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T细胞起着关键作用在调节胃肠道粘膜免疫反应。最近的观察辅助T细胞的分化和激活的转录调控因素,特别是T-bet-in慢性炎症性疾病提供了新的视角对于理解粘膜免疫。这里我们总结最新进展领域的转录因子,并讨论这些发现的影响未来的炎性肠道疾病的治疗方法。特别是,我们关注的角色T-bet控制胃肠道粘膜Th1反应。
- 炎症性肠病
- 抗原呈递细胞
- T-bet
- Th1反应
- 炎症性肠病、炎症性肠病
- IFN-γ,干扰素γ
- ,白介素
- 肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子
- TGF-β转化生长因子β
来自Altmetric.com的统计
在抗原表示,天真的T辅助细胞可以分化成两种T细胞亚群,可以区分他们的细胞因子的生产和功能。1,2而Th1细胞产生干扰素γ(IFN-γ)和巨噬细胞激活是重要的炎症和自身免疫反应,Th2细胞产生细胞因子白介素(IL) 4、IL-5, IL-9, IL - 10, IL-13,主要参与控制体液和过敏免疫反应。1 -7
T细胞似乎发挥重要作用在克罗恩病和溃疡性结肠炎,炎症性肠病(IBD)的两种主要形式。虽然这些疾病的病因学是未知的,有人建议,粘膜免疫系统反应的激活与连续病理细菌抗原细胞因子的生产起着关键的致病作用。5,6特别是,T淋巴细胞产生的细胞因子似乎在IBD启动和维持慢性肠道炎症。细胞因子由anti-CD2 + anti-CD28固有层CD4刺激生产+T淋巴细胞与克罗恩病和溃疡性结肠炎之间。而克罗恩氏病是增加生产Th1-like细胞因子如IFN-γ和肿瘤坏死因子(TNF)、细胞因子在溃疡性结肠炎的特点是IL-5 Th2细胞因子的增加产量。8有趣的是,Th1、Th2型细胞因子都可以发挥重要的致病作用各种IBD动物模型表明Th1、Th2细胞可以在体内诱导慢性肠道炎症。的致病作用可以抵消Th1、Th2细胞免疫抑制细胞因子,如il - 10和转化生长因子β(TGF-β),由调节性T细胞或Th3细胞。
T-BET调节淋巴细胞的分化和功能
最近的研究集中在Th1、Th2细胞发展的分子机制。转录因子,如c-maf STAT-6、GATA-3 JunB, NFATc1诱导或增强Th2细胞因子的生产。相比之下,转录因子,如STAT-1 STAT-4,以及最近克隆T-bet蛋白质与IFN-γ和il - 12 / IL-23信号,分别扮演着一个关键角色,Th1特定细胞因子的生产。9 -24T-bet T-box家族的新成员,是由萨博克隆的等在2000年被发现表达的IFN-γ第Th1但不是Th2细胞。9机械的研究表明,过度的T-bet逆转录病毒基因转导主要T细胞是足以引起IFN-γ生产的染色质重塑IFN-γ基因位点和直接transactivation IFN-γ基因启动子的白介素独立的时尚。9 -11的homeoprotein Hlx T-bet最近被确定为目标,似乎有助于T-bet诱导IFN-γ生产的能力。23T-bet因此扮演了一个关键9 -11Th1细胞分化作用之前白介素相关的选择。此外,T-bet被证明移植白介素受体β2链表情T细胞从而使T细胞更容易il - 12 / STAT-4信号通路,Th1 T细胞分化中起着重要的作用(图1)。最后,在T淋巴细胞T-bet被发现被IFN-γ信号通过转录因子激活STAT-1暗示的自分泌途径T-bet感应IFN-γ生产使T-bet激活。11日,19日,21
转录控制T细胞分化。6,9日,13日,32细胞因子白介素(IL) 4和IL - 12的发展直接从天真的CD4 Th2和Th1细胞+T细胞。抗原呈递细胞(apc),如树突状细胞和巨噬细胞,产生细胞因子如白介素、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素,激活后的地震。白介素、IFN-γ和地震-绑定到具体的区分Th1细胞表面的受体。信号通过白介素受体诱导转录因子的激活STAT-4而IFN-γ信号导致STAT-1激活和转录因子T-bet。T-bet诱发IFN-γ生产和高亲和力白介素受体T细胞的表达。地震本身并不能引起Th1细胞分化但可以增强il - 12 Th1诱导T细胞的发展。TNF和il - 6 costimulatory对Th1细胞的影响。在Th2细胞分化,il - 4诱导转录因子STAT-6激活GATA-3导致il - 4的生产,IL-5, IL-13。此外,转录因子c-maf诱导il - 4基因表达。
