尚不清楚人类的适应反射是否通过氮能神经元的激活而介导。
在禁食期间，动物和人类的胃底张力由迷走神经介导的胆碱能输入维持。13日,14最近，我们在猫身上证明了禁食的基本张力也依赖于持续的氮能输入。15因此，空腹胃张力可能取决于胆碱能和氮能输入的平衡。尚不清楚人类空腹胃底张力是否也处于持续的氮能驱动下。
功能性消化不良是一种慢性或反复出现的上腹部症状，传统诊断方法无法确定病因。16一些研究表明，功能性消化不良患者的调节能力受损作为一个群体。17 -，20.我们报道了在一组消化不良患者中调节能力受损，这与早期饱腹感和体重减轻的症状有关。20.尚不清楚在人类中，进餐引起的饱腹感是否受氮能控制，以及在健康受试者中，药理学上引起的胃调节功能障碍是否会伴随早期饱腹感。
NG单甲-l精氨酸(l-NMMA)是NO合成酶的抑制剂，适合于人类使用。最近使用这种药物的研究已经证明NO参与了人类消化间期运动的控制和短暂的下食管括约肌松弛。21，22我们利用这些特性来测试NO参与控制人类空腹和餐后胃张力和餐后饱腹感的假设。
材料和方法
研究对象
25名健康志愿者(16名男性，年龄20-29岁)知情同意参加研究。所有受试者均无胃肠道疾病或药物过敏史，也未服用任何药物。获得每位参与者的知情同意。该方案此前得到了大学医院伦理委员会的批准。
恒压器研究技术
经过一夜禁食至少12小时后，双流明聚乙烯醇管(塞勒姆水池管14 Ch;Sherwood Medical, Petit Rechain，比利时)，附贴塑料袋(容量1200毫升;最大直径17厘米)，仔细折叠，从口腔导入，用胶带固定在受试者的下巴上。用透视法检查胃底袋的位置。
然后将聚乙烯醇管连接到计算机驱动的可编程容积位移正压器(Synectics Visceral Stimulator, Stockholm, Sweden)。为了展开胃内袋，在研究对象平卧位的情况下，用固定容积500毫升的空气充气两分钟，然后完全放气。经过10分钟的平衡期后，受试者以舒适的坐姿坐姿，膝盖微微弯曲(80°)，躺在专为该目的设计的床上。适应30分钟后，袋内压力每一分钟增加1毫米汞柱，以确定最小胃内膨胀压力(MDP)作为提供30毫升或更多袋内容积的最低压力水平。23这个压力水平平衡了腹内压力。
在所有的研究中，每隔10分钟测量收缩压和舒张压。
的影响l-NMMA对空腹胃张力和胃胀感的影响
7名健康受试者(5名男性)进行了三次胃气压计检查，间隔一周。分级等压膨胀从MDP开始，以2 mm Hg的增量逐步进行，每次持续2分钟，同时记录相应的胃内容积。研究人员指导受试者在每一步膨胀结束时，对他们对上腹部感觉的感知进行评分，使用一个图形评分量表，该量表结合了从0到6的语言描述。23在袋内容量为1000 ml或受试者报告不适或疼痛(评分5或6)时，确定每个膨胀序列的终点。随后，将压力水平设置为MDP+2 mm Hg，持续30分钟。随后重复分级膨胀。第二组腹胀前20分钟，安慰剂，l-NMMA 4毫克/公斤/小时，或l-NMMA 8 mg/kg/h以双盲、随机、跨界方式连续静脉输注超过45分钟。
的影响l-NMMA胃适应一顿饭
7名不同的健康受试者(5名男性)接受了三次胃气压计检查，间隔一周。压力水平设置为MDP+2 mm Hg，持续至少90分钟。30分钟后，一份液体餐(200毫升，300千卡，13%蛋白质，48%碳水化合物，39%;比利时伯勒姆市纽迪西亚的Nutridrink)得到了管理。在用餐前20分钟，安慰剂，l-NMMA 4毫克/公斤/小时，或l-NMMA 8 mg/kg/h以双盲、随机、跨界方式连续静脉输注超过60分钟。
饱腹感测试
11名健康的受试者(6名男性)参加了由进餐引起的饱腹感研究。在禁食一晚至少12小时后，使用蠕动泵(Minipuls 2;Gilson, Villiers-Le-Bel，法国)在两个烧杯中的一个以15毫升/分钟的固定速率装满液体餐(Nutridrink)。受试者被要求保持在填充速率，因此交替烧杯填充和清空。每隔五分钟，他们被要求用图形评分量表对自己的饱腹感进行评分，该量表结合了语言描述符，评分等级为0-5(1=阈值，5=最大饱腹感)。研究人员要求参与者在得分达到5分时停止进食。所有受试者都进行了两次饱腹感测试，间隔3-7天。餐前20分钟，安慰剂或l-NMMA 8 mg/kg/h以双盲、随机、跨界方式给予，直到用餐开始60分钟后。
