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肠道的经典描述开发指定细分为前肠、中肠和后肠连同他们的衍生品。这是基于解剖本地化的前部和后部肠道门户分离的屋顶卵黄囊的前肠和后肠diverticulae。在考虑肠道分化的分子基础时,需要考虑相关的基因,并在这方面这些含有同源框主题是重要的球员在指定的命运肠道中胚层和内胚层的组成部分。综述,证据是考虑他们的角色,特别对位置信息的采集。
- 同源框基因
- 肠道发育
来自Altmetric.com的统计
细胞构成多细胞生物受到约束,并不强加于原生动物同行。除了关心编码蛋白质结构和功能性质,这些细胞的DNA必须包括基因传递位置信息。这使得可能所需的复杂细胞运动形式的假设,并允许不同的暂时监管转移人口的细胞之间的相互作用。后者是必要的归纳过程发生的生物复杂性的增加和结果分级调节细胞分化的基因的表达。的基本机制中所示果蝇因为,与更高的脊索动物相比,这无脊椎动物保留节段更原始的模式生物。因此,明确前后的飞行模式是实现阶段。最初,孕产妇起源转录基因mRNA隐藏在卵子的细胞质。这是紧随其后的是分割的连续作用的基因称为差异基因,基因配对原则,节段性极性基因。这些建立节段性周期性,个人部分由同源转化指定的身份选择基因。后者是一个更大的例子群基因含有一个守恒的“同源框”序列编码DNA结合homeodomain因此活跃转录因子。那些关心轴向模式都聚集在HOM-C复杂,展览空间colinearity-that,基因表达的地方沿体轴反映了相对染色体的基因。HOM-C复杂有其对应更高的物种。在哺乳动物中,以鼠标,它由Hox表示1系统组成的四个集群、Hox-a Hox-b, Hox-c, Hox-d,似乎出现了两个步骤重复一个祖先的复杂的常见的哺乳动物和苍蝇。2有13个潜在基因网站每个集群但没有包含在每一个潜在的基因位点的基因表达模式的(图1)。在近轴侧板中胚层,神经管,神经嵴,后脑,和鳃弓证明空间同线性维护;此外,基因表达的相对时间方向身高也反映了基因在染色体上的顺序(时间同线性)。3
的图解表示HOM-C复杂果蝇及其系统相同的形式四个Hox paralogues。
除了Hox集群,许多所谓的“分散”同源框基因在小鼠和人类存在。很可能这些重复出现的转置远离Hox集群并经常执行功能或额外的编码位置信息。某种形式所谓Para-Hox集群4这被认为是一个古老的Hox paralogue cluster-both出现从一个公认的祖先Proto-Hox集群。Para-Hox基因表现出同线性在神经管和肠内胚层似乎也与身高相关的模式。在哺乳动物中,集群组成Gsh1, Pdx1,Cdx2但是可能其他人等待定义。
同源框基因表达在肠道
属于Hox基因集群共线的方式表达在侧板的长度在开发过程中肠道中胚层的组成部分。5的可能性等描述三个阶段Hox基因表达的老鼠。3流程启动后的一部分原条条纹年末阶段胚胎。表达式然后利差在前面依次为个人Hox基因涉及到细胞的前一部分,原结。这个扩展并不是因为克隆扩张,但需要传播波的形式。各种Hox基因的表达领域“到达”的前地区连续在不同的时间,这将导致沿着前后的轴位置信息的线性表达式以及侧板的组件中胚层构成肠道的中胚层组织和相关的内脏。此后,进一步Hox基因的表达是无性繁殖系地通过细胞起源于条纹的后代。最后,机制,维护和在某种意义上“锁定”同源框基因表达成为手术,以确保持续的空间表达忠诚。在果蝇,polycomb,trithorax,梵天群基因服务这个目的及其同系物在脊椎动物已确定。
分散同源框基因属于Nkx组也差异表达在特定的肠道中胚层的地区。但是这张照片不清楚和物种之间可能会有所不同,但一直建议他们通过目标影响上皮细胞生长和分化等分泌生长因子的基因编码的BMP的家庭。6
”属于Hox基因集群共线的方式表达在侧板的长度中胚层组成部分肠道中发展”