“T-bet控制Th细胞分化中发挥着关键作用和效应函数体内”
T-bet缺陷小鼠显示正常淋巴发展但表现出深刻的缺陷越来越多的Th1介导免疫反应对il - 12的回应。12CD4+T细胞和自然杀伤T细胞T-bet缺陷小鼠产生大量IFN-γ而细胞毒性CD8降低+T细胞显示没有改变IFN-γT-bet生产指示一个关键的角色在控制通过CD4 IFN-γ生产+但不是CD8+T细胞。此外,T-bet Black6老鼠不足未能治愈利什曼虫主要感染及其对感染的易感性是类似于自然易感BALB / c野生型菌株。12此外,T-bet缺陷小鼠气道高反应性开发,气道炎症和气道重塑,这是哮喘的特征。20.这些结果说明T-bet起着关键作用在控制体内细胞分化和效应功能。
此外,角色T-bet在免疫球蛋白类转换的规定,尤其是IgG2a,最近被证明。14事实上,T-bet缺乏B淋巴细胞生产IgG2a受损,IgG2b, IgG3,无法产生生殖系或postswitch IgG2a成绩单来响应IFN-γ。红斑狼疮小鼠模型,缺乏T-bet导致自身抗体生产,减少hypergammaglobulinaemia,免疫复合物介导的肾脏疾病,和IgG2a生产。因此,T-bet扮演了一个角色在控制B细胞自身免疫介导的。
T-BET胃肠道
最近的研究表明T-bet水平的改变胃肠道的某些炎性疾病患者。例如,T-bet mRNA转录增加腹腔疾病患者的肠道发炎(一种疾病与高水平的IFN-γ粘膜)与控制患者相比。此外,T-bet信使rna和蛋白质水平调节炎症粘膜的节段性回肠炎患者。15日,16这些数据表明潜在的监管角色的T-bet Th1胃肠道疾病有关。
“过度T-bet至关重要,足以推动Th1介导结肠炎体内”
最近,在粘膜T-bet T细胞的功能在慢性肠道炎症动物模型进行了测试。16逆转录病毒转导CD62L T-bet+CD4+相比,重建SCID小鼠T细胞恶化结肠炎小鼠重组与控制转导T细胞。相反,T-bet不足未能引起结肠炎在Th1介导T细胞过继转移模型。这表明,过度的T-bet至关重要,足以推动Th1结肠炎体内介导的。T-bet CD62L不足−CD4+记忆T细胞显示增强保护功能在Th1结肠炎和展出Smad-3增加信号介导的。T-bet驱动路径的T细胞激活因此似乎控制肠道细胞因子的平衡。此外,TGF-β被发现T-bet表达的有力抑制粘膜T细胞表明TGF-βTh1发展介导的抑制可能是由于TGF诱导抑制T-bet表达式。16日,24综上所述,这些数据表明一个重要的监管功能的T-bet T细胞介导体内结肠炎。
视角
广泛的药物已经在炎症性肠病的临床管理,调查包括生物制剂,抗体,重组细胞因子或低分子量抑制剂。一些策略试图阻止抗原呈递细胞和T细胞之间的交互而另一些有针对性的细胞因子,细胞因子信号、和粘附分子。例如,中和抗体TNF已经广泛用于治疗慢性活跃的克罗恩病17并进一步抗体目前处于临床试验阶段,如anti-CD40L anti-IL6R, anti-IL-12抗体。
“目标调制JAK / STAT和T-bet信号在T细胞可能有助于干扰有选择地与炎症性肠病的临床病程患者”
然而,最近的数据显示,针对调制JAK / STAT和T-bet信号在T细胞可能有助于干扰有选择地与炎症性肠病病人的临床病程。至少在动物模型中,封锁的il - 12 / STAT-4 CD45RB通路嗨过继转移模型改善实验性结肠炎和T-bet缺乏预防Th1介导慢性肠道炎症。16日,18针对细胞因子与细胞因子信号的潜在优势是前者的方法可能会影响各种促炎细胞因子在同一时间,而不是一个单一的细胞因子。因此,这将是有趣的发展特定抑制剂的细胞因子信号,确定是否这样的抑制剂可能是有用的在未来的IBD患者的治疗方法。