条文本
PDF
文摘
背景:有很多争议,是否治疗幽门螺杆菌减少胃溃疡的发生在治疗非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)。
目的:三联疗法的疗效评估或奥美拉唑双氯芬酸相关的溃疡的发生H幽门积极的病人。
方法:这是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验H幽门积极的病人要求非甾体抗炎药治疗没有过去或目前的消化性溃疡。他们收到双氯芬酸50毫克每日两次连续5周结合的四个随机分配治疗:反H幽门治疗一个星期(奥美拉唑20毫克+克拉霉素500毫克+阿莫西林1克,每天两次)其次是安慰剂为4周(OAC-P);反H幽门治疗一个星期后跟antisecretory奥美拉唑治疗20毫克每日一次,4周(OAC-O);奥美拉唑20毫克每天一次连续5周(oo);连续5周或安慰剂(p p)。前后患者内镜治疗。
结果:660患者的数据包含在一个意图治疗分析。消化性溃疡的发生在四个治疗组在研究期间是:OAC-P为1.2%,1.2%,OAC-O oo的0%,5.8%,p p (p < 0.05和安慰剂之间所有积极治疗组)。病人积极治疗开发治疗需要消化不良的症状较少比接受安慰剂(p < 0.05和安慰剂之间所有积极治疗组)。
结论:在H幽门受感染的病人,所有三个积极的治疗非甾体抗炎药相关的消化性溃疡的发生减少,消化不良的症状需要治疗。
- 消化不良
- 幽门螺杆菌
- 非甾体抗炎药
- 奥美拉唑
- 消化性溃疡
- 非甾体抗炎药(非甾体抗炎药物
- cox - 2,环氧酶2
- RR,相对风险
- OAC-P,奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素,紧随其后的是安慰剂
- OAC-O,奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素、奥美拉唑紧随其后
- oo,奥美拉唑奥美拉唑紧随其后
- p p,安慰剂紧随其后的是安慰剂
- PPI,质子泵抑制剂
来自Altmetric.com的统计
- 非甾体抗炎药(非甾体抗炎药物
- cox - 2,环氧酶2
- RR,相对风险
- OAC-P,奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素,紧随其后的是安慰剂
- OAC-O,奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素、奥美拉唑紧随其后
- oo,奥美拉唑奥美拉唑紧随其后
- p p,安慰剂紧随其后的是安慰剂
- PPI,质子泵抑制剂
治疗非选择性非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)是所谓的非甾体抗炎药胃病的主要原因,包括表面的粘膜损伤(侵蚀),胃十二指肠溃疡,溃疡并发症和消化不良。1,2作为幽门螺杆菌感染也会导致溃疡,它的存在会增加非甾体抗炎药的溃疡风险。另一方面,可想而知,合并后的影响H幽门胃炎和非甾体抗炎药的粘膜损伤的风险H幽门在胃粘膜感染会增加前列腺素的合成诱导环氧酶2,3,4它可以保护药物伤害,非甾体抗炎药可能减弱H幽门诱导活性氧代谢产物生产5从而减少否则造成的损害H幽门。