尽管Hox和Nkx基因强烈表达了在肠道中胚层在开发期间,他们不显要的位置在内胚层的胃粘膜层尾。有一些例外,主要涉及的内胚层泄殖腔的地区Hoxd13(以及Hoxa13小鸡)表达在内胚层以及潜在的中胚层,可能在回应声波刺猬。还有的报告Hoxa 8表达式的小型和大型肠内胚层无数Hox基因表达在胃癌和食道癌的内胚层的层。Hox基因表达网站的账户在肠道被Sekimoto和他的同事总结7贝克和他的同事们。5相比之下,两个Para-Hox小组的成员强烈转录和翻译postgastric肠道上皮细胞在妊娠的大部分和成年小鼠。Pdx1表达式8开始于8.5天的妊娠背肠道细胞。在九天是局限于既定十二指肠地区和背侧细胞(后来还腹侧)胰芽。13.5天,几乎所有的胰管和胰腺原始内胚层的组件生产Pdx1但随着开发不断进行基因表达在很大程度上是受限制的β细胞内分泌胰腺和十二指肠绒毛上皮细胞。Cdx2紧密的联系是什么Pdx15号染色体上鼠标9也强烈表达postgastric肠内胚层的细胞核。10最初它是滋养层的血统中表达如果是灭活着床不发生。随后,表达不分段近轴中胚层和后神经管使基因在轴向模式中发挥作用,可能是一个独联体代理交易因素部分Hox基因表达的调节。Cdx2是一个同系物的吗果蝇基因尾(Cad)在飞这是关心后段的模式;一个扩展函数在脊椎动物可能连接到事实孕产妇起源和细分基因的基因(见上图)并不在很大程度上涉及轴向规范和更大的作用Cdx2在调节Hox基因表达从而可以想象。从小鼠妊娠12天,Cdx2表达式是局限于肠上皮细胞(图2)从一个地区只吻侧远端结肠肝憩室。在成人,坚持高水平的表达在回肠、空肠近端结肠逐渐脱落颅和远端结肠尾。的功能Cdx2在开发和成人是下面要讨论的。
Cdx2的表达12.5天的小鼠胚胎的中肠内胚层(箭头)。内胚层衬里发展中胃(箭头)不表达Cdx2基因。酒吧= 150μm。
其他两个尾同系物存在于脊椎动物。在这些老鼠Cdx1和Cdx4。他们不与Para-Hox集群但都表达在肠内胚层。Cdx1在原条的小鼠早期发育期间和在其他网站11已显示其轴向规范中扮演一个角色。12然而,未见肠内胚层直到15天。13日,14它是调节肠道发育成熟的发生时。13在成年人的主要表达在肠道隐窝和它是可能的主要关心的是成熟小肠尽管没有肠道干细胞的表型被描述在零突变小鼠。
Cdx4天7和10之间的短暂地表示鼠标发展的后一部分原条移动居先地发展收益找到后表达后neurectoderm, presegmental近轴中胚层,和侧板中胚层。15这个分布,让人想起Hox表达,暗示的作用在轴向规范描述的类似Cdx1和Cdx2但零突变表型没有被描述。虽然没有可用的信息关于表达式在发展,基因的转录后肠内胚层的建议可能(比如的可能性Cdx2)参与肠道粘膜规范。
证据表明同源框基因在肠道发展中发挥作用
个人基因表达在特定的网站并不一定意味着在发展一个重要的角色。这只能显示演示过表达或空造成的异常表型变异的基因。即便如此,相当程度的冗余带来两个或两个以上的Hox基因的常规coexpression paralogues肠道在同一地区的云服务。遗传冗余还可以扩展以线性的方式使它必要几个连续的Hox基因灭活为了生成一个知名的肠道表型。此外,它必须承担记住,前后的肠道规范不明确在相对较短的距离是中轴骨或中枢神经系统。组织学上类似的肠道形态学扩展在相对较大的地区,而个别节或体节衍生品更容易与他们的邻居区分开来。相当大的肠段的位置规范的变更可能不表现出明显的表型变化。
“基因冗余还可以扩展以线性的方式使它必要几个连续的Hox基因灭活为了生成一个知名的肠道表型”
