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背景和目的:因素诱发内窥镜溃疡形成或治疗非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)没有明确定义。
方法:我们使用多变量分析的数据从三个大型相似试验确定内窥镜病变和愈合的相关因素。我们比较的有效性奥美拉唑20毫克,每天40毫克,米索前列醇200μg每天四次,150毫克每日两次雷尼替丁治疗溃疡和糜烂在不同的网站和病人幽门螺杆菌积极的和消极的。
结果:老年龄、溃疡历史,风湿性关节炎,H幽门感染和溃疡显著相关。十二指肠溃疡明显更有可能比胃溃疡过去溃疡历史(优势比为1.59,1.16 - -2.17),H幽门感染(1.4,1.04 - -1.92),男性性(2.35,1.75 - -3.16),而女性,老年人(≥60年:1.39,1.03 - -1.88),和更高的非甾体抗炎药剂量(> 1日剂量定义:1.57,1.16 - -2.14)与胃溃疡有关。性别差异在两种H幽门积极的和消极的病人。胃和十二指肠溃疡愈合明显比200米索前列醇更快与奥美拉唑20毫克每日或雷尼替丁μg四次150毫克每日两次虽然米索前列醇是更有效地治疗侵蚀。胃溃疡愈合慢了大溃疡(0.37,0.25 - -0.54 > 10毫米v5 - 10毫米)或过去的溃疡历史(0.51,0.34 - -0.76),和更快H幽门感染(1.55,1.06 - -2.29),尤其是酸抑制(72%v37%,与雷尼替丁4周)。
结论:在服用非甾体消炎药,H幽门和男性独立增加十二指肠溃疡的可能性。H幽门感染不影响十二指肠溃疡愈合和提高胃溃疡愈合和其他可能酸抑制雷尼替丁治疗。
- 非甾体抗炎药
- 幽门螺杆菌
- 胃溃疡
- 十二指肠溃疡
- 胃糜烂
- 非甾体抗炎药,非甾体抗炎药
- 或者,优势比
- DDD,定义的日剂量
来自Altmetric.com的统计
非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)是用户之间的发病率和死亡率的主要原因。流行病学资料表明,他们增加3-10-fold溃疡并发症和死亡的风险。1 -3最近的估计死亡率上升到2000年的英国5在美国500年和16。6,7内窥镜患者长期服用非甾体抗炎药的研究显示了一个点患病率约20%的溃疡。8 -10
几乎所有控制危险因素的流行病学研究关注溃疡并发症,1 -7,11 -13因素导致出血或穿孔在哪里影响其他那些导致溃疡。直到最近,14 -17内窥镜研究溃疡作为终点一直相对较小。8 -10我们已经完成了一个项目涉及2000多名患者的临床试验使用非甾体抗炎药。18岁22这些研究的主要目的是探讨奥美拉唑的作用相关的非甾体抗炎药治疗和预防溃疡和侵蚀。然而,我们的数据库包含最大的非甾体抗炎药的患者内镜组病变一直集中由内镜和前瞻性研究。此外,患者积极招募,导致选择的人口比如果一直这么做,以应对临床症状。因为潜在的有效的概括,因此,我们使用我们的数据库研究哪些因素与特定的内窥镜发现在基线和治疗成功愈合的溃疡和侵蚀。
方法
数据来源
试用