高度选择性环氧合酶- 2 (cox - 2)抑制剂与溃疡的发生率低于常规无选择性非甾体类抗炎药。6 -8然而,尽管一些研究表明溃疡发生率与安慰剂相似,9 -11其他报告更高的利率与安慰剂相比,12特别是在H幽门积极的病人。6高度选择性cox - 2抑制剂仍引起消化不良,12 -14同时用低剂量阿司匹林治疗似乎完全废除的胃肠道优势高度选择性cox - 2抑制剂。13此外,经验与新高度选择性cox - 2抑制剂仍是有限的,和cox - 2抑制剂最近被指控增加心血管事件的风险。15重要的是,药物成本大大高于传统的非甾体抗炎药。因此,传统的非甾体抗炎药应该规定对大多数不被认为是高危患者不良事件多年来。
在胃酸中扮演着一个宽容的作用H幽门和非甾体抗炎药引起的溃疡。16因此质子泵抑制剂(PPI)是有用的初级和二级预防溃疡。17不幸的是,研究旨在提供非甾体抗炎药治疗溃疡的预防H pylori一直存有争议。18日,19在此背景下,我们启动了大型安慰剂对照,双盲,四臂研究与双氯芬酸治疗的患者,评估这三个积极的治疗方案(奥美拉唑,H幽门单独治疗,或组合)能够降低发病率的胃与十二指肠的侵蚀,溃疡、消化不良也比较麻烦。
方法
研究设计
这个随机,双盲,安慰剂对照研究进行了四个平行组73年中小学中心在德国(64中心),奥地利(七个中心)和捷克共和国(两个中心)1998年3月至1999年8月,依照良好的临床实践的原则和修订的《赫尔辛基宣言》。研究协议、患者信息和同意书在每一个独立的伦理委员会批准的研究中心,和书面知情同意了从每个病人之前报名。
选择的病人
患者年龄超过18岁与炎症或肌肉骨骼系统的退行性疾病需要治疗非甾体抗炎药至少在五个星期,和H幽门积极的。排除标准:溃疡在入学内镜历史或溃疡;凝血障碍;之前经常使用非甾体抗炎药(例外是阿司匹林的剂量≤100毫克/天),抗生素、质子泵抑制剂、米索前列醇,或铋盐在四个星期前开始的研究;经常使用H2受体拮抗剂,prokinetics或硫糖铝;全身糖皮质激素(对应> 10毫克剂量强的松);已知或怀疑不耐受药物研究;严重的疾病;前胃手术;怀孕或护理;和治疗需要在入学消化不良。
研究协议
病人随机四组之一:奥美拉唑20毫克每日两次,每天两次阿莫西林1 g,和克拉霉素500毫克每天两次(OAC)一周,紧随其后的是4周的治疗与安慰剂每天一次(OAC-P);OAC一周之后,4周后,患者的奥美拉唑20毫克每天一次(OAC-O);奥美拉唑20毫克每日一次,1 + 4周(oo);或安慰剂1 + 4周(p p)。连续的随机治疗,病人数量的比例在1:1:1:1四块内通过计算机使用验证算法。每个中心收到整个块按顺序使用。最初的非甾体抗炎药治疗包括双氯芬酸50毫克每日两次。如果需要,可以增加到50毫克剂量每天三次在研究过程中,可以添加和曲马多100毫克每日两次。如果治疗需要消化不良的投诉出现在研究过程中,患者最初给定的抗酸剂(Maaloxan;Rhone-Poulenc ror,科隆,德国),被要求在两餐之间,但独立于其他研究药物。 Appointments with the study physician were scheduled for one and five weeks after study initiation.
