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背景和目的:疲劳是一个频繁和禁用报告的症状慢性丙型肝炎患者(CHC)。其机制了解甚少。最近的注意力都集中在CHC的瘦素和能量消耗的作用。我们的目标是分析疲劳CHC和确定其与疾病活动的关系,静息能量消耗(REE),循环瘦素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。
方法:七十八CHC患者,22名健康对照组和13个原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者进行了测量的REE,身体成分,瘦素,TNF-α。所有受试者完成疲劳影响量表(FIS)问卷。肝活组织检查和病毒载量的测量进行了所有的病人。
结果:三十八78 CHC患者认为最严重疲劳或初始症状的疾病。病人的疲劳得分显著高于控制(53.2 (40.1)v17.7 (16.9);p < 0.0001),女性更明显(p = 0.003)。瘦素在CHC病人与对照组显著增加(15.4 (20.7)v6.4 (4.1)ng / ml;p < 0.05)。在CHC患者中,疲劳评分与瘦素显著相关纠正脂肪量(r= 0.30,p = 0.01)。这种相关性增加疲劳的物理领域包括(时r= 0.39,p = 0.0009)。此外,类似的正相关关系在PBC患者(被发现r= 0.56,p = 0.04)。之间不存在相关性疲劳和年龄,REE,肝功能检测,病毒载量,METAVIR CHC患者的得分。
结论:肉干疲劳存在于病人和女性更明显。FIS问卷临床相关,可能是有用的为未来治疗试验旨在减少疲劳。疲劳可能是由瘦素。
- 疲劳
- 慢性丙型肝炎
- 瘦素
- 肉干,慢性丙型肝炎
- 规模FIS,疲劳的影响
- REE,静息能量消耗
- 调频,脂肪量
- FFM,无脂肪质量
- TNF-α,肿瘤坏死因子α
- ALT,丙氨酸转氨酶
- 体重指数、体重指数
- 丙肝病毒、丙型肝炎病毒
- 中国人民银行,原发性胆汁性肝硬化
来自Altmetric.com的统计
- 肉干,慢性丙型肝炎
- 规模FIS,疲劳的影响
- REE,静息能量消耗
- 调频,脂肪量
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- TNF-α,肿瘤坏死因子α
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- 中国人民银行,原发性胆汁性肝硬化
疲劳是最常见的一种慢性丙型肝炎患者的投诉(CHC)。1尽管它的重要性作为卫生保健CHC的一个至关重要的问题,很少有研究调查这个症状。研究的一个主要障碍是高度特异性的疲劳。因此,所有实验方法一直受到任何严重的缺乏客观的工具来评估疲劳的主观经验。1994年,疲劳影响量表(FIS)是改善我们的理解开发疲劳对生活质量的影响。2慢性肝脏疾病的使用已确认的禁用影响疲劳患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)3和丙型肝炎。4
现在还不知道是什么原因导致疲劳患者的肝脏疾病。所描述的情郎,很5在动物模型中,三个主要的中央有牵连的变化;(我)神经内分泌的原因,与肾上腺轴功能异常;(2)异常神经传递,特别是在中央5 -羟色胺通路;和(3)改变免疫激活和释放细胞因子。
CHC病人,我们最近证明静息能量消耗调整的无脂肪质量(REE / FFM)是增加,抗病毒治疗是有效的正常化这代谢亢进。6因此我们假设这个hypermetabolic状态可能参与行为改变(即疲劳)通常CHC中观察到。
瘦素在调节能量平衡的重要性,身体成分,食物摄入量已经证明在动物和人类研究。7 -9然而到目前为止很少有研究分析了瘦素在肝脏疾病。在肝硬化,这通常是与代谢亢进有关,10瘦素水平取决于肝纤维化的原因;酒精中毒患者的水平升高11 -14在那些患有慢性肝炎和减少。15相比之下,CHC病人表现出低血清中瘦素的水平,即使纠正脂肪量。16瘦素是否有助于CHC相关疲劳仍不清楚。