数据聚集主要从三个大的多中心临床试验中(图1),全部为非甾体抗炎药(奥美拉唑与米索前列醇诱导溃疡管理)试验相比,奥美拉唑20毫克每日一次,奥美拉唑40毫克每天一次,米索前列醇200μg每天四次治疗药物病人发现筛查内镜胃或十二指肠溃疡或大量(> 10)侵蚀胃或十二指肠。19宇航员(酸抑制试验:雷尼替丁或相关的非甾体抗炎药奥美拉唑治疗溃疡)研究了相似的患者与一个相同的协议相比,奥美拉唑试验20毫克每日一次,奥美拉唑40毫克每天一次,雷尼替丁150毫克每日两次。19成功的治疗后,患者在这些研究re-randomised维护与奥美拉唑治疗20毫克,米索前列醇200μg每天两次,或安慰剂(全部研究),或奥美拉唑20毫克或雷尼替丁150毫克每天两次(宇航员研究),并与常规内镜在一之后,三,六个月。在一些中心参与全部的研究中,病人的资格,因为他们没有溃疡,≤10侵蚀胃或十二指肠都进入到第三个研究中,该OPPULENT(奥美拉唑和安慰剂预防非甾体抗炎药治疗对溃疡或侵蚀)的研究。21这是一个比较奥美拉唑和安慰剂预防,如果没有最初的治疗阶段。其设计与维护阶段的全部和宇航员研究,特别是允许数据从这些双重参与中心相结合,并允许有效的对比试验。患者SCUR18研究并不包括在我们的分析,因为没有基线内窥镜检查。患者在研究的帮助22并不包括在基线分析报告,因为他们选择组,但复发数据分析了一篇论文(见页336年]。23
试验大纲,作为病人的来源进行分析。内镜正被定义为溃疡或超过10侵蚀胃或十二指肠。OPPULENT患者从中心参与了全部研究。然而,并非所有的全部参与者也参加了OPPULENT研究。
病人的资格
除了内窥镜发现指导病人在双中心参与全部或OPPULENT研究中,所有试验的合格标准是相同的。病人可以参与如果他们18 - 85岁,有条件需要连续治疗口腔或直肠非甾体抗炎药提供这高于预定的最低剂量为每个单独的非甾体抗炎药。病人如果他们被排除在参与临床重要的消化道出血,幽门狭窄、胃手术史或胃肠道功能紊乱,可能损害研究药物的吸收。病人服用糖皮质激素在≤10毫克剂量强的松(或其等价的)被允许进入研究但服用高剂量被排除在外。
招聘和患者群体的定义
可能合适的患者在初级保健和风湿病的诊所。试验的目的和性质是解释给他们,那些有兴趣参与接受了内窥镜检查。报告的大多数分析本文关注全部和宇航员研究中的1456名患者进行了分析(指定队列1)。双参与数据中心登记患者溃疡或大量侵蚀到全部研究和低水平的损伤到OPPULENT研究被用来评估基线病变的患病率在代表范围的非甾体抗炎药用户指定队列2。
进行的试验
在试验条目,人口和内窥镜数据收集系统和相同的试验。在内窥镜检查,病变粘膜破损在直径≥3毫米和明确的深度被归类为溃疡。较小或较浅的粘膜破坏划分为侵蚀。内窥镜检查后,病人全部合格,宇航员试验随机盲法试验治疗和内镜经过四,如果未治愈,8周。如果治疗没有成功,这一次,他们被分配的进一步开放与奥美拉唑治疗40毫克每日和内窥镜12,如果没有愈合,16周。整个试验病人继续他们的非甾体抗炎药。病人进入OPPULENT审判也继续非甾体抗炎药和接收奥美拉唑或安慰剂在随机双盲的基础上。
统计方法
临床风险修饰符的存在显著的病变在基线评估优势比(或),连同他们的95%可信区间(CI)。这些都是计算使用无条件的多个逻辑回归,最大似然法允许安装的几个可能的混杂因素。24条款包含在每个终点的回归模型如下所述。风险总体治疗成功修饰符和治疗特定的病变在试验期间被类似的方法进行评估。比例优势模型用于分级愈合时间8周(4周/ /未治愈)作为因变量。
结束点分析
基本病变
使用数据从队列2中,我们调查是否病人发现水平足够高的基线病理学进入全部学习不同于那些进入OPPULENT学习因为他们有低水平的胃与十二指肠的伤害。因素研究确定了前瞻性和由年龄、性别、吸烟状态,指示为非甾体抗炎药,消化不良的历史,历史的消化性溃疡,幽门螺杆菌定义的状态、数量的每日剂量每天(DDD)的非甾体抗炎药,25和伴随使用类固醇。接下来我们分析队列1的更大的数据集,包括患者临床上重要的基本病变,探讨胃溃疡患者之间是否有差异,十二指肠溃疡或侵蚀。同样的统计方法是用作比较的临床重要的和较小的病变,同样的因素进入了多元分析。