数据分析
对于在MDP+2 mmhg下输注药物前后的长时间膨胀期，胃压测量为连续5分钟的平均球囊容积。对于每两分钟的膨胀周期，因变量通过记录的平均值来测量。计算每个膨胀对应的感知评分。感知阈值被定义为第一级压力，该压力引起了1分或更多的感知得分。不适感阈值被定义为第一级压力，该压力引起的感知得分为5分或更高。通过逐步膨胀得到了压力-体积曲线和压力-感知曲线。
在给药前后，使用配对的学生比较平均气囊内容积t测试。另外，用给药前平均体积与给药后最低5分钟间隔平均体积之差计算球内体积最大下降幅度。评价…的效果l-NMMA对胃顺应性和胃胀感的影响，给药前后对相同压力的平均反应，压力-体积曲线和胀感曲线线性回归分析得到的截距和斜率，用Student’s软件进行比较t测试。使用分层逻辑回归程序比较给药前后报告在给定膨胀压力下感觉或不适感的受试者数量，暗示了精确的条件推断。此外，感知阈值和不适阈值前后l-NMMA比较使用成对的学生t测试。
通过计算进食前30分钟和进食后45分钟平均胃容积之间的差异来量化进食引起的胃放松。以餐前平均体积与餐后最高间隔5分钟平均体积之差计算最大放松幅度，并计算达到餐后最大体积所需的时间。安慰剂后的松弛幅度l-NMMA使用学生的比较t测试。此外，以餐前体积为协变量，对餐后气囊内体积进行了协方差分析。
对于膳食诱导饱腹测试，在注射安慰剂或l-NMMA(进餐后60分钟)，计算在最大饱腹感(5分)出现之前摄入的热量。在5%的水平上差异被认为是显著的。
结果
进行研究
所有参与者按计划完成了研究。用药期间未发生明显副作用l-NMMA或安慰剂。服用安慰剂后，收缩压和舒张压没有显著改变(127(3))。v最高131(3)毫米汞柱和82(2)毫米汞柱v最高82(3)毫米汞柱;NS)或l-NMMA 4 mg/kg/h (126 (3))v最高126(2)毫米汞柱和85(3)毫米汞柱v最高85(3)毫米汞柱;NS)。管理l-NMMA 8 mg/kg/h显著增加收缩压和舒张压(分别为127(4)至132 (3)mm Hg和81(4)至89 (4)mm Hg;p < 0.05)。
的影响l-NMMA对胃底张力和胃胀感的影响
安慰剂的效果l在7名MDP为7.9 (0.3)mm Hg的志愿者中评估了-NMMA对眼底音的影响。在开始注射前的15分钟内，MDP+2 mm Hg的平均气囊内容积在三组之间没有差异(安慰剂组为238 (60)ml, 242 (76) ml和272 (45)ml。l-NMMA 4 mg/kg/h，和l-NMMA 8 mg/kg/h组;NS)。开始注射后的平均囊内容量也没有显著差异(安慰剂组为217 (42)ml, 183 (48) ml和259 (53)ml，l-NMMA 4 mg/kg/h，和l-NMMA 8 mg/kg/h组;NS)。最大体积减少量在安慰剂后为23 (26)ml，在安慰剂后为72 (32)mll-NMMA 4 mg/kg/h，和- 9 (14)ml后l-NMMA 8 mg/kg/h (NS)。
在给药前和给药后，随着设定压力逐渐升高，胃膨胀产生的胃容积逐渐增大。给药前，三组患者的压力-体积曲线相似(表1⇓)．在服用安慰剂后，压力-体积曲线彼此之间或与给药前的曲线没有显著差异(表1)⇓,图1⇓) (NS)。如表1所示⇓在美国，给药安慰剂对诱导第一知觉的压力或相应的气囊内容积没有显著影响。同样,管理l-NMMA 4毫克/公斤/小时或l-NMMA 8 mg/kg/h对引起第一感觉或不适的压力及相应的气囊内容积无显著影响(表1)⇓)．这些观察结果通过对安慰剂或安慰剂前后的压力感知曲线和压力不适曲线的逻辑回归分析得到证实l-NMMA (NS)。
给药期间的压力-体积关系，NG单甲-l精氨酸(l-NMMA) 4毫克/公斤/小时，或l-NMMA 8毫克/公斤/小时。没有观察到明显的变化。MDP，最小膨胀压力。