可以预料,突变后的结果或Hox基因的表达影响肠道的中胚层组件虽然往往是不可能预见到表型从野生型基因表达的知识。例如,Wohlgemuth和同事16报道巨结肠在转基因小鼠表达Hoxa4转基因设计生产正常Hoxa4从构造从野生型的表达式。结果是一个极大的扩展区域Hoxa4转录中胚层发育异常导致巨结肠。波洛克和他的同事们17使用的管理序列Hoxa4开Hoxc8转基因表达的基因从而在前面比野生型。这导致多个hamartomatous病变的发展转基因小鼠的胃粘膜异位表达作者属性Hoxc8。然而,没有报告Hoxa4(用于驱动转基因)表达野生型胃上皮虽然表达的基因中胚层的层。Zakany和Duboule18产生了老鼠,Hoxd4通过对Hoxd13被灭活。动物缺乏一种ileocaecal括约肌和显示异常在该地区幽门和肛门括约肌。本系列中作为单一Hox基因的突变没有影响中肠,作者得出的结论是,几个邻近Hox-d基因应正常ileocaecal括约肌。然而,近藤和同事19已经令人信服地证明,Hoxd12和Hoxd13突变体每个缺乏正常肛门括约肌导致直肠脱垂而Boulet和同事20.表明,失活的Hoxc4结果在食管腔堵塞和肌肉组织的破坏。
一般结论Hox-d基因是参与肠道括约肌而其他paralogues的发展有不同的功能在开发主要局限于肠道中胚层层似乎是合理的。
Nkx集团的功能意义表达的基因在肠道中胚层是感兴趣的。这是失活的观测所示Nkx2.3导致延迟绒毛发展紧随其后(可能补偿)增长的隐窝细胞和肠道上皮细胞的增生成人突变体,主要影响空肠。6稍后讨论这些观察结果支持这样的结论,中胚层上皮分化的因素影响。
“中胚层上皮分化因素影响”
如前所述,Para-Hox基因完全表达在肠内胚层后期开发和零突变导致的表型相关更清楚网站的胚胎比与Hox基因表达。这可能是因为缺乏一系列复杂的paralogues最小化冗余的可能性,也可能因为小数量的基因意味着每个可能影响肠道的大地区。零突变Pdx1结果胰腺和十二指肠异常。21日,22胰腺导管开始发展,但未能形成一个胰腺。原基缺乏胰岛素和淀粉酶阳性细胞但胰高糖素表达细胞可能形成。前肠的十二指肠粘膜地区未能形成绒毛,仍然由立方上皮衬里,缺乏布鲁尼尔腺。异常的程度从而密切对应网站在开发过程中基因的表达。
Chawengsaksophak等使Cdx2零突变小鼠。23纯合子的Cdx2−−/死在胚胎植入,这与早期的滋养层的基因的表达。杂合子前显示一个同源转化涉及中轴骨转移,这是符合早期表达的基因presegmental近轴中胚层。最重要的是,这些动物有多个polyp-like病变盲肠的最高频率,降低发病率的步骤和远侧地但涉及整个肠道地区表达Cdx2在开发过程中。病变不发生在肠道。组织学检查息肉包含正常胃粘膜(图3)和绒毛Paneth细胞插入向近端和远侧地在胃粘膜和周围的结肠上皮细胞之间。胃粘膜是安排在一个有序的数组从forestomach-type的复层鳞状上皮粘液腺胃的贲门腺的语料库,最后粘液antral-type细胞是通过检查和远侧地之一。24这个表型代表一个前同源转化转变中肠上皮细胞更有喙的表型的特点由于局部地区Cdx2 haplo-insufficiency。“默认”状态前胃上皮细胞在正常动物并不表达Cdx2。随后闰的增长导致的有序外观适当组织类型”填写“组织学不连续胃和结肠上皮细胞之间。这是唯一的例子同源异形在哺乳动物肠道迄今为止描述和闰的再生在哺乳动物的第一次报告。
通过结肠息肉的部分Cdx2 + /−鼠标。(一)典型的胃粘膜,与苏木精和伊红染色。(B)孵化与抗血清胃质子泵清楚地显示壁细胞的存在。Gco胃语料库;Gca、胃贲门。酒吧= 55μm。
的Cdx1基因突变。12杂合的在这种情况下是正常的,但该有一个前同源转化涉及中轴骨转移但没有报道肠道异常。因此看来,函数之间的重叠Cdx1和2发生在近轴中胚层但不延伸到肠内胚层。任何信息关于Cdx4失活。