治疗成功率和溃疡愈合
治疗成功率的主要终点是全部和宇航员的内镜治疗和研究,是一个复合控制消化不良的症状。为了达到治疗成功,患者没有溃疡和< 5胃或十二指肠的侵蚀,没有超过轻度消化不良。这种复合终点选择反映了范围的非甾体抗炎药的病人的影响。因为只有13 1456例失败的症状,有可能分析的内镜治疗病变不发生混淆,如果没有解决消化不良常见的治疗失败原因。这样做是对整体的愈合率和愈合的个人病变(胃溃疡、十二指肠溃疡或侵蚀)。进入治疗的多变量分析的因素是那些用于分析基线病变(见上图)+病变的身份在基线(溃疡有或没有侵蚀与侵蚀),其网站,它的大小(溃疡),试验治疗。
结果
人口统计学特征
群1包括1456名患者在治疗阶段分析的宇航员和全部研究。总共183个患者(从15到全部研究)中心,也参与了OPPULENT研究(招募150名患者)。自333年这些患者来自一个共同的人口和进入全部或OPPULENT研究的基础上,发现筛查内窥镜检查,他们分析了一组(组2)。
人口特征的患者群1和2是相同的(表1,图2),是临床重要的病变的分布。1456名患者的分析在队列1中,940年有溃疡(65%)和516多个侵蚀只作为他们的主要病变在条目。其中溃疡,636有胃溃疡(68%)和359年十二指肠溃疡(38%);胃溃疡和十二指肠溃疡共存于55(6%)的患者。一个非常类似的模式是病人队列2中。的溃疡,临床上显著的病变69%,其中,69%是胃溃疡,表明群体的人口2是类似于更大的人口来自队列1(图2)。大多数溃疡(83%)≥5毫米。
(一)内镜诊断分析个别患者群体的贡献。所有病人的全部和宇航员中心不参与OPPULENT研究。(B)中的所有患者全部还招收患者到OPPULENT研究中心。(C)所有的病人登记到OPPULENT研究。群1是所有患者全部和宇航员的研究。队列2是所有患者招募到全部或OPPULENT双重参与研究中心。
在基线与临床相关因素显著病变
百分之六十四的吸烟者有明显临床基线病变(溃疡或多个侵蚀)相比之下,52%的非吸烟者(或1.87,95%可信区间1.07 - -3.34)(图3)。重要基线病变往往比年轻患者中更常见(61%≥60年v在那些50% < 60年)和男性比女性(62%)(50%),男性有更多的十二指肠溃疡(26%)高于女性(8%)。然而,这些趋势缺乏统计意义(图3)。
潜在风险因素对内窥镜的影响结果。影响表示为优势比95%置信区间。数据有关临床显著的病变和(A)没有一个是来自队列2。数据关于溃疡和糜烂(B)和胃溃疡(GU)与十二指肠溃疡(DU) (C)从队列1。除表示,比较患者没有规定的风险因素。风湿性关节炎、类风湿性关节炎;OA,骨关节炎;消化性溃疡的PH值PU、历史;非甾体抗炎药(非甾体抗炎药;DDD,定义的日剂量。
在基线与溃疡相关的因素与侵蚀
那些临床显著的病变,逻辑回归分析确定老年,过去溃疡历史,风湿性关节炎,H幽门感染溃疡在基线与多个侵蚀显著相关(图3 b)。有一个趋势更多的溃疡在那些使用更高的非甾体抗炎药剂量(图3 b)。过去那些溃疡,溃疡的历史,H幽门,雄性与十二指肠溃疡虽然年龄较大,女性性和更高的非甾体抗炎药剂量与胃溃疡(图3 c)。无论是个人使用非甾体抗炎药还是coprescription糖皮质激素影响了整体风险的发现病变在基线或特定的溃疡型。
与十二指肠溃疡相关的因素(图3 c)
H幽门
