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背景和目的:肠上皮化生(IM)贲门可能是贲门癌的前兆。先前的研究已经表明,它与慢性炎症可归因于gastro-oesophageal反流病(GORD)或幽门螺杆菌感染。另一种病原学的因素是胆汁返流。Duodenogastric回流带来胃粘膜组织学变化可以分级和用于计算胆汁返流性指数(BRI)。我们使用了BRI评估是否胆汁回流贲门IM的发展中扮演着一个重要的角色。
方法:组织学的变化同时胃窦和贲门活检从267年患胃病的患者独立评分由两位病理学家。贲门IM之间的关系和年龄、性别、临床组,H幽门地位,增加了BRI(> 14),炎症在贲门使用逻辑回归进行评估。
结果:共有226名患者有足够的贲门和窦的活检;149年GORD和77年non-ulcer消化不良。贲门IM是出现在66年(29%)患者,其中28例(42%)有完整的我。年龄增加,男性,慢性炎症,和高BRI成为重要的独立对贲门IM。临床组和H幽门地位不独立的危险因素。
结论:组织学证据表明胆汁反流到胃贲门IM。这可能致癌作用在这个网站上有着非常重要的影响。
- 胆汁返流
- 肠上皮化生
- 胃贲门
- IM,肠上皮化生
- GORD gastro-oesophageal返流性疾病
- NUD, non-ulcer消化不良
- 砖、胆汁返流性指数
- AB / PAS,阿尔新蓝/周期性acid-Schiff
来自Altmetric.com的统计
贲门是一个地区的争议。传统这个“小而定义不清晰”区域被描述为一个区域长0.5 - 3厘米“远端食管下端的“地方插入壁粘膜和鳞状上皮细胞之间。1,2然而,它的存在作为一个正常的解剖结构受到了挑战。Chandrasoma和他的同事们3宣称真正的贲门不在正常的个体,这样分泌酸的直接到鳞状上皮粘膜毗连。他们认为cardia-type粘膜总是获取和gastro-oesophageal反流病(GORD)的结果。贲门粘膜相似胃窦和建议”获得“贲门胃化生以响应的一个示例胃酸倒流。3
肠上皮化生(IM)贲门吸引了更多的争议。其频率(15 - 22%的正常使用内窥镜下食道胃弱的科目4 -6)反对被类比与贲门癌密切相关但与胃癌、贲门IM被认为是癌前状态。7而胃化生很容易理解为鳞状上皮酸损伤的适应性反应,似乎肠化生是由其他因素引起的。以前的工作已经有牵连的胃幽门螺杆菌感染和相关的“心脏炎”8但其他调查人员驳斥了这样的GORD。9后者的结论并不一定表明酸是唯一的病原体。有越来越多的证据表明,GORD伴随着duodenogastric回流,使食管refluxate可以包含其他组件胆汁和胰十二指肠分泌。10它将会更加合理的变化从胃、肠道表型贲门与胆汁比单独胃酸倒流。
调查胆汁返流的作用在贲门IM的因果关系,我们使用胆管损伤的组织学指标antrum-the胆汁返流性指数(BRI)11(和贲门炎症的程度和H幽门状态搜索可能的病原学的关联。此外,随着各种亚型的IM贲门可能会带来不同的风险的发展为癌症,我们试图与这些相同的因素。
患者和方法