monokine肿瘤坏死因子α(TNF-α)是瘦素的主要secretogogues之一。17这促炎细胞因子与hypermetabolic /分解代谢的干扰在几个条件,18和扮演重要的角色在慢性肝脏疾病的发病机制。19日,20.增加细胞因子生产也与疲劳相关的各种条件。21 -23然而,革顺等未能发现任何CHC患者疲劳和TNF-α水平之间的关系。24
因此,我们设计了一个前瞻性研究来评估患者的疲劳CHC使用FIS的问卷调查,并确定疲劳和肝脏疾病的严重程度之间的关系,瑞,血清中瘦素,TNF-α水平。
方法
主题
七十八连续患者承认我们的肝脏单位补偿肝脏疾病由于CHC被包括在研究。CHC的诊断是基于协会:(a)的血清丙氨酸转氨酶(ALT)高于40 U / l(正常上限),六个月或更长时间,(b)存在anti-hepatitis C病毒(HCV)抗体,(C)存在丙肝病毒血症,(d)排除其他原因的慢性肝脏疾病(酗酒、慢性乙型肝炎、威尔逊氏病、肝毒素的药物,haemochromatosis,α1抗胰蛋白酶缺乏症,自身免疫性慢性活动性肝炎)。进行肝脏活检在所有患者中,没有一个人是肝硬化。这些病人没有证据表明脱水或水分过多或任何其他涉嫌造成的急性或慢性疾病代谢亢进(包括人类免疫缺陷病毒)。此外,没有肾功能衰竭,甲状腺疾病,或临床明显的抑郁,没有使用β受体阻滞剂或接受抗病毒治疗。
22个健康志愿者组成对照组。这些主题被认为是正常的基础上历史,体检,血液生化检查(转氨酶正常活动,没有丙肝病毒抗体或人类免疫缺陷病毒,乙肝表面抗原和消极的)。病人没有区别和控制了年龄,性别,或身体质量指数(BMI)。CHC病人和控制的特点,提出了在表格1中。
13好补偿non-cirrhotic PBC患者也包含在本研究(9个雌性,雄性4个;平均年龄63.8(11.7)年)。中国人民银行成立的诊断根据以下标准:积极抗线粒体抗体;慢性淤胆型肝病至少6个月的时间;和肝脏活检标本兼容诊断为中国人民银行。没有收到病人甲状腺功能障碍和熊去氧胆酸治疗(13 - 15毫克/公斤/天)。
所有临床研究进行根据赫尔辛基宣言,和所有科目给书面知情同意。
病毒学评估
Anti-HCV抗体检测到两个第三代酶免疫测定(EIA 3.0丙肝病毒,雅培,北芝加哥,伊利诺斯州,美国和邻位的丙肝病毒3.0 ELISA试验,Ortho-Clinical诊断,美国力登,新泽西,美国)。HCV-RNA血清中发现了逆转录-聚合酶链反应法(Amplicor;罗氏诊断系统,Branchburg,新泽西,美国)。水平的病毒血症是由支DNA技术(Quantiplex丙肝病毒RNA 2.0化验BDNA;凯龙星,维尔,美国加州)。肝活检标本固定在Bouin解决方案和嵌入式的石蜡与haematoxylin-eosin-saffron常规染色。所有标本检查相同的病理学家和之前验证评分系统进行评估,METAVIR分数。25
疲劳评估
疲劳的影响生活质量是衡量金融中间人,以前Fisk和同事进行验证。2调查问卷由休伊特和同事翻译成法语3并已用于比较疲劳PBC患者和健康献血者在蒙特利尔。金融中间人是一个自我管理的问卷包括40语句描述可能疲劳的表现;这些语句是被分为三个健康类(认知(n = 10)、物理(n = 10),和心理(n = 20))。每项评分在5点痛苦的规模,范围从0(“没问题”)到4(“极端问题”)和最多160点。FIS还包括一个视觉模拟尺度允许评估疲劳的“禁用效应”在1(“没有禁用效应”)到10(“严重禁用效应”)。病人和控制同意回答FIS问卷收到咨询后从一个作者(如)。问卷完成在诊所前一周的临床调查。
静息能量消耗和身体成分