评估
患者首先接受了快速全血检测幽门螺杆菌(BM测试幽门螺杆菌;勃林格曼海姆,德国曼海姆)。20.血清学阳性患者的一个全球性问题对消化不良的投诉和肌肉骨骼疼痛被要求和视觉模拟量表得分,和内窥镜检查。一个窦的和一个语料库活检研究使用快速尿素酶试验(小屋;阿斯特拉GmbH,威德尔,德国21)。H幽门感染时认为,在六个小时内,最终改变颜色从黄色到红色。两个活检腔和语料库的密度的半定量的评估H幽门胃炎和严重程度,按照休斯顿悉尼系统的修改。22脲酶阳性检测患者承认中央随机过程,但是如果没有组织学证实H幽门胃炎,病人被研究的一个星期的访问。病人被归类为“烟民”如果他们每天吸烟。
在基线以及一个和五个星期访问,患者询问消化不良的投诉。消化不良是分级,温和的(不需要治疗),和严重的(需要治疗)。此外,视觉模拟量表评估患者完成了100毫米的消化不良的症状,一般健康状况,在肌肉骨骼系统和疼痛。在一个和五个星期访问,他们也被问及胃肠道出血和不良事件的迹象。未使用研究药物治疗1周和4周后回来,和合规检查通过计算了平板电脑。在五个星期的访问中,病人接受上消化道内窥镜检查,包括活检。
不定期鼓励消炎和镇痛治疗无效时,或者当治疗需要消化不良的投诉或不良事件发生。计划外的内镜进行事件的不足影响的抗酸剂治疗或出血等不良事件。
在每一个内窥镜检查,侵蚀和溃疡(包括并发症),以及兰扎得分,分别记录胃和十二指肠。溃疡是定义为一个粘膜与直径> 3毫米,可识别表观深度和无法解除粘膜活检钳。溃疡时被发现,更多的活检取自病变的基础和优势。
一个病人被归类为H幽门-在最后内镜活检标本经腔和语料库没有显示的迹象H幽门感染,在脲酶试验或组织工作。根除率的确定实现与各种治疗方案没有一个客观的研究却报道。然而,假阴性检测结果很可能在治疗酸抑制OAC-O和oo的团体。
基础垫层
随机双盲治疗了,双虚拟方式使用匹配的安慰剂的准备工作。积极相应药物和安慰剂相似的外观和味道。处理代码被打破后干净的申请和分配的个人意图治疗病人和每个协议分析。
数据管理和统计分析
由一个独立的统计数据被转移到和分析研究所(数值研究所统计,科隆,德国)。所有的分析是基于SAS(6.11版)和SPSS(7.5版本)窗口。
主要的结果则是使用内窥镜证明消化性溃疡患者的比例(s)在任何一个三个积极治疗组与安慰剂相比。本研究的样本容量的计算是基于假设大约20%的非甾体抗炎药发展溃疡患者(主要目标),最佳的预防措施,例如使用奥美拉唑,可以减少发生不到7.5%。23日,24使用正反测验(确切概率法),5%的显著性水平,研究和80%的力量,需要在每个治疗134个病人的手臂。适当的修正为多个比较(Bonferroni)最近被质疑,25我们计算的主要结果的统计显著性变量都有或没有古典Bonferroni调整也不那么保守的尖锐Bonferroni过程。26
意图治疗分析包括所有随机患者至少有一个剂量的药物和研究H幽门感染经病理证实。在研究过程中,所有的中心都严密监控和一个中心招募了72名患者没有通过最后的审计。欺诈被怀疑,后来证实了DNA指纹图谱的胃活组织检查,这些患者被排除在分析。所有患者在重大违反协议(违反入选标准,不符合研究药物,主要的计划访问延迟,研究提前终止)被排除在每个协议分析但是安全分析包含所有患者至少有一个剂量的药物的研究。
在探索性分析,与溃疡或治疗相关因素可能需要在非甾体抗炎药治疗消化不良的症状进行评估,相对危险度(RR)和相关的95%可信区间(CI)测定。探索的因素是:积极治疗(v安慰剂),年龄、性别、体重、吸烟、类风湿性疾病,伴随疾病,先前的消化不良的投诉,剂量的双氯芬酸在研究过程中,比随机/筛选病人,Lanza得分在研究条目,在十二指肠和侵蚀研究条目。关于这项研究的主要目标,我们也进行了多元逻辑回归分析。双面确切概率法是用来比较患者的比例给定二进制结果治疗组之间。双面魏克森讯号等级测试是用来比较治疗组内的有序分类数据。最后,我们计算了相对风险降低,绝对风险降低,治疗所需的数量(CIs)与相应的95%对溃疡和/或治疗需要消化不良。27