在两年期间,病理学系利兹gastro-oesophageal结的一般医院接收同步的活检,从267名患者胃粘膜。绝大多数(192例)包括病人直接由他们的全科医生诊所开放访问消化不良。合适的患者被视为评估过程的一部分,可能之前招聘到一项研究评估的症状反应H幽门负pantoprazole消化不良。18 - 80岁的患者被认为是。服用非甾体抗炎药或质子泵抑制剂不到四个星期内窥镜检查之前,那些经历了胃和食管手术之前,和已知的病人H幽门积极在过去或已收到H幽门根除治疗被排除在外。内窥镜检查前,患者评估有经验的胃肠病学家(中性粒细胞)和临床理由归入non-ulcer消化不良(NUD)或GORD。NUD的诊断是基于主要的上腹疼痛或腹部症状的临床表现(例如,腹胀或恶心)与临床无关紧要或胃灼热缺席。GORD的诊断是根据临床表现明显的胃灼热或胃酸倒流有或没有上腹疼痛。在内窥镜检查,4二次活检被立即squamocolumnar结(Z线),以下两个活检胃体(一个较小的曲线和一个更大的曲线),一个来自前庭神经上切迹,和两个从prepyloric腔。当地伦理委员会批准同意的活检。
分类的病人到NUD GORD内窥镜检查后修改。活跃的溃疡,患者宏观巴雷特食管的证据,严重的(> 3年级)食管炎,肿瘤被排除在外。那些被列为NUD患者临床理由在内镜是谁发现Savary 2 - 3年级食管炎被重新归类为GORD,理由是重要的GORD内镜食管炎是一个更强大的预测比临床评估。
其余75例贲门活检采取了一些临床迹象,例如作为一个兼职的组织学诊断GORD或者因为一个内窥镜异常(炎症或结核状态)交界处。这些病人还没有巴雷特食管的证据,活跃的消化性溃疡,或前胃手术,在内镜至少两个活检立即从Z线,以下两个语料库,两个窦的活检。
这75名患者没有进行前瞻性的评估,但他们的笔记回顾性获得并审查(中性粒细胞)。临床记录了当时的内窥镜检查,并记录在笔记中内窥镜检查报告。这些患者被分为GORD和NUD组使用相同的标准的前瞻性招募病人。
组织学评估
活检在10%福尔马林固定,加工、分段三个层次,由haematoxylin-eosin染色。额外的部分在第二个层次从所有活检与阿尔新蓝染色/周期性acid-Schiff (AB / PAS)来演示IM和修改吉姆沙染色剂H幽门。贲门和胃活检评估分别由两个病理学家(分别NPM和打码)是“盲目”彼此的发现和临床细节。“贲门”活检被归类为鳞状,分泌酸的,oxyntocardiac过渡区,或贲门类型。我们接受为贲门活检由gastric-type孔穴的和表面上皮覆盖antral-like粘液腺缺乏壁细胞或粘液腺和偶尔的壁细胞。过渡粘膜的特征是粘液的掺合料和腺体分泌酸的。案件时只包括至少有一名贲门活检和至少一个窦的活检适合评估。
急性炎症的存在(即中性粒细胞变形渗透),慢性炎症(CI)淋巴细胞和浆细胞和IM贲门和腔分级规模0 - 3(缺席,轻微、中等和标记),而另外腔,固有层水肿(Oed)和H幽门殖民密度(惠普)评分。描述的分级方法是类似于悉尼系统更新12尽管在贲门少量单核细胞被认为是“正常”(见下文)。染色的染色语料库活检也检查之前宣布H幽门负的。IM寻找定义的完全形成杯状细胞在AB / PAS染色。检测时,一个新的部分切割和沾Gomori醛品红技术区分类型II和III (sulphomucin积极)我。13
在组织学检查发现腔被用来计算的未来。BRI逐步逻辑回归分析最初是派生的组织学的成绩从350例窦的活检中发现谁胃液胆汁酸水平测量。分析后,索引组成(7×Oed) + (3×IM) + (4×CI)−(6×惠普)给了最好的预测提高了胃液胆汁酸浓度。指数高于14的敏感性为70%,特异性为85% > 1.00更易与胆汁酸水平/ l(“生理”回流)的上限。11
统计分析
临床组(GORD或NUD)的影响,H幽门状态和增加胆汁回流对急性和慢性炎症在贲门使用皮尔逊χ评估2测试。贲门和性之间的联系我,H幽门地位,增加胆汁返流,临床组和急性和慢性炎症的存在在贲门使用确切概率法进行评估。这些因素之间的关系和类型的IM评估使用确切概率法虽然年龄和我之间的关系是利用学生的独立评估t测试。贲门的IM的独立危险因素评估使用逻辑回归和贲门IM作为自变量。比例的方差解释为使用Nagelkerke logistic回归模型计算r2。p值< 0.05被认为是所有分析,统计学意义和计算进行了使用SPSS 9.0版(SPSS Inc .芝加哥,伊利诺斯州,美国)。