的影响l-NMMA胃适应一顿饭
在餐前30分钟内，三组的胃容积相似(安慰剂组为183(22)、202(49)和172(10)毫升，l-NMMA 4 mg/kg/h，和l-NMMA 8 mg/kg/h组;NS)。在餐后40分钟内，安慰剂组的平均胃容积分别为457(21)、334(91)和309(68)毫升，l-NMMA 4 mg/kg/h，和l-NMMA 8 mg/kg/h组，分别为对照组(图2A⇓) (NS)。与安慰剂组(274 (15)ml)相比，进餐诱导的调节(=平均餐后气囊体积增加)显著高于安慰剂组l-NMMA 4 mg/kg/h (132 (45) ml;p = 0.03)l-NMMA 8 mg/kg/h (82 (72) ml;(图2 b p = 0.03)⇓)．协方差分析证实了两种剂量对餐后气囊内体积有显著的抑制作用l-NMMA与安慰剂比较(p<0.001)。餐后最大容积增加量(安慰剂为368(19)，248(55)和287(98)毫升，l-NMMA 4 mg/kg/h，和l-NMMA 8 mg/kg/h组;NS)和达到餐后最大音量的时间(安慰剂组为20(3)、13(4)和15(6)分钟，l-NMMA 4 mg/kg/h，和l-NMMA 8 mg/kg/h组;NS)在三组之间没有差异。
(A)在喂食安慰剂期间，餐后45分钟内气囊内体积的平均增加，NG单甲-l精氨酸(l-NMMA) 4毫克/公斤/小时，或l-NMMA 8毫克/公斤/小时。(B)在服用安慰剂期间进食液体食物，l-NMMA 4毫克/公斤/小时，或l-NMMA 8毫克/公斤/小时。l-NMMA剂量依赖性降低胃调节能力。与安慰剂相比，*p<0.05。
的影响l-NMMA对餐后饱腹感的影响
在安慰剂和l-NMMA处理后，饱腹感评分和摄入的千卡量之间存在高度显著的相关性(两者都r= 0.88, p < 0.001)。在测试的前60分钟内，饱腹感得分的平均增长显著高于测试结束后l-NMMA(0.37(0.02)/1000千卡)与安慰剂(0.30(0.03)/1000千卡相比;p = 0.03)。在注射结束后，饱腹感测试开始60分钟后，安慰剂组的平均饱腹感得分显著低于安慰剂组(3.73 (0.33))l-NMMA (4.55 (0.21);p = 0.02)(图3⇓)．在最大饱腹时的食物摄取量仍显著减少l-NMMA(1058(67)千卡v892千卡(73);(图3 b p < 0.01)⇓)．
(A)给予安慰剂或NG单甲-l精氨酸(l-NMMA) 8 mg/kg/h(除非另有说明，每个点n=11)。(B)给药期间最大饱腹感时的卡路里摄入量l-NMMA 8毫克/公斤/小时。l-NMMA显著提高了用餐诱导的饱腹感得分，并减少了在最大饱腹感时摄入的热量。与安慰剂相比，*p<0.05。
讨论
最近的研究表明，近端胃对食物的适应能力受损可能是功能性消化不良的主要病理生理机制。17 -，20.人类调节反射的控制尚不完全清楚，因此阻碍了调节障碍的治疗方法的发展。在目前的研究中，我们观察到NO合酶抑制在人不影响空腹胃张力或胃膨胀的敏感性。NO合酶抑制剂量依赖性地抑制胃对一餐的适应。此外，NO合酶抑制剂l-NMMA (8 mg/kg/h)增加餐致饱腹感。
胃底张力是胃近端肌肉纤维紧张性收缩的结果。在禁食期间，胃近端张力是由迷走神经介导的胆碱能输入维持的持续紧张性收缩状态造成的。13日,14在猫中，给NO合酶抑制剂l-NAME会增加静息音的基本音，这种效果被l-精氨酸，表明该物种的静息基本色调是由胆碱能和氮能驱动的平衡维持的。15在本研究中，给予NO合酶抑制剂l-NMMA没有导致静息时胃底张力的显著增加或逐步膨胀时胃顺应性的改变。此外，NO合酶抑制对胃胀的敏感性无显著影响。这些数据表明，在人类中，没有主要的氮驱动与静息肌张力和胃膨胀的敏感性有关。空腹胃张力容易受到NO的影响，因为给药NO可诱导人的胃近端松弛。24不能完全排除NO在平衡胆碱能静息眼底张力方面的次要作用，因为在人体中可以安全使用的NO合酶抑制剂的剂量远远低于在动物研究中使用的剂量。