结果
患者人群
我们筛选共有2264名患者,其中832例随机研究。20例不治疗,因此812例患者进入安全分析。除了72名患者排除在欺诈中心,80名患者被排除在意图治疗分析,另有163名患者来自每个协议分析(图1)。治疗之间没有差异被发现违反武器的协议。研究患者的人口统计学和临床数据可比在所有治疗组(表1)。总的来说,35%的所有研究患者(治疗组之间平均分配)说,他们过去曾遭受非甾体抗炎药相关的消化不良。
数量的患者进入研究和分析根据意图治疗(ITT)和协议(PP)方法。
合规
合规是优秀的,根据计算返回的药物。抗生素或各自的安慰剂,99 - 100%的患者在四个治疗组被认为是完全compliant-that,他们把至少80%的处方药物。结果类似于双氯芬酸和奥美拉唑(或安慰剂)。患者的数量没有第二个内镜很低(六OAC-P,九OAC-O,四个在oo,和9 p p组)。
消化性溃疡
总体而言,14个病人打算把人口发达消化性溃疡(> 3毫米)治疗期间(2 0 0,十二指肠溃疡患者和7 0、2、0和3 OAC胃溃疡患者,OAC-O, oo,和p p组,分别)。率明显高于安慰剂组的所有的积极治疗手臂活动治疗但是没有区别(图2)。使用修改后的Bonferroni调整程序在多个比较,26所有差异依然明显。使用传统的Bonferroni调整p水平(0.017三比较),只有安慰剂和oo的团体之间的差异是显著的。每协议所有患者溃疡合格评估,分析显示出类似的结果(没有显示)。因此根据治疗,17至22名患者需要治疗以防止溃疡(表2)。当溃疡被定义为≥5毫米的病变,溃疡的数量在每组如下:p p, n = 9;oo, n = 0 (pvp p = 0.004);OAC-O, n = 1 (p = 0.01);OAC-P, n = 1 (p = 0.020)。
溃疡的发病率(A),侵蚀(B),消化不良的投诉需要治疗(C),并结合结果标准(D)组成的溃疡或> 10侵蚀或消化不良,要求治疗意图治疗人群(双氯芬酸治疗期间最后一个值)。OAC-P,奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素,紧随其后的是安慰剂;OAC-O,奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素,其次是奥美拉唑;oo,奥美拉唑其次是奥美拉唑;p p,安慰剂紧随其后的是安慰剂。
所有溃疡病人安慰剂组H幽门积极跟进检查。所有开发的积极治疗组溃疡病人H幽门负的。七的10位病人安慰剂发达溃疡治疗需要消化不良治疗期间患者溃疡时积极治疗无症状。没有观察到溃疡相关的并发症。
侵蚀和兰扎分数
在进入研究,24%的病人有胃或十二指肠的侵蚀,与治疗手臂之间没有显著差异。在所有的积极治疗组,但在安慰剂组,侵蚀的患者的比例显著下降的结果(图2)。比较研究发现兰扎的分数,与高度显著(p < 0.001)差异之间积极的治疗和安慰剂。
消化不良的症状
轻度消化不良的症状不需要治疗开始之前是很常见的研究(表1)。在研究过程中,10.6%的患者在OAC-P集团10.4%的OAC-O组12.3%的患者奥美拉唑组和19.9%的服用安慰剂的那一组开发的治疗需要消化不良的症状(图2),在安慰剂组的概率发展与双氯芬酸治疗需要消化不良的症状在治疗病人更大,在研究开始的,已经出现轻度消化不良的投诉比最初症状免费(27.1%v14.9%;p = 0.05)。在积极治疗手臂,轻度消化不良的投诉在研究的开始没有影响治疗的后续发展需要消化不良。消化不良的投诉,作为评估血管,改善治疗组。然而,OAC包含方案比安慰剂更有效(图3)。