稀土元素测定的功能探索单元Archet医院在早上,12小时后一夜之间迅速。参与者被指示戒酒(包括酒精包含产品和药物)和吸烟为12小时。在仰卧位休息30分钟后,病人被放置在一个semirecumbent位置和测量使用通风罩开路间接热量计(Deltatrac;Datex仪器,芬兰赫尔辛基)。平衡达到(10 - 20分钟),后呼吸交流是在30分钟内连续监测;数据获取和平均每一分钟30分钟。系统检查每周通过燃烧乙醇在标准条件下,立即和校准之前每个测量两个标准气体。REE计算的耗氧率和二氧化碳生产速度,使用修改后的堰公式26并表示在千卡每24小时。稀土元素也被表示为一个比FFM (REE / FFM)每公斤FFM千卡每24小时。
FFM测量通过双极生物电阻抗分析交变电流(50μA)在两个频率:1 MHz和5 kHz,如前所述,证实了Boulier和同事。27便携式阻抗分析仪(IMP BO 1;L 'impulsion,卡昂,法国)配备一个微处理器;电脑被用来计算阻抗和身体成分。早上进行了测量条件下下面描述。主题一直懒散的30分钟,手臂放松两侧但不要触摸身体。两个不锈钢针插入皮下注射:一个anterointernal一侧的脚,另一个在第一个intermetacarpal空间的背侧的手。FFM和脂肪质量(FM)用千克。
瘦素和TNF-α化验
血清样本存储在−80°C到化验;所有分析都在重复执行。血清中瘦素水平测定使用特定人类瘦素放射免疫检定法(Linco研究圣查尔斯,密苏里州,美国)的检测极限0.5 ng / ml。血清浓度TNF-α高度敏感的定量测定免疫测定(研发系统,明尼阿波利斯,明尼苏达州,美国)这是线性的32个pg / ml,灵敏度为0.18 pg / ml。瘦素和TNF-α内部,interassay变异系数小于8%。
统计分析
定量数据表示为意味着使用Mann-Whitney U (SD)和比较测试和克鲁斯卡尔-沃利斯检验。的χ2测试是用来比较定性数据。疲劳评分之间的关系,以及视觉模拟量表,年龄,瘦素,TNF-α,病毒载量,转氨酶活性,METAVIR分数被线性回归分析评估。一个p值< 0.05被认为是显著的。
结果
研究人口的特征
由于疲劳性依赖、稀土元素、身体成分、和血清中瘦素水平,CHC和控制患者分为两组(男性和女性)。
疲劳评估
肉干三十八的78名患者(47.8%)被认为是最严重疲劳或初始症状的疾病。CHC患者的总疲劳得分显著高于控制(53.2 (40.1)v17.7 (16.9);p < 0.0001)。每个内部氧化物的显著差异也指出与控制(图1)。疲劳CHC患者是女性比男性更明显(68.2 (41.2)v41.6 (35.6);p = 0.003),这种差异仍然是重要的对于每个子量表(图1)。一个重要总疲劳评分之间的相关性观察和视觉模拟量表用于疲劳的禁用效应(r= 0.83,p < 0.0001)。疲劳的严重程度患者CHC是类似于中国人民银行(49.4 (32.3))。
疲劳在慢性丙型肝炎(CHC)。TS,总分;CS,认知得分;PS、物理分数;PsS,心理的分数。(一)比较女病人和控制。(B)比较男性患者和控制。* * * p < 0.05, p < 0.01。
能量消耗
REE / FFM显著增加患者CHC与控制(32.4 (5.1)v(3.3)28.0千卡/公斤FFM / 24小时;p < 0.0001)。女性比男性更hypermetabolic (34.0 (5.4)v(4.6)31.2千卡/公斤FFM / 24小时;p = 0.02)。REE / FFM相似PBC患者(29.9(4.5))和肉干。
瘦素水平
