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摘要
肝细胞癌(HCC)的治疗进展缓慢，对预后影响有限。大多数HCC患者有两种疾病——慢性肝病和HCC，两者之间的复杂相互作用对HCC的诊断、预后和治疗具有重要意义。这种疾病在世界上临床试验基础设施最不发达的地区最为流行。此外，该病的病因在世界各地各不相同，目前尚不清楚不同病因的hcc是否有不同的预后。目前的治疗正在对HCC的管理产生影响，但进一步的进展不仅需要开发更有效的治疗方法，还需要开发适当的方法来评估这些治疗的影响。
- 肝细胞癌
- 肝脏疾病
- 肝癌,肝细胞癌
- 随机临床试验
- TOCE，经导管油状化疗栓塞
- 据法新社,α胎蛋白
来自Altmetric.com的统计
毫无疑问，肝细胞癌(HCC)的治疗进展缓慢。然而，研究人员在这一领域面临的障碍可能解释了对结果的有限影响，并为未来的道路提供了一些启示。首先，大多数HCC患者有两种疾病——慢性肝病，通常处于肝硬化阶段，而且肝细胞癌。这两种疾病具有复杂的相互作用，对HCC的诊断、预后和治疗具有重要意义。第二，这种疾病是全世界最常见的癌症之一，在世界上临床试验基础设施最不发达的地区最普遍。第三，该病的病因在世界各地各不相同，目前还不确定不同病因的hcc是否有不同的预后。在世界某一地区进行的试验，其病因是否适用于其他地区?在这种背景下，进展缓慢或许并不令人惊讶。
评估HCC患者的第一阶段显然很简单。肿瘤可以手术切除吗?如果是这样，人们普遍认为，患者应该进行肿瘤切除。在没有任何转诊偏倚的情况下，10-20%的患者将接受治疗切除。由于技术原因(病变可能位于深部或接近重要结构)，或已经有明显的肝外转移，患者有共病，或认为患者剩余的肝脏不能维持生命。正常肝脏即使在切除75%的肿块后也能迅速再生，但肝硬化肝脏不能再生，术后立即出现的肝功能衰竭是一直存在的威胁。更复杂的是，在大多数情况下，肿瘤在明显成功切除后会“复发”，患者将会死亡。1 -，4尽管如此，手术系列的生存曲线似乎变平了，这表明有一小部分患者(可能约占整个组的5%)确实治愈了。近年来，手术死亡率已经下降，非肝硬化患者的手术死亡率低于5%，肝硬化患者的手术死亡率低于10%应该是可以实现的。5由于潜在肝功能受损，患者是否能存活切除的决定通常是相当主观的，或遵循简单的指导方针，即Child级肝功能患者适合，Child级肝功能患者不适合，Child级肝功能患者不适合，Child级肝功能患者没有明确的指征。
“如果手术切除是长期存活的唯一希望可能是病人接受更高的手术风险值。”
在这部分患者中已经取得了一定的进展。手术死亡率的下降显然是进步的一个方面，反映了更好的支持性护理和更好的手术技术。尽管这样的进展可能值得称赞，但人们仍然会问，“如果手术切除。是长期生存的唯一希望是，病人是否会接受更高的手术风险值?”此外，现在有充分的证据表明，可能有更多合理的迹象表明手术干预可能成功。Bruix等有证据表明，门脉高压和高胆红素血症是影响长期生存可能性的关键因素。6旨在降低疾病复发率的术后辅助治疗是一个激烈的研究领域，已经有许多积极的前瞻性随机临床试验(RCT)。最近报道的一项随机对照试验表明，单剂量肝内动脉内碘油I131(1850 MBq)，完全切除后，3年复发率显著降低(从59%到28.5%)，3年总生存率从46%提高到86%。7过继免疫治疗和使用合成的类维生素a、聚戊二酸也有类似的复发率降低的报道，尽管这两组患者的总生存率均未增加。8，9