消化不良的发展(A)和肌肉骨骼疼痛(B)在研究过程中,评估的患者在100毫米的视觉模拟尺度。OAC-P,奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素,紧随其后的是安慰剂;OAC-O,奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素,其次是奥美拉唑;oo,奥美拉唑其次是奥美拉唑;p p,安慰剂紧随其后的是安慰剂。
结合标准
开发一个事件的概率定义为溃疡,超过10侵蚀,或治疗的发展需要消化不良的症状28相当的积极治疗手臂,和明显低于对照组(图2)。
预后因素
在单变量分析中,唯一的预后因子对消化性溃疡的发展十分活跃和安慰剂治疗(相对危险度0.14,95%可信区间0.04 - -0.44;p < 0.001)。积极治疗也是唯一的预后因子识别由多个逻辑回归分析。溃疡发生在一个类似比例的患者(1/56;1.8%),没有(13/590;2.2%)十二指肠侵蚀(s)在研究的开始。关于治疗的发生需要消化不良的症状在研究过程中,重要的预后因素分配主动预防性治疗(相对危险度0.56,95%可信区间0.38 - -0.82;p = 0.006)和吸烟(RR 1.61, 95%可信区间1.07 - -2.43;p = 0.028)。
H幽门在研究结束的状态
一个负H幽门地位是在OAC-P组中81.3%的患者,85.3%的患者在OAC-O集团在oo组21.9%的患者,在p p组11.8%的患者。两OAC治疗组与安慰剂显著不同(p p)和奥美拉唑(oo)组(p < 0.0001)。
疼痛控制和一般情况
在研究的开始,肌肉骨骼疼痛强度和一般情况,评估视觉模拟量表的基础上,在所有组可比。在五周的治疗,显著改善疼痛水平和一般情况观察所有四个治疗武器(p < 0.001),与任何区别个人团体对疼痛控制(图3),但是一般情况明显好于病人团体接受OAC与安慰剂比较(图3)。病人需要增加的数量从100毫克到150毫克的剂量双氯芬酸日报,至少在研究的一部分,是如下:OAC - 16%, OAC-O 24%, oo的19%,和p - 22%。组之间的差异没有统计学意义。需要额外的治疗的患者的比例与曲马多类似的整个治疗组:oac - 6.2%;OAC-O 6.4%;oo的4.5%;和p - 7.0%。
安全评价
共有201名患者报告302不良事件。不良事件的发生率是26%在OAC-P患者,31% OAC-O患者,16%的患者在oo, 26%患者p p。最常报告的不良事件是腹泻发生更频繁地使用抗生素治疗的患者(oac - 8.4%;OAC-O 8.8%)比o - o(3.0%)和病人分配到p p(3.3%)组,分别。
讨论
在目前的研究中,溃疡率H幽门连续5周阳性患者接受双氯芬酸是远高于预期H幽门积极的患者没有服用非甾体消炎药。16组中没有任何预防措施——是,根除和奥美拉唑治疗溃疡发生率为6%。这个速度很低,大概是因为我们排除溃疡发展的高风险患者如消化性溃疡、严重的伴随疾病,1老的年龄。此外,所有患者接受治疗风湿病的代理与中度溃疡的风险。29日,30.相似率观察其他研究中高危患者被排除在外。14溃疡风险更高18非甾体抗炎药治疗期间报道从地方性溃疡风险高的地区如香港。31日可能的解释为增强粘膜毒性非甾体抗炎药的患者H幽门感染恶化的粘膜屏障由炎症引起的,更高层次的胃黏膜细胞凋亡的感染,和酸分泌的增加。16日,32此外,H幽门可以预防胃适应非甾体抗炎药。33岁的34相比之下,前列腺素相关的机制似乎扮演了一个次要的,如果有的话,在之间的交互作用H幽门和非甾体抗炎药。3
