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修饰基因可能影响严重,或腺瘤数、家族性腺瘤息肉病在人类肿瘤启动而不是发展
最早的肿瘤抑制基因被识别APC。APC的种系突变是在家族性腺瘤息肉病(FAP)和第二支安打的发展导致经常数百结肠和直肠的腺瘤,其中一些癌症如果未经治疗的进展。许多零星的腺瘤,及其随后的癌,APC基因突变,FAP仍然是一个重要的范例平民零星的形式。因此汤姆林森的最近的研究实验室1显示非常接近线性关系macroscopic-or裸eye-count腺瘤的切除FAP冒号和计数从腺瘤占领一个墓穴(显微镜下unicryptal或monocryptal向上腺瘤,图1)。强烈表明,如此密切的关系进展从发生到宏观尺寸基本上是随机的,这种变化在疾病严重程度(腺瘤)的结果差异的发生而不是疾病进展,重要的是,提供的选择性优势不同的APC基因突变作用于肿瘤启动而不是发展。一篇论文的问题肠道汤姆林森,也从实验室,2分析假定的修饰基因的影响:疾病的严重程度有关的突变,可以预料,但一级亲属显示息肉数量比更遥远的亲戚更相似(见页420年]。这些观察表明,修饰基因影响FAP的严重性,再通过肿瘤起始。此外,这一发现一个常数microadenoma密度结肠是遍历1表明,起始的FAP腺瘤自发的事件而不是环境生产,当然对零星的腺瘤具有相当大的潜在影响。
这些观察结果突显出关键的早期事件结肠致癌作用:建立突变克隆,其进化microadenoma,发展成肿瘤由肉眼可识别。与这些阶段相关的分子事件是清晰的:在FAP第二个在APC基因是足以给microadenoma发展。3但从Vogelstein实验室进一步最近的一篇文章4吸引了一些早期的形态学研究挑战当代的概念如此突变细胞建立自己和发展成一个腺瘤。被一些早期的表象non-FAP腺瘤(图1),被认为只有在不典型增生细胞结肠隐窝的孔腔的表面。施等决定杂合性丢失(LOH) APC,和核苷酸序列分析集群区域的APC基因突变的应用于面向microdissected好这些腺瘤的组织学部分。也许并不奇怪,一半的样本显示,上部LOH隐窝和大多数这些删除的APC突变。这种情况下没有LOH显示删除突变,又局限于地下室顶端发育异常的上皮。此外,这些细胞表现出强烈的增殖活性,与β-catenin核本地化支持的APC基因突变的存在这些顶端发育异常的细胞。几个早期的形态学研究关注同样的表象,5 -9包括那些在FAP。9
形态学和免疫组织化学剖面显然是几乎总是出现在几乎每一个地下室每个腺瘤的研究。提出了两个模型为腺瘤形态发生(图1):首先,突变细胞出现在intracryptal隐窝孔之间的区域,随着克隆扩张,细胞横向迁移和向下取代相邻的正常上皮隐窝。或者,突变细胞的地下室基础,经典的干细胞舱,10迁移到地下室顶在那里扩展(图1)。
这种“自上而下”形态发生深远影响肠道干细胞生物学的概念。大多数发现证据表明,隐窝干细胞的起源细胞通量,隐窝附近的基地。11他们的曲目包括所有隐窝细胞谱系,化生的和修复细胞谱系,新的隐窝的起源,人们普遍认为,胃肠道肿瘤。12这些建议施和他的同事们4要么重建中的干细胞舱intracryptal区或使intracryptal区一个干细胞的轨迹,在获得第二个打击,无性繁殖系地扩张。
瑰柏翠的概念和他的同事在哪里1,2和施和他的同事们4发散是最早的损伤识别,unicryptal腺瘤,发育不良的上皮细胞占据了整个墓穴。1这些病变在FAP非常常见,13在non-FAP患者虽然罕见,肯定被描述。14显然在这里,一个干细胞获得第二,expands-either随机或更多可能是因为选择优势的殖民整个地穴。这样的损伤从而克隆。13类似的地穴限制扩张已经有据可查的老鼠ENU表示治疗后,15并在人类杂合的燕麦(O乙酰转移酶)基因LOH之后,最初的一半,然后整个地穴殖民的后代变异干细胞。16有趣的是,燕麦+ /燕麦−FAP患者显示增加率的突变隐窝干细胞突变的集群。16
在这种情况下,与之形成鲜明对比的是,突变克隆进一步扩张,而不是横向迁移地下室裂变,地下室分裂时,通常在基本对称,或由萌芽(图1)。在几项研究中,裂变的腺瘤的隐窝被认为是腺瘤发展的主要模式,当然在FAP此类事件很容易评估,17日,18还在零星的腺瘤。19事实上,FAP non-adenomatous粘膜,只有一个APC突变,显示了一个大隐窝的发病率增加裂变。17异常的地穴疫源地,腺瘤病变是公认的前兆,可以显示k -拉和APC突变,20.增加地下室裂变21日,22增生性息肉。23但这个概念并不排除这样一种可能性,即克隆也扩大横向迁移和向下蔓延至邻近的隐窝;这个模型提出的形态发生概念上完全不同于施和他的同事们。4
最后,还有其他原因寻找包含突变体和野生型细胞或隐窝APC−−和APC+ /−细胞。Bjerkes和他的同事们24发现隐窝窝藏细胞染色正面和负面的APC蛋白FAP虽然这些没有空间不同,并被视为包含至少两个隐窝干细胞谱系。此外,在FAP的边缘腺瘤,连续切片重建显示正常隐窝与两个或三个腺瘤隐窝连续性,17解释为相邻正常隐窝转变成腺瘤隐窝。因为隐窝是克隆的单位,13这将解释观察到约75%的发生在一个FAP病人和最小值老鼠出现多克隆。13日,25
疾病的严重程度的概念,或腺瘤数,取决于启动而不是发展,1,2这些早期的事件突显。发育不良的辩论也延伸到克隆补丁如何传播在溃疡性结肠炎结肠26——“自顶向下”的横向迁移或“自下而上”的地穴裂变,或都有?管理结构的盛行对肠道生物会有相当大的影响。
(一)monocryptal或unicryptal腺瘤。(B)的三维重建unicryptal腺瘤(嵌入)从串行部分,用蓝色显示腺瘤。注意,腺瘤上皮延伸到地下的基础。(C)地下室裂变的机制在正常结肠,地穴分为两个裂变过程。(D)一个更大的腺瘤显示基底裂变和崭露头角的扩张。(E)横向迁移的利润率腺瘤,与腺瘤上皮侵入地穴领土(复制施和同事竖起的许可,4版权2001年国家科学院、美国)。(F)“自上而下模型”的腺瘤形态发生在单个细胞产生APC失活,通过顶部的墓穴,遍布,或转换原位顶部的墓穴。这两个概念导致扩张的克隆intercrypt区(施和同事竖起4)。(G)突变克隆如何拓展在结直肠上皮隐窝裂变。
修饰基因可能影响严重,或腺瘤数、家族性腺瘤息肉病在人类肿瘤启动而不是发展