结果
267年39岁病人检查,没有发现cardia-type粘膜,在进一步两例窦的活检不足或失踪。因此有226例贲门粘膜可用(范围1 - 4活检,中位数2,平均1.98)和至少一个足够的窦的粘膜活检(见图1)。其中,149名患者被认为是GORD和77年NUD。的胃活检发现这些NUD患者的47H幽门消极的被用于一项研究的对照组胆汁返流性胃炎。14关于H幽门地位,226名患者的182 - 44(19.5%)是积极的。没有的情况下语料库活检阳性和窦的活检为幽门螺杆菌阴性。关于未来,188/226患者BRI≤14时38 BRI > 14。当炎症在贲门显示GORD或NUD之间没有显著差异,或砖偏高的,H幽门正例高度显著不同负患者对急性和慢性炎症(表1)。
等级的急性和慢性炎症贲门根据临床组,幽门螺杆菌(惠普)状态和胆汁返流性指数(BRI)。等级1、2和3是相当于一个温和,温和,显著增加。对于急性炎症级0 =没有多晶型物;慢性炎症0 =“正常”的淋巴细胞和浆细胞数量(见文本)
(A)贲门活检(squamocolumnar结)沾阿尔新蓝/周期acid-Schiff黏蛋白显示广泛incomplete-type肠上皮化生。(B)窦的同一病人(haematoxylin-eosin)活检显示广泛的肠上皮化生(完整的类型)(= 3级),轻微的固有层水肿(= 1级),和轻微的慢性炎症(= 1级)。在这种情况下幽门螺杆菌不在。基于这些发现胆汁返流性指数20。
我被发现在66例贲门(29%);在28日贲门IM是主要类型(如果不是全部的话),我在25 II型,13个类型III。
未经调整的分析显示,H幽门感染,展望> 14,贲门的急性和慢性炎症与我相关(表2)。有一个趋势雄性与贲门IM但这尚不具备统计学意义,而没有GORD和NUD患者的区别(表2)。IM贲门的老年患者(平均年龄57年)患者比没有IM(平均47年),平均年龄为9.7岁的差异(95%可信区间(CI) 5.6 - -13.7)。H幽门感染和砖> 14也相关,随着年龄增长,这些因素可能是老年患者作为标记。评价贲门IM的独立危险因素,年龄、性别、临床集团BRI≤14岁或> 14日H幽门状态和慢性炎症在贲门都进入到一个逻辑回归模型。急性炎症是省略了从模型中表现出强烈的同线性和慢性炎症。年龄、性别、BRI > 14日和慢性炎症仍然贲门IM的独立危险因素H幽门地位成为非重要(表2)。模型解释数据的方差的25.5%。H幽门地位与慢性炎症密切相关,缺乏统计学意义之间的关系H幽门感染和贲门我可能是由于同线性。然而事实并非如此H幽门与贲门IM物流模型无关,只有包括年龄(优势比1.7;95%可信区间0.8 - -3.4;p = 0.17)。
的影响H幽门性地位,展望> 14日,临床组和慢性和急性炎症的类型贲门IM(完整(I型)或不完整(类型II和III))是评价(表3)。有一个趋势(> 20%)为不完整的化生> 14日被关联到一个砖H幽门消极的状态,缺乏在贲门急性炎症,和女性性。然而,这些因素并没有达成正式的统计学意义和病例的数量很小,使得数据难以解释(表3)。
窦的IM贲门IM患者被发现66年26(39%),但有一个额外的16个病人孤立的窦的IM。虽然比分窦的IM导致砖,它的存在没有预测高值。相同数量的化生患者在胃里(即21/42)上方和下方有一个砖14。
