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摘要
背景:原发性硬化性胆管炎(PSC)患者的中位生存期估计为12年。胆管造影是诊断的金标准，但很少用于估计预后。
目的:评估荷兰PSC患者的自然史，并评估胆管造影分类系统的预后价值。
病人:从1970年到1999年，共有174名患有PSC的患者在一所大学医院和三所教学医院就诊。
方法:我们回顾了诊断的有效性和时间、并发炎症性肠病、干预措施、肝移植、胆管癌的发生和死亡。随访数据来自图表和主治医生或家庭医生。中位随访时间为76个月(范围1-300)。最早可用的胆管造影是使用我们机构开发的硬化严重程度的放射分类系统进行评分的。采用Kaplan-Meier法计算存活曲线。采用Cox比例风险分析，利用胆管造影分期构建预后模型。
结果:从诊断到死于肝病或肝移植的中位生存期估计为18年。胆管癌18例(10%)。14例(8%)患者接受了肝移植。胆管造影评分与生存期呈负相关。肝内和肝外评分结合内窥镜逆行胆管胰腺造影术的年龄，被证明可以有效预测生存率。
结论:观察到的生存率明显好于瑞典、英国和美国的早期系列报道。胆管造影异常的分型和分期具有预后价值。
- 原发性硬化性胆管炎
- 胆管癌
- 生存
- 肝移植
- PSC，原发性硬化性胆管炎
- CCA,胆管癌
- ERCP，内镜逆行胆管胰造影术
- 索引ERCP处的年龄
- 炎症性肠病
- 原位肝移植
- EHD,肝外的疾病
- π,预后指数
来自Altmetric.com的统计
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性进行性胆汁淤积性疾病，其特征是胆道树的斑片状炎症，导致闭塞性纤维化。病因未知，到目前为止，没有任何疗法可以有效阻止疾病的进展。
关于PSC的自然史，迄今为止已经发表了三个更大的独立研究，每个研究都包含100多个病例。1 -,3.所有研究的中位生存期估计约为12年。所有三项研究均报道胆管癌(CCA)的发生率为6 - 8%。在给病人做咨询时，我们通常依赖于1970 - 80年代的系列。
已经发表的两项研究评估了胆管造影在预测预后方面的价值。两者的结论都是严重的肝内狭窄提示预后不良。4,5然而，PSC中遇到的胆管造影异常并没有广泛用于疾病分期的评估，可能是因为没有统一接受的分类系统。1984年，李英和Goldman根据19例PSC患者的胆管造影结果，首次提出了一种分类系统。6几年后，马乔等从我们的机构提出了这一系统的射线照相发现的修改。7最近，我们对122例PSC患者的胆管造影分类系统进行了评估。8
本研究的目的是评估荷兰PSC患者的自然史，并评估我们胆管造影分类系统的预测价值。
患者和方法
病人
我们检索了所有181名在1970-1999年间在一家三级转诊中心和三家教学医院被诊断为PSC的患者的记录。
诊断与胆管造影和组织学结果一起进行了复查。7例患者被排除在外，因为他们缺乏足够的证据来诊断PSC。其中3例患者有克拉特皮瘤，4例合并胆结石。其余174例患者记录了以下数据:诊断时年龄、性别、并发炎症性肠病(IBD)、胆囊切除术、内镜逆行胆管胰腺造影术(ERCP)检查结果、ERCP指数时年龄(AGEERCP)、疾病持续时间至ERCP指数、肝活检、总随访时间、从ERCP指数开始的随访、随访结束时的临床状态、CCA的发生和原位肝移植(OLT)。随访数据从图表中提取，并从主治医生、初级保健医生、患者或荷兰的一个肝移植中心获得。
自然历史评价
通过Kaplan-Meier分析估计从诊断到死于肝脏疾病或OLT的累积生存时间。同样的方法被应用于评估CCA患者从诊断该并发症到死亡的生存时间。
Cholangiographic得分
两名研究人员在不了解患者临床信息的情况下检索所有可用的胆管造影并进行评分，采用最近描述的改进评分系统(见表1)⇓）.8计算生存曲线以评估肝内和肝外评分的增加是否与较差的预后相关。
预后模型计算
采用Kaplan-Meier和单变量Cox比例风险分析定义胆管造影评分系统的变量。随后，采用逆向回归，将ERCP指数时的年龄、疾病持续到ERCP指数的时间、性别、并发IBD和胆囊切除术作为可能的协变量引入回归分析。
如前所述，对Cox回归模型拟合的比例风险假设进行了检查。9
统计计算使用SPSS软件包8.0版本(SPSS inc.， Chicago, Illinois, USA)和S-plus 4.5版本(MathSoft, Seattle, Washington, USA)。
结果
一般特征
174例患者中，男性105例(60%)。诊断时的平均年龄为40.4(14.8)岁。已知共有114例(66%)患者并发IBD(溃疡性结肠炎，n=83;克罗恩氏病,n = 28;不确定的结肠炎,n = 3)。39例患者(22%)接受了胆囊切除术，诊断为PSC并不少见。