溃疡感染患者中更常见H幽门(71%)比H幽门消极的患者(59%;或1.73,95%可信区间1.36 - -2.21)。这是由于十二指肠溃疡(32%的患病率增加H幽门积极的v19%的H幽门消极的患者;或1.41,95%可信区间1.04 - -1.93)。尽管如此,H幽门消极的人占了43%的十二指肠溃疡。
性
总共有150 518人(29%)有十二指肠溃疡的只有938年与154年相比女性(16%),代表一个或2.40 (95% CI 1.78 - -3.25)寻找男性与女性的十二指肠溃疡。十二指肠溃疡是男性比女性在平民H幽门负(22%v13%),以及H幽门积极的(35%v21%)患者。男性比女性也更有可能有十二指肠和胃侵蚀(见下文)。
消化性溃疡的历史
消化性溃疡病史患者更有可能比多个溃疡侵蚀(或1.73,95%可信区间1.34 - -2.25)。那些溃疡,那些过去的溃疡历史更有可能有十二指肠溃疡(40.8%的溃疡v那些没有过去28.1%的溃疡溃疡历史;或十二指肠溃疡v胃溃疡1.61,95% 1.18 - -2.22)
与胃溃疡(图3 c)相关的因素
年龄
年龄≥60岁的患者更有可能有溃疡侵蚀与< 60岁,虽然并不大(67%的差异v62%;或1.29,95%可信区间1.02 - -1.63)。≥60岁患者更有可能有胃溃疡溃疡(71%)比十二指肠溃疡溃疡(29%)与< 60年(64%的胃溃疡,十二指肠溃疡36%;或胃溃疡v十二指肠溃疡在老年患者1.37,95% 1.01 - -1.86)。
H幽门。
在胃溃疡的发病率相似H幽门负(43%)和正(44%)的病人。
非甾体抗炎药剂量
病人服用> 1 DDD的非甾体抗炎药的人更容易有胃溃疡(71%)比服用低剂量(59%;或1.57,95%可信区间1.16 - -2.14)。
十二指肠和胃侵蚀
进入临床试验的病人由于大量侵蚀,胃是最常见的网站(31%)v7%的十二指肠)。H幽门感染与胃糜烂(25%的减少v37%)。与溃疡、十二指肠侵蚀在男性比女性更常见(或2.30,95%可信区间1.30 - -4.09)。
与成功治疗相关的因素(图4)
效应的潜在影响成功或溃疡愈合治疗8周。除表示,比较患者没有规定的风险因素。通用电气、胃侵蚀;顾,胃溃疡;杜,十二指肠溃疡;PH值、历史;非甾体抗炎药(非甾体抗炎药;DDD,每日剂量定义;风湿性关节炎、类风湿性关节炎;OA,骨关节炎; Om 20, omeprazole 20 mg; Om 40, omeprazole 40 mg; Miso, misoprostol 200 μg four times daily; Ran, ranitidine 150 mg twice daily.
接受不同的试验药物的病人平衡所有预定义的变量人口和疾病。在每个试验中,非甾体抗炎药的使用是同样良好的平衡。然而,个人非甾体抗炎药使用两个试验之间的不同,反映出不同的处方模式在不同的参与国。在全部试验最常用的非甾体抗炎药双氯芬酸(23%)、甲氧萘丙酸(22%)、和ketoprofen(16%),以及宇航员试验双氯芬酸(29%)、消炎痛(23%),和萘普生(16%)。
整体治疗成功
整体治疗更容易成功(没有溃疡,不到五侵蚀,和不超过轻度消化不良)在侵蚀胃或十二指肠溃疡患者基线与胃溃疡组相比(图4)。整体治疗的机会成功男性比女性低(或0.79,95%可信区间0.63 - -0.98),在服用高剂量的非甾体抗炎药(0.67,95%可信区间0.54 - -0.84)(图4)。这些差异似乎归因于延迟愈合的侵蚀(图4)。治疗成功率也更容易失败H幽门消极与积极的患者相比,反映胃溃疡愈合的可能性增加感染患者的整体治疗成功率明显(图4)。与雷尼替丁与奥美拉唑20毫克比,和类似于米索前列醇(虽然这随个人病变,见下文)。