讨论
本研究中最惊人的发现是,组织学胆汁反流到胃指数显著相关的存在在贲门IM。这是符合先前的研究中,我们发现,巴雷特的食道癌患者食管(也就是说,IM) BRI值明显高于那些简单的返流性食管炎或简单的NUD。14有趣的是,我们没有发现统计独立的GORD贲门IM和症状之间的联系或与H幽门感染。虽然很明显,缺乏统计学意义不等于没有效果,我们发现年龄增加,男性,慢性炎症,但不是H幽门感染,大多数与贲门IM密切相关因素显然是符合已知的贲门癌流行病学。额外的观察到高BRI也是一个重要的危险因素贲门IM提供了重要的新信息,可能影响发病机理。
我们确定了慢性炎症在106年贲门的226名(47%)患者“心脏炎”自称是一个普遍的发现每当cardia-type粘膜存在和象征的GORD。15日,16虽然承认经常少量淋巴细胞和浆细胞,如果不普遍,出现在贲门粘膜,这并不一定代表“慢性炎症”。单核细胞的存在不能等同于另有整个肠道粘膜的炎症会处于炎症状态。在我们看来,某种程度上的淋巴细胞浸润,特别是接近squamocolumnar结,很可能是“生理”。正如温斯坦所说17“这些变化(心脏炎)可能是胃内容物的结果在食管的海岸研磨在卫生”(斜体)。如果承认贲门单核细胞的“正常”的补充,那么慢性炎症的诊断需要更高的门槛,这一直是我们的方法。一些作者避免在诊断慢性炎症的困难在这个网站通过定义“心脏炎”由多晶型物渗透。18使用这一标准,相当于活跃的慢性炎症,我们发现“心脏炎”只有45/226例(19.9%)。有趣的是,这是非常接近18.4%的患病率变形渗透Der和他的同事们发现的16然而,这些作者诊断慢性炎症在所有情况下,贲门粘膜。在我们的系列中,急性和慢性炎症在贲门明显更大H幽门感染与未受感染的患者相比,但炎症和临床组无显著关联。这些发现背道而驰的最近的研究,强调GORD的角色3,9但是完全类似于那些报道。8日,19日,20.
关于亚型的IM贲门粘膜中,我们发现一个趋势之间的关联不完整的IM和高的未来,H幽门消极、缺乏急性炎症和女性性但群体太小收益率显著关联。以前的工作对IM亚型在贲门和疾病关联,发现显著差异。例如,Voutilainen和同事6检查235例贲门IM,发现完整的IM与胃炎的模式长期存在的特征H幽门感染而不完整的IM与腐蚀性食管炎有关,易诱发的巴雷特食管病变。
据我们所知这是第一次研究证明,尽管通过间接手段,胆汁返流和贲门IM之间的联系。这个发展的具有重要意义在贲门癌。之间的联系接触胆汁酸或其分解产物和致癌作用在其他网站是众所周知的。十二指肠腺瘤和癌患者家族性腺瘤息肉病和偏爱腺癌出现肝胰管壶腹胆汁被认为是相关的。21发育不良的外观和腺癌部分胃切除术后胃残余,和胃的癌的发展实验动物肠胃返流,也被归因于接触胆汁和/或duodenopancreatic汁。22最后,有证据表明,粪便胆汁酸结合使脱氢细菌与零星的结肠直肠癌的发展。23因此胆汁酸不仅有可能带来我在贲门还生成致癌物质作用于这个改变粘膜产生肿瘤。24pH值和变化的组成refluxate后通过胃返流可能会改变其致癌潜力25食管并使它更具破坏性。26日,27鉴于交界的内在不稳定网站和肿瘤易感性,28这当然是合理的,接触的贲门duodenogastric回流可能导致IM和腺癌的发展在这个网站。然而,我们的结论必须保持投机直到胃内的胆汁经直接测量的内容。
确认
我们感谢Knoll有限公司一个无限制的格兰特博士支持内维尔在本研究的进行。感谢将斯蒂芬·瑞恩和彼得·杰克逊技术援助,蒂姆分支病理学电脑搜索,并为幻灯片Les贝克检索。保罗Moayyedi由英国MRC卫生服务研究培训奖学金。