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调节性T细胞表达相关的激素性肿瘤坏死因子受体家族基因(GITR)和受体抗体阻止监管细胞活性。信号通过这个受体可能参与疾病的正常免疫耐受是破碎的,如炎症性肠病或自身免疫性胃炎。
1970年代和1980年代早期细胞免疫学的鼎盛时期。复杂电路建立了T细胞的辅助细胞被抑制细胞进而被contrasuppressor抑制细胞,等等。总的来说实际的实验涉及混合不同人群的T细胞和B细胞在体外和测量主要的人类病原体的抗体反应,绵羊红细胞或haptenated合成聚合物。如果响应下降,抑制细胞活性明显。抑制细胞被认为是一个血统的CD8 + T细胞,因此,CD8细胞细胞毒性细胞或抑制细胞。然而,早在1980年代中期抑制T细胞研究急剧下降过时。随着分子免疫学接管、细胞免疫学被视为不成熟的黑魔法。CD4 +辅助T细胞克隆,细胞毒性CD8 T细胞克隆,但没有抑制T细胞克隆。事实上细胞免疫学成为一个被滥用的术语。对我们中的那些教免疫学医学生抑制T细胞的存在是一个尴尬,处理的短语“再也没人相信这些细胞”。
CD25 CD4(+)(+)调节性T细胞在正常动物从事维护免疫自我耐受性。这里显示,激素性肿瘤坏死因子受体论基因(GITR,也称为TNFRSF18)——的成员肿瘤坏死factor-nerve生长因子(TNF-NGF)受体基因superfamily-is主要表达CD25 CD4 (+) (+) T细胞和CD25 CD4 (+) (+) CD8(−)胸腺细胞在正常天真的老鼠。我们发现刺激GITR废除CD25 CD4 (+) (+) T细胞介导的抑制。此外,删除GITR-expressing T细胞的单克隆抗体或管理GITR产生瀑特异性自身免疫性疾病否则正常小鼠。因此,GITR起着关键作用的主要免疫自我耐受性由CD25 CD4(+)(+)调节性T细胞和分子的目标可能是一个合适的预防或治疗自身免疫性疾病。
CD4 (+) CD25 (+) thymic-derived细胞的免疫调节T细胞代表一个独特的血统,强有力地抑制体外和体内效应T细胞功能。我们分析了CD4 (+) CD25(+)和CD4 (+) T细胞CD25(−)通过DNA微阵列,确定29休息亚种群的基因差异表达,和77年被激活后差异表达。这些基因在CD4(+)升高CD25人口(+),表明先前激活的表型。其中有许多基因对抗信号,包括soc的家人,这可能导致他们的无能表型。多种细胞表面受体也有CD4 (+) CD25表达增加(+)细胞,包括GITR、肿瘤坏死因子受体超家族的成员。重要的是,GITR废除抑制抗体,证明一个功能性的作用受体在调节CD4 (+) CD25 (+) T细胞的子集。
幸运的是,啮齿动物不读社论在著名期刊和持续给结果,一个特定的操作导致下降的反应。最好的例子是口服诱导系统性宽容,有成百上千的文件表明喂养抗原诱发特定同样抗原时睡着睡着不经肠道和你可以转移给正常小鼠T细胞。1为了避免闯入一些免疫学家的私人悲痛,这些细胞被称为“监管”T细胞。
调控细胞活动的最重要的一个方面是,它在很大程度上是基于体内实验(综述Maloy和帕里2)。在口服耐受的例子,喂养动物髓磷脂碱性蛋白(MBP)的一个组成部分神经鞘,诱导调节性T细胞特异性。3如果老鼠注射MBP弗氏佐剂(死结核分枝杆菌混合在稠油)打破自我容忍和引起大量的促炎Th1反应特定大脑中MBP,动物开发脑脊髓炎和可能死亡。Cotransfer MBP特定的调节性T细胞废除这种反应。类似地,如果一个免疫缺陷小鼠注射少量的处女CD4 + T细胞,6 - 8周内鼠标将死于自身免疫性疾病,包括严重的结肠炎。4这种疾病可以通过少量的cotransfer废除记忆T细胞。