意味着患者空腹血浆瘦素水平明显高于CHC比控制(15.4 (20.7)v6.4 (4.1)ng / ml;p < 0.05)。图2显示了血清中瘦素水平表示为每公斤绝对值和调整后的调频。绝对瘦素水平明显高于女性比男性患者和对照组(分别为p < 0.0001和p < 0.001)。当纠正调频,瘦素水平明显高于CHC患者(p < 0.0001),但不是控制(p = 0.09)。瘦素与控制相比,绝对的值显著增加女性(27.4 (25.0)v8.7 (3.6)ng / ml;p = 0.01),但不是在男性(6.9 (9.5)v4.1 (3.2)ng / ml;NS)。当表示每公斤调频,瘦素水平增加女性(1.1 (0.8)v0.6 (0.2)ng / ml / kg),但差异无统计学意义(p = 0.06)。没有观察到不同男性(0.3 (0.2)v0.3 (0.3)ng / ml / kg)。瘦素调整的FM PBC患者明显高于与CHC患者相比(1.3 (1.2)v0.7 ng / ml / kg (0.7);p = 0.02)。
绝对的瘦素水平(A)和瘦素水平纠正脂肪量(FM) (B)在女性和男性慢性丙型肝炎患者(CHC)和控制。
肿瘤坏死因子水平
患者血清TNF-α相似CHC和控制(1.7 (1.6)v1.6 (1.7)pg / ml;NS)。在女性,而不是男性,患者血清TNF-α水平明显高于CHC与控制(1.7 (0.7)v1.0 (0.7)pg / ml女性(p = 0.03);1.7 (0.6)v2.0 (1.2)pg / ml男性(NS))(图3)。血清TNF-α明显高于PBC患者相比(3.4 (1.7)pg / ml)患者CHC和控制(p < 0.01)。
比较血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平在男性和女性的慢性丙型肝炎患者(CHC)和控制。* p = 0.03。
相关分析
瘦素水平与调频在女性和男性患者CHC (r= 0.64,p < 0.0001;r分别为= 0.73,p < 0.0001)。患者的肉干,总疲劳评分与瘦素水平显著相关时表示为绝对值(r= 0.30,p = 0.006)和调频(校正后r= 0.30,p = 0.01)。相关物理域疲劳(身上更加明显r与瘦素= 0.40,p = 0.0003;r与瘦素纠正= 0.39,p = 0.0009 FM)(图4)。疲劳(每个内部氧化物)并没有与年龄、体重、BMI, REE / FFM或调频,或与标准肝功能测试(胆红素、ALT、天冬氨酸转氨酶,凝血酶原指数),病毒载量,或者METAVIR得分。
瘦素与疲劳之间的关系在慢性丙型肝炎患者。绝对的瘦素水平与总分之间的相关疲劳(A)和其物理域(B)。瘦素水平之间的相关性纠正脂肪量和疲劳的总分(C)及其物理域(D)。
PBC患者显著正相关(r= 0.56,p = 0.04)被发现之间的疲劳和瘦素纠正总分调频(图5)。
瘦素水平之间的相关性纠正脂肪量和疲劳的总分在原发性胆汁性肝硬化患者。
讨论
疲劳是一种常见的和禁用CHC的症状1,28,影响患者的生活质量。29日然而,研究其发病机制一直不佳。我们的研究结果证实,疲劳是一个主要的投诉CHC患者和对他们的生活质量产生负面影响。我们还表明,瘦素可能参与在CHC疲劳的发病机制,这种机制可能是性相关的。
量化的疲劳是很困难的。在目前的研究中,这种主观症状评估使用验证40项自我管理问卷(FIS)。2此问卷翻译成法语,在一群验证PBC患者。3这种方法允许评估感知疲劳影响病人的生命,影响病人的因素对疲劳,疲劳的影响精神和一般健康的病人。测定疲劳行为的影响更敏感的方法比简单地询问病人疲劳。我们的发现符合哈桑和他的同事们最近报道的30.使用相同的法语翻译的问卷CHC病人。正如所料,疲劳的程度是在CHC患者与健康对照组相比显著增加;这种差异是在所有三个领域探索的生活质量(认知、物理和心理)。在我们的研究中,疲劳的严重程度,FIS的评估问卷(53.2(40.1)),相当与观察PBC患者3但不到报道多发性硬化症患者(62.8(36.3))或慢性疲劳综合症(94.2 (28.1))。2与哈桑和他的同事们的结果相比,30.我们发现疲劳在女性患者比男性更严重的肉干。
与以前的作者一样,4,30 -32我们没有找到任何疲劳和底层肝炎的程度之间的关系,包括转氨酶活性、凝血酶原指数和胆红素。此外,病毒载量水平和肝脏炎症或纤维化的程度与症状的严重程度相关。