根除治疗和预防奥美拉唑似乎同样有效的初级预防非甾体抗炎药溃疡有关。奥美拉唑的有效性证实了之前的研究。23相比之下,的有效性H幽门根除治疗,我们提供了令人信服的证据,迄今为止被认为是有争议的一项研究的基础上设计不足。18这个单一的研究H幽门相关的非甾体抗炎药治疗作为主要预防溃疡有以下主要缺陷:治疗不是双盲,但“单一盲”,使用铋,变黑大便的,而不是我们的双盲、双模拟治疗。此外,一个星期H幽门根除治疗非甾体抗炎药治疗开始前,因此研究持续时间是不同的两个治疗组;在我们的研究中,非甾体抗炎药治疗和预防性治疗同时开始。此外,各种不同的非甾体抗炎药使用,而在我们的研究中所有患者接受双氯芬酸。最后,比较局限H幽门根除不治疗;在我们的研究中,用四个治疗手臂设计允许足够的分化H幽门根除和奥美拉唑治疗。
研究的影响H幽门治疗辅助,而不是主要,预防溃疡相关的非甾体抗炎药显示不同的画面。患者以前的溃疡19或溃疡出血,35奥美拉唑维护更有效得多H幽门治疗。在早期研究中,36基于奥美拉唑后溃疡复发H幽门短期治疗没有明显的下降与奥美拉唑治疗。溃疡复发的发现率H幽门积极的病人长期低于非甾体抗炎药H幽门-患者维持治疗期间奥美拉唑28可以解释为奥美拉唑在胃的酸度的更高的有效性H幽门积极的主题37岁的38和改善胃适应抑制或消除腔的感染下PPI治疗。34岁,39
消化不良的症状的患病率在目前的研究与大量普通人群的非选择性献血者在德国。40在安慰剂组,非甾体抗炎药治疗引起的治疗需要消化不良的症状在大约20%的患者(尤其是那些轻度消化不良的投诉前研究),风险可减半仅靠奥美拉唑和三联疗法H幽门。的影响H幽门根除令人惊讶的是在人口为基础的研究中,受试者H幽门感染不证明患胃病的症状比未受感染的病人更频繁41,non-ulcer消化不良治疗H幽门与安慰剂相比,没有明确的影响。42这表明在非甾体抗炎药的发病机制相关的消化不良,其他因素比手术在non-ulcer消化不良。
总之,一个星期与奥美拉唑三联疗法,克拉霉素、阿莫西林一样有效co-treatment单独使用奥美拉唑的初级预防溃疡和在短期内与双氯芬酸治疗消化不良H幽门感染病人的低风险。然而,鉴于溃疡的发病率非常低(无并发症)的人口我们精心挑选的安慰剂组,我们犹豫推荐“检测和治疗”策略H幽门短期的非甾体抗炎药治疗。这个观点也符合最近决定有关的临床和经济影响的分析模型H幽门筛查的患者需要长期的非甾体抗炎药治疗。43
附录
除了作者,很多研究小组的其他成员如下:
奥地利:R菲德勒W Florian E Hentschel, H Hugel G马西斯,H Schongut W维斯;捷克共和国:J Spicak D Zavoral;德国阿齐姆:B Abrar,我奥尔,C Bauknecht P Berressem, W Biewer, G玻姆,H Boneke W布兰德,H布雷默,H Brinkhoff M毕希纳,R德国,R Dockhorn, E东布罗夫斯基M菲德勒,D Gragert我Gromnica, W Guttel, C•哈斯J Habbig H哈格尔,U哈恩,M Hampel, B Hawickhorst, K嘿,J Huesmann K Judaschke, H Juergens Kabbani, R Khaffaf, C克莱因,M Kloters J Kobrle M科赫,P科尔,科尔伯,J•克Leodolter, H Lichti,维林登,H林德纳,E Massmann P·迈尔,E迈耶,你迈耶,Moslehner, M木栅,沉思者,J Nies Noack, J Pankow P Pech, H的作品,瑞秋,M Romhild G Rosprich T谢弗,H Schleenbecker B施密特,Schober,舒马赫,E舒兹米出售,米苏莱曼,H Teichmuller W蒂斯,T Tibroni D蒂姆,P Tippmann, H Toluipur H Treichel,沃格尔,Wassenberg, G王寅,G威斯特法,W Wilke, D沃尔夫,K齐格勒。
确认
我们感谢玛德琳博士框架帮助起草和编辑的手稿和所有其他人员参加这项研究。