如果不能切除的原因是潜在的肝功能障碍较差，那么肝移植是最好的方法。10Mazzaferro等报告的精算生存率为75%，4年无病生存率为83%。11这组患者的肿瘤直径小于5厘米，数量小于3个。如果病人的肿瘤较小，或者在终末期肝病的肝移植时意外发现肿瘤，结果会更好。
“所有HCC患者都应进行评估，以确定其疾病是否可切除”
显然，所有HCC患者都应该进行评估，以确定他们的疾病是否可切除，重要的是，这一意见必须从具有丰富肝脏手术经验的中心获得。如果由于潜在的肝脏功能不全而不能手术，则应考虑原位肝移植，如果这是一种可行的选择。对于那些可以通过传统手术切除的肿瘤患者，是否进行肿瘤移植仍存在争议，这主要取决于捐赠者的可用性。12 -，14
如果取得了进展，还有什么问题?没有进行手术或移植的随机对照试验。虽然不言而喻的是，当手术切除成功时，肯定比不治疗好，但最近来自西班牙的一系列报道描述了一组无症状HCC患者，无不良危险因素(可能与手术切除的患者相似)，其总中位生存期超过3年，15类似于某些外科手术中所见的值。尽管如此，似乎不太可能进行随机试验;也许下面提到的最重要的问题是，某些局部区域治疗是否可以像手术切除一样有效。
治疗不可切除的疾病
在这个阶段，传统的做法是在意图治疗的肿瘤手术切除(切除)(或原位肝移植)和所有其他被认为是有缓和目的的方法之间划清界限。这包括所谓的局部区域治疗和全身治疗，尽管严格来说手术切除是局部区域治疗的一种形式。
“碘油已被用作靶向细胞毒性药物的载体”
当动脉造影时将油状造影剂碘油注入肝动脉，随后的计算机断层扫描显示，它从正常肝组织中清除，但在恶性肿瘤中积累。因此，碘油被用作靶向细胞毒性药物的载体。在所谓的“经导管油状化疗栓塞”(TOCE)中，试图通过加入化疗来增强动脉栓塞的效果。通常情况下，60毫克阿霉素与15毫升碘油混合注射到肿瘤供血动脉。然后用0.5-1毫米的明胶块栓塞。该手术被广泛认为是无法手术的疾病的标准治疗方法。尽管在超过50%的病例中存在肿瘤消退，但早期前瞻性随机试验并没有证实该方法在改善生存期方面的有效性。16，17尽管如此，TOCE仍然被广泛应用，支持者不相信负面的临床试验，发现其中有几个问题。参与研究的中心数量众多，每个中心只提供少量患者，操作技术的差异和栓塞程度都是值得关注的问题。这种担忧现在看来是有根据的，因为最近描述的临床试验都报告了存活率的改善。18日,19当然，TOCE实际上包括至少两种治疗方法——栓塞和化疗——即使碘油本身并不被认为具有治疗作用。到底哪一种是“活性”药物，或者是联合用药成功，这是一个有趣的问题，尤其是在栓塞本身似乎并不能延长存活的情况下。20.