良好,疲劳患者心理评分提示抑郁和/或焦虑躯体。33虽然这一点并非专门评估在我们的研究中,没有我们的CHC患者临床上明显的严重的抑郁症。与我们之前的结果一致,6REE / FFM CHC患者增加,这种代谢亢进是女性患者更明显。然而,我们没有发现任何REE / FFM和疲劳之间的关系(或每个内部氧化物),这表明代谢亢进本身可能有很少或没有影响的严重性等患者的疲劳。
关注近期关注瘦素在慢性肝脏疾病的作用。在肝硬化,瘦素水平被发现在某些情况下增加11 -14但在其他地区下降。15慢性病毒性肝炎患者(无肝硬化),绝对的瘦素水平与瘦素纠正对FM发现低于正常对照组。16肉干在我们的病人,绝对瘦素水平显著增加女性与控制相比,这增加倾向于坚持当瘦素纠正了调频(p = 0.06)。可能原因外种皮的结果的差异等是他们的研究人口异构(慢性肝炎C和B)和对象的数量在每组相对较小。与之前报道的数据协议,11我们发现瘦素水平性相关的。瘦素水平越高,血清中观察到的女性患者不能仅仅归因于更高的调频女性组因为瘦素水平往往是高(p = 0.06)在女性即使修正调频。样本量大,可能有必要进一步研究这种二分法。然而,我们的数据表明,这种性别依赖的解释可能是,激活TNF-α系统,已被认定为主要secretogogues瘦素之一。17的确,观察血清TNF-α水平显著增加在我们的年轻女性患者肉干。我们也可以推测可能的感光TNF-α雌激素对释放的影响。34然而,没有任何TNF-α与瘦素水平之间的相关性(数据未显示)表明,其他secretogogues如胰岛素、糖皮质激素,或一氧化氮可能与释放TNF-α交互。11此外,我们没有测量已绑定瘦素对碘氧基苯甲醚TNF-α相关系统在人类免疫缺陷病毒感染症状。35
关于疲劳和循环瘦素之间的关系,我们发现轻微疲劳之间的正相关关系(特别是物理域)和循环瘦素水平,即使调整调频。疲劳和瘦素水平均高于女性患者肉干。之间不存在相关性疲劳和调频。因此,我们表明,瘦素可能至少部分有助于CHC患者的疲劳。更高的FM CHC病人仍不清楚。我们可以谨慎地推测的可能作用的减少他们的体育活动由于慢性疲劳。然而,这一重要的观察高调频CHC患者并不影响我们的结果,需要确认。中的一个重要问题是观察到的高度是否患者瘦素CHC介导这行为效应。观察PBC患者相同的相关性表明,瘦素的海拔仅仅丙肝病毒感染本身无关。显然,疲劳的基本机制是多因素疾病。 It is generally recognised that fatigue occurs through changes in the central nervous system, including altered function of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and/or neurotransmission.5它也表明,改变血清素激活的途径可能导致疲劳。36瘦素是已知的通过OB受体发挥其生物效应存在于身体的几个地区,包括下丘脑。37它也表明,人类的瘦素水平垂体一肾上腺功能成反比38,瘦素诱导同情音调存在于人类。39有趣的是,瘦素与行为有关的各种条件的变化,如人类的睡眠呼吸暂停,40和已被证明修改功能的小鼠骨骼肌质量的能力。41关于瘦素和5 -羟色胺神经传递的关系,颅内和腹腔内注射瘦素诱导显著增加间脑的5 -羟色胺含量老鼠。42综上所述,这些研究结果提高疲劳的瘦素依赖机制的可能性。是否循环瘦素在其他肝脏疾病通过一个中央和/或外围通路需要进一步调查。
总之,我们已经表明,疲劳,客观评估FIS问卷,存在于CHC患者,女性比男性更容易疲劳。FIS问卷可以被认为是临床相关的和未来可能用于治疗试验。研究结果还表明,瘦素可能参与的中介CHC患者的疲劳。
确认
作者感激地感谢Pierre-Michel Huet教授提供的法国版本疲劳影响规模问卷和南希·拉莫夫人对稿件进行了手稿。