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背景和目的:实验研究表明,腔的细菌可能参与克罗恩氏病。益生菌是一个可能的替代抗生素。随机对照研究的目的是确定乳酸菌GG,由嘴一年,可以防止克罗恩氏手术后复发病变或降低其严重性。
方法:例手术的克罗恩病在他所有的病变肠道被移除被随机分配接受120亿集落形成单位乳酸菌或相同的安慰剂一年。Ileocolonoscopy进行最后的审判或出现症状。内窥镜复发被定义为2级或2级高Rutgeerts评分系统。
结果:八45患者排除在试验(协议违反3不符合和5)。临床复发是确定在三个(16.6%)病人乳酸菌和两个(10.5%)接受安慰剂。九15例的临床缓解乳酸菌(60%)内窥镜复发与六17(35.3%)相比安慰剂(p = 0.297)。没有显著差异,两组之间的病变的严重程度。
结论:乳酸菌GG似乎防止内窥镜在一年内复发和减少复发病变的严重程度。
- 克罗恩氏病
- 益生菌
- 乳酸菌GG
- 肠道细菌
- 内窥镜复发
- CDAI,克罗恩病活动指数
- LGG,乳酸菌GG
- 菌落,菌落
来自Altmetric.com的统计
大量的证据来自动物模型和临床观察表明,最可能的诱导克罗恩病的慢性炎症细胞腔的细菌。1 -4炎症过程被认为是免疫反应之间的相互作用的结果,主机和易感个体的肠道菌群。5目前的治疗方法不同阻塞使用免疫抑制免疫反应消除腔的细菌的抗生素。6,7在超过400个物种的常驻菌群,看来厌氧细菌和大肠杆菌(大肠杆菌)发挥潜在的有害作用。8
抗生素有效地从事积极的治疗克罗恩病但副作用和细菌耐药性限制他们长期使用。
平衡有害细菌,操纵益生菌的菌群是一个吸引人的选择。益生菌的细菌,当摄入,对人类健康提供好处。其疗效可能包括竞争行动和同桌的致病性菌群,通过各种机制对免疫反应的影响。9益生菌已被成功用于治疗急性胃肠道疾病,如抗生素相关腹泻,10艰难梭状芽胞杆菌感染,11旅行者腹泻,12和轮状病毒腹泻。13最近,一些研究人员报道成功与益生菌的不同菌株在治疗慢性肠道疾病,如溃疡性结肠炎、14日,15克罗恩氏病,16 -18和pouchitis。19大肠杆菌(Nissle 1917),酵母酿酒boulardii,乳酸菌GG: # 3,八个不同菌株的鸡尾酒,已成功地用于人类病理学。
然而几个重大缺陷限制很多益生菌试验的重要性,如包含病人太少,16日,17过低剂量的药物控制,14太有限的一段时间的观察,14或与其他药物协会的益生菌。15 -18克罗恩病是一种异构条件与不同病理行为。20.超过70%的克罗恩病病人的一生和70 - 90%显示内镜在一年内复发。21日,22当所有的病变肠切除手术,切除的患者在缓解期代表测试药物的最佳候选人预防复发。乳杆菌应变GG (LGG)于1985年被发现。LGG可以生存和殖民人类肠道和坚持肠道细胞。23
当管理与克罗恩病14个孩子,LGG最近显示增加粘膜IgA免疫反应,从而增加肠道的免疫防御。24
这个随机安慰剂对照试验的目的是确定益生菌LGG,口服一段一年,可以防止克罗恩病手术后复发病灶的出现或降低其严重性。
材料和方法
病人
研究患者合格如果他们至少18岁,计划为克罗恩病治疗切除。入选标准是:克罗恩病的诊断,通过Lennard-Jones定义的标准25经手术标本;完整切除病变肠,如图所示,检查手术;开始口服营养的能力,因此审判本身在10天内操作;和明智的书面同意。
排除标准:怀孕和哺乳期;术后感染性并发症;存在其他伴随的重要疾病;活跃的肛周的疾病;克罗恩病的存在在其他肠道;手术后需要抗生素超过10天;吸入类固醇超过30天后操作;全静脉营养或元素的饮食;和使用其他药物可能活跃在克罗恩病。Antidiarrhoeals如洛派丁胺或其他鸦片,colestiramine,被允许提供其使用已经计算在克罗恩病活动指数(CDAI)。26
研究药物
LGG (Dicoflor 60;Dicofarm、罗马、意大利)由2.46 g袋每个包含LGG 60亿集落形成单位(cfu)和管理在60亿cfu每天两次的剂量。LGG属于干酪乳杆菌亚种喂食戈尔丁和Gorbach、孤立。
安慰剂是益生菌袋相同的外观。每袋含有麦芽糖糊精2.060毫克,山梨糖醇400毫克,含硅的二氧化碳5毫克。活性物质的味觉和嗅觉和安慰剂是相同的。
研究设计
这项研究是表现为一个单一的中心,52周,前瞻性,随机,双盲,安慰剂对照试验。
在两块使用电脑随机,病人分配到接收袋Dicoflor 60或安慰剂。研究药物的口服药物,一袋每天两次,早上和下午,溶解在半杯水,52周。尽快开始治疗病人可能需要由口腔手术后固体食物,但不迟于手术后10天。跟进访问进行了13后,26日,39岁和52周的治疗。符合研究药物由调查员检查通过计算每一次访问太阳系时返回的包的数量。Ileocolonoscopy最后审判的执行或在任何时期的复发的症状。在研究期间治疗失败定义为克罗恩病症状的出现和/或迹象,需要更多的医疗或操作。失败也定义为CDAI增加超过150点,确认在一周后的第二次访问。CDAI估计所有术后访问。患者提供日记卡由病人自己在完成前一周的访问。 In the event of treatment failure, endoscopy with biopsies was performed to confirm recurrence. The study was conducted in compliance with Good Clinical Practice and international research ethics standards.