在最后值得一提的模型,注射的CD4 + CD25−细胞免疫缺陷小鼠导致自身免疫,包括严重的胃炎。5CD4 + CD25 +细胞注射同时可以预防疾病。CD25(白介素2受体的α链)传统上被认为是参与T细胞生长,但它是出现在大约10%的处女CD4 T细胞。这些细胞的生物学是非凡的。在老鼠和人类,如果CD4 + CD25−细胞在体外刺激将anti-CD3抗体,响应可以通过添加少量烧灼的CD4 + CD25 +细胞。6需要激活的抑制CD4 + CD25 +细胞和接触相关的。不过有人可能会很合理地问,这是不同于1980年代吗?再次,细胞被混合在一起,虽然读数可能更健壮,它似乎太复杂。
最近的两个文件,突出的地位,现在表明,调节性T细胞活性不仅是现象学特定受体控制自己的活动。7,8第一篇论文的清水和他的同事们,7作者做了一个单克隆抗体对监管CD4 + CD25 +细胞表面分子。他们选择了一个特定的抗体,因为它功能抑制CD4 + 25 +细胞的能力,抑制CD4 + 25−细胞的反应;换句话说,它推翻了镇压。当他们克隆这个抗体分子承认,他们发现这是一个已知的分子,即糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体家族相关基因(GITR)。GITR是高度监管细胞上表达,尽管它增加在其他CD4细胞被激活时,这些细胞没有监管的功能。在监管细胞,当抗体结合GITR,它提供了一个信号,它的功能可以防止细胞表达下调其邻国的活动。重要的是,如果你给正常小鼠注射抗体,他们开发自身免疫性胃炎和antiparietal细胞抗体。GITR尚未深入研究但其结构类似于肿瘤坏死因子受体家族的其他成员如OX40和1 bb,哪个函数costimulatory分子正在进行维护和调节T细胞细胞介导免疫反应。
第二篇论文,麦克休和同事8达到相同的结论,尽管不同的路线。这些研究者感兴趣的不同基因表达的CD4 + CD25 +细胞和CD4 + CD25−细胞。利用基因芯片技术,他们从这些细胞RNA,然后筛选000年与11日寡核苷酸基因芯片上的互补。二十9基因对CD4 + 25 +细胞表达有差异,其中一个是GITR。抗体GITR也抑制CD4 + 25 +细胞的功能。有趣的是,尽管他们表达CD25、调节性T细胞不响应白介素2。然而,抗体绑定GITR后,他们所做的回应。目前,信号事件发生后GITR结扎不知道但这是被世界各地许多团体积极追求。
CD4 + CD25 +细胞与监管活动中发现胸腺髓质和GITR高水平表达的,因此有证据表明他们代表一个真正的细胞谱系。结合其他数据,现在看来,这个人口控制潜在的自身反应性T细胞的功能在外围。有很好的理由为什么我们需要一种机制来审查自身反应性T细胞的边缘。在胸腺消除T细胞克隆删除self-MHC受体有高度的亲和力,并允许那些温和的亲和力离开,但这些仍然潜在的自我反应。T细胞激活的需求不仅T细胞受体激活,通过辅助分子如CD4聚集有关,LFA1, CD28、LFA-3, OX40、国际安全和发展理事会。因此可以想象,一个高度的聚集有关甚至可能允许低亲和力自身反应性T细胞受体激活的门槛,这需要预防的。在老鼠身上尚不清楚为什么会导致一种自身免疫性胃炎,而不是结肠炎。
它还为时过早为胃肠病学说这意味着什么。结肠炎的小鼠模型的教训是,正常菌群可以清楚地驱动慢性炎症时,免疫系统提供。2有一定程度的宽容的可能性涉及调节性T细胞参与防止组织损伤对植物的反应。9然而,正常的人类肠道粘膜是挤满了激活CD4 Th1细胞在固有层和上皮细胞溶解的CD8 +效应器,然而仍无病,10所以任何监管必须效应阶段和黏膜免疫反应的诱导阶段。
调节性T细胞表达相关的激素性肿瘤坏死因子受体家族基因(GITR)和受体抗体阻止监管细胞活性。信号通过这个受体可能参与疾病的正常免疫耐受是破碎的,如炎症性肠病或自身免疫性胃炎。