伴随的进化形成新的结构,现有的基因的功能经常扩展到控制过程与原来的角色无关。提供了一个很好的例子Cdx2。成人肠有证据表明Cdx2结合独联体元素的基因编码lactase-phlorizin等各种消化酶水解酶,25sucrase-isomaltase,26碳酸酐酶,27和calbindin-D9K。28这些只是开始表达完成后肠道形态分化。的专业化Hox-d paralogues肠道括约肌的形成这样的基因招聘上面所讨论的是另一个例子。
同源框基因的调控涉及肠道发育
的机制所展现出来的同线性Hox基因表达在肠道建立尚不理解但事实上,控制元素个体基因通常嵌入在相邻的集群成员无疑是相关的。许多代数余子式、增强剂和修饰符29日和一定程度的组织特异性的这些元素导致侧板的典型表达模式中胚层。30.在总复习Hox基因表达的起源的鼠标,德尚和他的同事们3定义一个数量的独联体代理监管序列其中视黄酸受体监管元素似乎发挥重要作用,但降低敏感度的能力视黄酸诱导表达的更多的尾Hox基因。1许多Hox基因包含控制元素绑定的鼠标同系物计算机辅助设计和cdx基因并强有力的候选人Hox表达式的规定。最初三个鼠标cdx基因的表达在转录后原条的一部分,他们可能会生成一组表达域重叠的后方和创建一个逐步梯度cdx后最大的基因产物。这可能是反映在近轴中胚层串行Hox基因的表达。5可能参与胚胎纤维母细胞生长因子产生的观察,和同事31日艾萨克斯和同事32表明Hox基因表达在前后的规范非洲爪蟾蜍是依赖于纤维母细胞生长因子梯度可以激活吗尾同系物Xcad3。
“当考虑肠道形成有必要注意内胚层、中胚层”之间的交互
当考虑肠道形成有必要注意内胚层、中胚层之间的交互。其中每一层可能包含位置信息建立前的地形并列,允许它们之间建立“相声”。这种相互作用发生了由Le Dourain证实移植咽内胚层的间叶原基到禽流感somatopleuric间质诱导食管的发展,胃和小肠移植地点。这些和其他的研究Haffen和同事33提供证据支持的主要承诺在肠内胚层分化。但也有证据表明,侧板的内脏(splanchnopleuric)层中胚层内胚层的影响模式。Duluc和他的同事们34发现小鼠结肠内胚层结合小肠中胚层显示小intestine-like虽然结肠中胚层分化无法改变当结合小肠内胚层分化。因为技术原因实验进行14天的胚胎小鼠肠功能,在一个阶段特定的转录因子等Cdx2已经有机会表演影响内胚层的表型。
它已经表明,内胚层的分泌声波刺猬也积极参与(禽流感)肠道开发。使用病毒介导的转基因技术,罗伯茨和他的同事们35岁,36显示,声波刺猬诱导表达Bmp4和Hoxd13后肠中胚层。此外,当Hoxd13mis-expressed在原始中肠中胚层有转换后肠内胚层的形态,又显示了各层之间的“相声”的重要性。
的Cdx2“敲出”上面详细的研究显示,这种基因是中肠内胚层分化中心。他们导致的结论是,水平的下降Cdx2表达导致rostralisation肠道和胃粘膜分化构成的“默认”条件没有表达Cdx2。然而,正如上面提到的,中胚层的胚分化也可能在他们的影响因素。Cdx1和2水平高内胚层的移植与A1 cocultured: F1间充质细胞支持大肠型形态发生与F1比:G9间充质细胞支持小型intestine-like分化。37岁的38
总结
函数的零突变,获得实验表明,基因轴承同源框主题在肠道发展很重要。有很好的证据表明决心的内胚层的命运提供了最初的刺激肠道形态发生的位置值。Pdx1和Cdx2所谓Para-Hox集群成员,强劲的候选人对这个过程的中介,至少在特定的肠道地区。
“同源框基因轴承在肠道发展”主题很重要
在肠道中,间质基因Nkx和Hox团体似乎重要的地区规范但尚不清楚是否宽容或主要指导他们的行动。的确,在肠道不同区域的重要性可能会有所不同,以Hox-d基因括约肌的作用形成。也有可能同源框基因表达在小肠mesodemal组件符合稳定来自其他来源的信息。
很明显,多种基因以外的其他考虑综述参与肠道发展;未来的挑战在于确定他们的相互关系和控制机制。
确认
我感激英国医学研究理事会和利华休姆信托赞助的赠款援助的研究