结果测量
药物疗效的主要参数确定减少内镜复发率在12个月或减少复发病变的严重程度。评估复发性炎症的程度,Rutgeerts的内窥镜计分系统(0 - 4)等是使用。21内窥镜复发被定义为2级或更高的存在,和严重复发3或4级。21结肠镜检查ileocolonic吻合和neoterminal回肠52周后进行治疗或患者退出研究时由于临床症状。
二次测量结果是减少临床复发率。临床复发被定义为CDAI增加超过150点,经内镜炎症的迹象。
实验室评估
全血细胞计数,血清铁和铁蛋白进行分析在每个诊所访问炎症活动的评估。血清肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、尿液分析也评估每一次访问太阳系时,评估可能的毒性。
统计分析
分析差异治疗组中,我们使用一个双面检测比例的差异:Z测试报告时期望频率为每个细胞在crosstabulation 5或更高。当期望频率不到5至少在一个细胞,确切概率法。所有这些测试值被认为是显著p < 0.05。
结果
病人
连续45例(29名男性和16名女性)实现招生标准进入这项研究在1998年5月和2000年3月之间。20三人随机接受LGG和22日接受安慰剂。人口和疾病特征在两组之间没有显著差异,但更高比例的患者LGG是烟民(p = 0.410)(表1)。虽然不显著,对疾病的位置也有区别:16个病人(69.6%)接受LGG回肠炎与19(86.4%)接受安慰剂。两组手术最常见的迹象是阻塞性症状。
病人撤军
总的来说,13(28.8%)的患者随机LGG组(8(34.7%)和5(22.7%),安慰剂组)完成前退出试验(表2)。不符合研究过程造成提前终止三个病人。
五个病人停止违反协议的研究:三个(两个LGG组和安慰剂组)退出这项研究因为手术后的并发症,需要抗生素治疗。其他原因违反协议中存在残留病术后回肠诊断一个病人接受LGG和抗生素的使用肛周脓肿的患者接受安慰剂。
临床复发被怀疑在LGG 3名患者(16.6%),一个在24周,在29周,和一个在46周(222年意味着CDAI),在两个病人(10.5%)和安慰剂,一个在13周和一个在15周(216年意味着CDAI)(图1)。Ileocolonoscopy确认严重复发(分数3 - 4)在所有患者的症状。没有不良事件的患者被撤回。
流程图描述病人在审判的结果。
内窥镜复发
在所有患者内镜的吻合了。52周的治疗后,15例(83.3%)接受LGG和17(89.4%)与安慰剂治疗仍在临床缓解期(CDAI≤150)。患者在临床缓解,九15分配给LGG组(60.0%)显示内镜病变复发与六17患者相比安慰剂组(35.3%)(p = 0.297)。
六15病人LGG复发(40.0%)有严重的内镜与三17个病人安慰剂相比(17.6%)(p = 0.313)。
不良事件
两个病人LGG和六个接受安慰剂遭受不良事件。缝合针脚脓和丙氨酸转氨酶轻度增加报道LGG组和安慰剂组。在安慰剂组,痤疮(1例),恶心(1例)、轻度血尿(1例)和抑郁状态(1例)也被记录下来。在所有情况下的事件并不认为审判有关,在没有病人他们导致中断研究。
患者在临床缓解期、腹泻、腹胀,鼓胀两组之间没有差别。
讨论
克罗恩病的致病细菌的作用是由实验和临床数据支持。1,2,4,5最引人注目的临床观察:(1)抗生素的疗效在调节肠道菌群在活跃的克罗恩病的治疗,3,6,7,27和(2)的复发病灶的病人手术的复杂的克罗恩病之后的重新引入腔的内容进入肠道。28日,29日减少有害菌群的影响抗生素已被证明是有用的疾病不仅活跃阶段3,6,7但也在减少回肠术后复发和手术患者的临床症状。30.