胃调的变化通过调节胃调节和胃排空来实现胃的储存功能。启动胃适应一顿饭的神经通路还不完全清楚。胃松弛可以通过将营养灌注到口咽、胃或小肠来诱导，25并通过迷走迷走神经驱动的非肾上腺素非胆碱能机制介导。1体内外研究表明，胃调节过程中非肾上腺素能非胆碱能神经元释放的主要候选神经递质为NO和VIP。2 -，12根据研究的种类，这两种抑制性神经递质可以同时调节眼底的非肾上腺素能非胆碱能放松，3.7 -9日,11NO可能是非肾上腺素能非胆碱能弛豫的唯一介质。10，12据我们所知，本研究首次证实NO的释放与人类胃调节反射有关:在NO合酶抑制期间，用餐诱导的放松明显减少。虽然中心效应l-NMMA不能排除，它似乎最有可能的调节抑制发生在胃内运动神经元水平，这与动物研究和体外实验的人胃肌条一致。8两种剂量之间没有显著差异l-NMMA进行了测试，但出于安全原因，只研究了一个狭窄的剂量范围。的最大浓度l-NMMA在本研究中使用时，对一餐的适应并没有完全取消，这表明在使用的剂量下NO合酶的不完全抑制，涉及另一种抑制性神经递质，或餐后胆碱能张力降低的额外作用。目前，由于缺乏适合人体体内使用的药理学工具，无法使用高剂量的NO合酶抑制剂，也无法进一步研究其他可能涉及的神经递质。
在一组消化不良患者中，对进餐的适应能力受损，这与早期饱腹感和体重减轻的症状有关。20.5-羟色胺(5-HT)逆转调节功能受损1受体激动剂舒马曲坦在这些患者中与抑制进餐诱导的饱腹感有关。此外，在健康受试者中，通过使用眼底收缩剂红霉素预防胃调节，可诱导早食性饱足26日—，28而放松眼底的药物，如西沙必利或舒马曲坦，则能减少餐后饱腹感。27 -，30.尽管这些观察结果表明，调节反射受损是早期饱腹感症状的潜在机制，但两者之间的因果关系仍有待建立。31
在目前的研究中，我们证明了8 mg/kg/h剂量的治疗lnmma显著增加了进餐时的饱腹感得分，并减少了在达到最大饱腹感之前可以摄入的卡路里数量。之前的研究使用4毫克/公斤/小时的剂量l-NMMA未能证明对人类的食欲或热量摄入有显著影响。32这两项研究都使用了不同的方法来评估饮食引起的饱腹感。在沃佐的研究中等实验对象被允许在30分钟内吃自助餐。在目前的研究中，饱腹饮水测试要求以固定的热量率间断进食。目前还不清楚不同的给餐方式会在多大程度上影响药物干预的结果。也有可能剂量为4毫克/公斤/小时l-NMMA不足以增强餐后饱腹感。然而，在这个剂量下，我们已经获得了对近端胃的进餐诱导调节的显著抑制，这表明有其他途径参与。
抑制吃饭引起的适应是唯一可能的解释的影响l-NMMA对餐后饱腹感的影响。一些动物研究表明NO可能是一种食物摄入的生理调节剂，抑制NO合成酶可以减少动物的食物摄入量并导致体重减轻。33岁的34这种效应似乎既包括外围效应，也包括中心效应。在脑室内给药NO合酶抑制剂，在外周给药时没有效果，抑制了大鼠的食物摄入。35 -，37NO合酶抑制的一个类似的中心效应可能促成了l-NMMA对餐后饱腹感的影响。
外周NO合酶抑制对餐后饱腹感的影响可能还涉及胃调节以外的因素。由于饱腹感也依赖于营养物质到达十二指肠，膳食调节的缺失可能导致胃排空增强，从而可能增加进食时的饱腹感。我们的研究没有考虑到的影响l-NMMA对胃排空的影响。然而，神经元NOS缺陷小鼠没有表现出快速排空，而是延迟排空固体和液体。38与这些发现一致的是，给予NO合酶抑制剂可以减缓小鼠的胃排空率并减少食物摄入量。39有人认为，通过胃膨胀和迷走神经传入的激活，延迟胃排空可能是NO合酶抑制期间食物摄入量减少的基础。39然而，对病人的研究发现，胃排空延迟和早饱之间没有联系。20.此外，有关人类饱腹饮酒试验的报告显示，西沙必利、红霉素和舒马曲坦对餐后饱腹感的影响与它们对胃调节的影响相似，但对胃排空的影响不同。20.27日,28
总之，我们证明了NO合酶抑制在人体中剂量依赖性地抑制了胃对一餐的适应能力，这表明了氮能通路的参与。与此同时，在进食过程中饱腹感得分增加，在最大饱腹感时摄入的热量显著减少。NO合酶的抑制对空腹胃张力和胃胀敏感性无显著影响。