治疗特定的病变
图4显示了特定病变的治疗预后因素的关系。
胃溃疡
大的溃疡(> 10毫米)需要更长的时间比小溃疡治愈(49%v70%在四个星期,71%v82%在8周;或0.37,95%可信区间0.25 - -0.54)。治疗也慢如果病人报告过去溃疡(54%历史v68%在四个星期,72%v82%在8周;或0.51,95%可信区间0.34 - -0.76)。相反,疗愈倾向于更快H幽门感染(66%v61%在四个星期,76%v84%在8周;或1.55,95%可信区间1.06 - -2.29)。
胃溃疡愈合明显快于奥美拉唑比(69%雷尼替丁20毫克v50%在四个星期,86%v64%在8周;或2.94,95%可信区间1.54 - -5.56)。比较胃溃疡愈合率与米索前列醇与奥美拉唑20毫克(62%v69%在四个星期,73%v86%在8周)下跌只是缺乏统计学意义(或0.59,95%可信区间0.35 - -1.00)。奥美拉唑治疗率40毫克每日没有显著不同于奥美拉唑每日20毫克。
十二指肠溃疡
与胃溃疡相比,溃疡大小,过去溃疡历史,H幽门没有重大影响的十二指肠溃疡愈合率(图4)。使用皮质类固醇似乎与十二指肠溃疡愈合快显著(93%v76%在四个星期,96%v85%在8周;或4.68,95% CI 1.44 - -21.3)而非使用此类药物。正如我们之前没有假设,结果应该考虑一个假设进行进一步的研究。
与奥美拉唑治疗20毫克与米索前列醇(83%显著高于v60%在四个星期,93%v78%在8周;或2.86,95%可信区间1.25 - -6.67)。雷尼替丁和奥美拉唑之间的差异没有达到统计学意义(74%v83%在四个星期,81%v93%在8周;或0.47,95%可信区间0.16 - -1.39)。十二指肠溃疡愈合在奥美拉唑40毫克每日没有明显不同于上看到奥美拉唑每日20毫克。
胃糜烂
人胃糜烂的愈合较慢,在8周(74%)比女性(86%;或0.54,95% CI 0.35 - -0.83),服用> 1 DDD的非甾体抗炎药在8周(79%)相比,服用低剂量(88%;或0.69,95% CI 0.45 - -1.06)(图4)。
胃糜烂的愈合速度在患者接受米索前列醇与奥美拉唑相比20毫克(或2.32,95%可信区间1.27 - -4.37)。
之间的相互作用H幽门和个人愈合剂
H幽门对胃溃疡的愈合有显著影响但不是胃十二指肠溃疡或侵蚀(无花果4、5)。它似乎增强治疗由米索前列醇酸抑制但延迟愈合。然而,区别仅在患者达到统计学意义(72%雷尼替丁v37%在四个星期,84%v51%在8周;或4.66,95% CI 1.69 - -14.07)(图5)。大型胃溃疡愈合(> 10毫米)是弱智,特别是在H幽门消极的病人(总体34.1%在四个星期H幽门- 46.2%,H幽门积极的)。
个人病变的治疗幽门螺杆菌的地位。O20,奥美拉唑20毫克每日;O40,奥美拉唑40毫克每日;味噌,米索前列醇200μg每天四次;跑,雷尼替丁150毫克每日两次。(注意Y轴开始为40%。)
讨论
一个问题在评估内镜研究非甾体类抗炎药的效果是有耐心的选择。大多数研究报道数据关于患者内镜,选择临床理由可以强烈影响损伤检测的模式。在我们的研究中我们采用积极招聘政策。尽管众所周知,低水平患胃病的症状可能会影响病人的意愿参与使用内窥镜控制非甾体抗炎药的研究中,它仍然是我们的数据可能会在一个完全没有发现类似人口如此低水平的症状并没有产生重大影响的可能性找到内窥镜病变。26队列2给出的数据本质上是来自一群病人有资格进入的一个研究项目的研究不管他们的内窥镜发现。这些患者队列2中有类似的人口和内窥镜发现类似的患者在主要研究人群,表明病变患者的数据是这样的病人在更广泛的人群的代表。