实验模型表明,某些细菌作为例子,拟杆菌物种尤其是致病而乳酸杆菌物种似乎有保护作用。31日当所有的病变肠道被移除手术,手术病人提供了一种最优试验基地评估腔的细菌造成新的损伤的影响。事实上在最近的一次试验,灭滴灵,一种抗生素活性对细菌型和梭状芽胞杆菌,鉴于后立即手术,减少了复发病灶的出现及其严重程度在三个月。30.
益生菌已被证明是有效的在溃疡性结肠炎15pouchitis复发的预防。19然而一些数据关于克罗恩病已报告。16 -18
在我们的研究中使用的益生菌是LGG。LGG,这是人类的起源,一直生存在人类肠道和殖民。23它可以坚持结肠粘膜32岁的33和已被证明是有效的治疗急性腹泻的多种形式,包括轮状病毒腹泻,旅行者腹泻、和复发艰难梭状芽胞杆菌感染。11 -13在克罗恩病,一个研究表明,LGG可能有可能促进肠道的免疫防御。24此外,LGG已经被证明可以减少对人体自身的和外国的响应脆弱拟杆菌和大肠杆菌在健康志愿者。34
据我们所知这是第一个随机对照试验,使用益生菌在克罗恩病的预防手术后复发。也给了一个明确的阴性结果的第一次审判在其他更积极的倾斜的研究。
研究的基本思路是,平衡有害肠道菌群(病变复发的可能原因在克罗恩病)与有益的细菌会防止病变的外观或降低其严重性。
由于小数量的患者,这项研究应该考虑一个试点试验。然而,结果是加强了,因为病人登记,严格标准采用的手术和内镜控制在只有一个中心执行。
此外,试验有一定数量的non-evaluable病人因为违反协议。不幸的是,违反协议相对频繁的事件当病人后立即登记操作。4 5例,手术后并发症且需要抗生素治疗的原因。另一个批评是,没有评价的粪便微生物区系进行了,但我们不知道是否在粪便菌群反映了植物中发现的粘膜。35
复发比例在我们的研究中,这两个症状和内窥镜,低于在其他研究报告。21日,22日,36因此,高的安慰剂反应可能掩盖了益生菌的功效。然而我们的试验选择一个相对温和的疾病患者,因为排除标准:病人需要手术后抗生素或无法停止类固醇被排除在审判。其他排除标准消除由10天,患者无法接受口服食物或伴随的肛周疾病。此外,超过70%的人口研究回肠阻塞疾病和接受手术,两个特征较低复发倾向。37岁的38所有这些排除产生的一组病人应该有一年减少复发。百分之六十五的患者接受了安慰剂在缓解在12个月内接受LGG比例为40%。更严重的内窥镜复发发生在LGG集团。我们相信,这些非统计性显著差异是由于机会和/或更多的吸烟者LGG组。
然而我们也可以推测,任何形式的细菌成为抗原刺激,因此可以增加复发的原因和严重复发病变组中发现与益生菌治疗。
第一的阻止地负面结果对照研究在益生菌是鲜明的对比与之前积极的研究。如何调和这些不同数据?
首先,积极的结果与其他研究益生菌是开放的问题:在某些患者有太少,16日,17在另一个太短一段时间的观察,14和其他人仍然伴随使用其他药物活跃在克罗恩病。16日,17:# 3试验在克罗恩病手术后预防复发,18抗生素管理三个月在一年可以降低复发率,实际上发生在甲硝哒唑试验。30.
不同类型的病变,也可能发病机理的差异可能是另一种解释为有差异的反应益生菌治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。
此外,负面结果和其他积极的研究之间的差异可以解释为不同类型的益生菌。之间的直接比较不同的益生菌菌株没有被执行,因此它不是明智的推断结果从一个应变和其他污渍。我们已经从实验室研究益生菌的功效可能不是相同的所有患者,甚至在同一病人在疾病的不同阶段。39在最近的一项研究中,白介素10结肠炎的发展缺乏小鼠减毒了乳杆菌但不是由LGG。40
鉴于人类肠道菌群是由居民约400 - 500菌株,一株可能不会产生竞争作用在人类肠道。此外,:# 3,有效地用于研究pouchitis,用量在1.8万亿8菌株在我们管理120亿cfu只有一个应变(LGG)。
可以更高的细菌浓度和不同菌株的混合增强竞争与共生的互动和致病性菌群?这个问题的答案只能来自调查益生菌的机制可以防止炎症,紧随其后的是更多的随机试验。
确认
作者感谢克劳迪奥·Fiocchi有用的讨论,和Dicofarm spa-Rome-Italy提供乳酸菌GG和安慰剂,支持审判。