“比较手术和消融疗法的试验似乎很快就会出现。”
还有许多其他局部治疗的描述21日,22包括经皮乙醇注射，23 -，25热烧蚀,26日,27和内部放射治疗。28在受控条件下，这些方法是否也能达到TOCE的效果还有待观察。尽管如此，一些疗法现在被加入到“根治性疗法”的名单中，这意味着它们要么可以治愈，要么至少和手术一样好。如上所述，比较手术和消融疗法的试验似乎很快就会出现。作者的怀疑是，就生存优势而言，在寻求通过物理手段切除肿瘤的各种区域方法之间，无论是手术、TOCE还是任何其他局部区域疗法，几乎没有选择的余地。最可能的最佳治疗方案将根据成本、副作用和生活质量评估来决定。
需要强调的是，所有这些局部区域治疗似乎都是最有效的——这一点在两项toce对照试验中得到了很好的证明，试验对象是通常定义为直径小于5厘米的小肿瘤患者。因此，我们面临着过多的治疗方式，它们都在为少数患者竞争。对于典型的大肿瘤患者，预后的改善要温和得多，很可能必须等待系统治疗的进展。
系统性治疗
肝癌被广泛认为是化疗耐药。29单剂化疗(通常是阿霉素)的有效率约为15-20%。30 -，32联合化疗似乎有更高的缓解率(20-30%)，尽管在这两种情况下缓解通常很短，生存优势还没有令人信服的证明。33
肝癌被广泛认为是化疗耐药的
尽管如此，HCC显然不是完全耐化疗，阿霉素的应答率与许多其他广泛使用的化疗药物(如5-氟尿嘧啶)在转移性胃肠道癌和肝转移性肿瘤中的应答率相同。试图通过使用抗雄激素或抗雌激素的激素控制来提高生存率，这两种方法在早期的几项研究中似乎都很有前景，但现在已经在充分动力的随机试验中得到了充分的调查，结果发现没有任何益处。34生长抑素类似物奥曲肽的一项小型随机试验呈阳性，值得进一步研究。35
然而，一个新出现的问题是，目前的标准在多大程度上足以检测对全身化疗的反应。标准的放射学标准(二维测量)可能不能说明全部情况。例如，最近一项关于联合疗法的研究36岁,37报告的客观部分应答率(按常规标准)约为20%。在这些“部分反应”中，患者的疾病可进行手术治疗，切除标本的病理检查证实了完全的病理缓解。计算机断层扫描发现的残余肿瘤仅仅代表死亡的纤维组织。这一经验表明转化为可切除的疾病和完全的病理缓解是即使是在无法切除的大肝癌的情况下，传统的放射反应评估也不一定能反映肿瘤细胞死亡的真实程度。治疗后血清α胎蛋白(AFP)的正常化可能是一个更好的反应指标，在HCC的II期试验中，应考虑将血清AFP变化作为反应标准。以前的第二阶段研究可能低估了所调查的药物的活性。
由于只有少数患者对全身治疗有反应，而且这种治疗是有毒的，因此在治疗前能够预测哪些患者最有可能对治疗有反应是很有用的。在对149例接受联合化疗的不可切除肝癌患者的多变量分析中，发现良好的肝功能(如低血清胆红素和无肝硬化)与较高的疗效密切相关。38事实上，在胆红素水平较低且无肝硬化的患者中，缓解率接近50%。有趣的是，这与更早的一项研究是一致的，在该研究中，“正常”的胆红素水平也与对全身阿霉素的高反应有关。39由于化疗通常只用于晚期疾病患者，当局部治疗失败或不适当时，这些观察结果可以解释为什么化疗的应答率非常低。
潜在慢性肝病对生存率的影响
鉴于评估治疗反应的难度，人们倾向于认为，在对照试验中评估的生存期改善，可能是一种更有意义的药物疗效衡量标准。然而，即使是这种方法也充满了问题。很明显，在hcc中，肝功能是预后的一个主要决定因素——在大多数分期/预后系统中，肝功能的测量超过了“肿瘤相关”因素。40因此，由于患者的预后/生存主要取决于其潜在的肝功能，因此有可能无法检测到药物对减少肿瘤细胞数量的任何有益作用。此外，结合上一段所述，应该注意的是，随着肝功能较差的患者现在进入全身治疗的临床试验，这也将限制在临床试验中检测到任何有效治疗的程度。
肝功能是肝细胞癌预后的主要决定因素
似乎这些困难还不够，密切相关的筛查HCC高危人群以早期肿瘤检测的问题也是一个方法学上的雷区，在这个雷区中，对照试验不太可能产生任何有用的结果。目前的治疗是对HCC的管理产生影响，但进一步的进展不仅有待于开发出更有效的治疗方法，也有待于开发出适当的方法来评估目前可用的治疗方法的影响;在这些被定义之前，我们永远不会确切地知道我们的治疗努力的影响有多大。