最引人注目的结果我们的基线数据的分析表明,性和H幽门状态是主要的影响的一种病变患者使用非甾体抗炎药。男性性和H幽门两个似乎独立行动增加溃疡的机会与侵蚀和支持本地化的溃疡和胃十二指肠与侵蚀。溃疡患者的先前的研究显示男性十二指肠溃疡疾病的优势27 -33无法分离的影响性与高H幽门男性感染率。可能的机制包括对十二指肠溃疡的女性雌激素的保护。34岁,35尽管大多数患者绝经后,溃疡之前提高站点特定的复发的风险。19日,20.36另一个因素可能与我们研究有效剂量;女性收到相同的定义每日剂量的非甾体抗炎药(平均1.52(标准差0.82))是男性(1.56(0.94)),代表每体重剂量高出12.6%,这可能提高胃溃疡是剂量依赖的风险。对这些基本的性别差异,H幽门进一步调节疾病的模式表达式通过促进十二指肠病理同样的机制,不使用非甾体类抗炎药的病人,同时保护与非甾体抗炎药具体的胃损伤,例如通过促进前列腺素合成。37尽管联系H幽门,43%的十二指肠溃疡发生在病人没有感染H幽门表明非甾体抗炎药可导致胃和十二指肠溃疡。这削弱了先前的观点,非甾体抗炎药在十二指肠溃疡疾病的影响仅仅是加剧之前的溃疡。38
在先前的研究,39治疗总体更容易成功比胃溃疡,十二指肠溃疡,也与多个侵蚀作为唯一的病变。然而,疗愈的侵蚀是不太可能成功的,如果大剂量的非甾体抗炎药。其他重要的非药物影响损伤愈合溃疡大小、溃疡病史,年龄,H幽门、性别、和类固醇。胃溃疡愈合延迟了较大的溃疡,溃疡的历史,在老年患者,并加速了H幽门感染。大多数溃疡≥5毫米。除了缺陷的愈合,几乎没有证据表明,溃疡较大的疾病模式不同于集团整体而言,尽管相对较少的3 - 4毫米溃疡意味着我们不能确定这些小溃疡表现出不同于我们的报告在这里。
为什么治疗侵蚀(但不是其他病变)是男人比女人慢还不清楚,这可能是一个偶然的发现。同时,显然矛盾的发现治疗十二指肠溃疡病人服用皮质类固醇更快。乍一看,这一发现可能会出现冲突与先前的研究表明,使用糖皮质激素放大溃疡并发症的风险的病人服用非甾体抗炎药。40然而,在我们的研究中,病人接受糖皮质激素只能输入如果他们使用低剂量相当于10毫克或强的松或少而流行病学数据显示与高剂量更大的不利影响。40在实验三硝基苯造成的溃疡,皮质类固醇已报告改善愈合率,41虽然机制尚不清楚。这些明显的现象应当被视为未来研究的假设。
发现奥美拉唑是更有效的比米索前列醇在治疗溃疡胃扭转是如此侵蚀强烈支持先前的建议两个组件的过程发展的非甾体抗炎药溃疡疾病有关。19日,42动物研究表明,前列腺素维持胃粘膜屏障功能,可能由于对微血管流的影响43并从myofibroblasts通过旁分泌的影响。44抑制前列腺素合成的非甾体抗炎药导致早期的微观破坏粘膜。42随后这些进步的一个深化的过程酸消化性的影响下攻击在胃里或其他因素如感染小肠。42在胃里,似乎有必要达成pH值的建议接受了至少4次,以防止这种酸消化性攻击,45观察与奥美拉唑的影响大于一致雷尼替丁溃疡和侵蚀。其他研究表明,高于正常剂量的H2拮抗剂比在我们的研究更大的功效。实现的重要性相当深刻的抑制酸也解释了为什么酸抑制更有效H幽门阳性患者,因为它会导致更大的降低胃内的酸度等患者。46非甾体抗炎药相关溃疡是否愈合更快,停留在缓解期更安全地处理酸抑制和米索前列醇,在低剂量时,也许是未知的,但貌似有理,值得调查。
引用
脚注
利益冲突:C J霍基获得研究经费和/或酬金:阿斯利康,Alizyme,勃林格殷格翰的发言,葛兰素,默克公司NicOx,诺华,帕克·戴维斯塞尔,史克必成,惠氏Lederle。