自然历史评价
在161例病例中，随访数据在数据录入结束时(1999年7月)已完成。中位随访时间为76个月(范围1-300)。在随访期间有32例死亡(18.4%)，其中6例与肝脏疾病无关。事件定义为(1)死于肝脏疾病或(2)肝移植。估计从诊断到死于肝病(n=26)或OLT (n=14)的中位生存期为18年(95%置信区间(CI) 15-21年)。Kaplan-Meier曲线如图1所示⇓．14例移植患者(8%)在中位病程95个月(范围2-221个月)后接受了OLT治疗。OLT后的中位数为44个月(范围5-117)，所有患者均存活。发生CCA的患者有18例(10%)，占肝病相关死亡的14例(54%)。6例以继发性CCA引起的胆道梗阻为首发表现方式。其他12例患者在诊断为PSC后发生CCA的中位时间为27个月(范围9-258个月)。1例患者在诊断为CCA后失去随访。其余17例患者的中位生存期估计为9个月(95% CI 7-11)。
整个原发性硬化性胆管炎队列的累积生存Kaplan-Meier图(n=174)。估计中位生存期至死于肝病或原位肝移植为18年(95%置信区间15-21岁;破碎的行)。
Cholangiographic得分
133名患者获得了ERCPs，包括最初(n=78)或在诊断后2-257个月内。图2和3⇓⇓显示PSC胆管造影谱的两个典型例子。
胆管造影显示I型肝内和0型肝外疾病。
胆管造影显示肝内II型和肝外III型疾病。
从各种肝内和肝外疾病类型的ERCP指数开始的累积生存率显示在图4和图5中⇓⇓,分别。如图5所示⇓， 0期和I期、III期和IV期之间的生存率差异可忽略不计，无显著性差异(p分别为0.91和0.58)。因此，阶段0和阶段I被合并为阶段I '，阶段III和阶段IV被分组为阶段III '。这就产生了一个新的参数EHD '。
0-III型肝内疾病(IHD)的生存曲线。输入0,n = 9;I型、n = 66;II型,n = 40;类型III, n = 18。ERCP，内镜逆行胆管胰造影术。
0-IV型肝外疾病(EHD)生存曲线。输入0,n = 13;I型,n = 22;II型、n = 70;类型III, n = 17;IV型,n = 10。ERCP，内镜逆行胆管胰造影术。
计算一个预测模型
假设肝内和肝外异常都能反映疾病的严重程度。因此，肝内和肝外评分都有望在决定预后方面发挥作用。广泛的Cox比例风险分析得出了预测生存率的最佳单一参数(p=0.0026)。这个分类参数(SUMIHDEHD ')由肝内评分(IHD)和改良的肝外评分(EHD ')之和组成。SUMIHDEHD '的可能值的范围是1-6。由于3和4的生存曲线的差异几乎为零(p=0.91)，所以将这些值合并在一起。得出的分类参数SUMIHDEHD”包含5个可能的值(1-5)，在预测生存期方面高度显著(p=0.0008)。表2⇓显示合成的SUMIHDEHD“分数作为IHD和EHD的函数。
肝内(IHD)和肝外(EHD)疾病SUMIHDEHD的结果评分。评分可从相关EHD行和IHD列的交点处读取(0-0组合不存在，因为它排除了原发性硬化性胆管炎的诊断)。
为了评估其他变量如年龄ERCP、疾病持续到ERCP指数、性别、并发IBD和胆囊切除术的影响，将这些变量纳入模型进行反向回归。只有AGEERCP适度提高了总体可能性的显著性(p=0.0003)。然而，对模型预测能力的独立贡献仅为边缘显著性(p=0.06)。
对Cox回归模型拟合的比例风险假设进行了检验，发现是有效的(p=0.84)。
图6⇓显示了队列中存在的三类SUMIHDEHD的预测生存曲线，以及这些类别的估计生存Kaplan-Meier图。为了避免对越来越不可靠的右侧的误解，曲线在15年时被截断。
Kaplan-Meier累积生存曲线和根据Cox模型预测生存曲线的各种类型的SUMIHDEHD“在平均年龄ercp协变量(SUMIHDEHD的第1类和第5类”在队列中不存在)。
基于生存函数的预后指数(PI)如下:
X3.X = 0和4如果SUMIHDEHD " = 2 =0;X3.X = 1,4=0如果SUMIHDEHD " = 3;和X3.X = 0和4=1如果SUMIHDEHD " = 4;Y = AGEERCP，单位为年。(SUMIHDEHD”1和5分在队列中不存在。)
得分越高，预后越差。SUMIHDEHD评分3组与评分2组的OLT或肝脏疾病死亡的相对风险为3.1 (95% CI 0.7-13.4)。SUMIHDEHD评分4与评分2的相对风险为7.3(95%可信区间1.5-34.7)。每增加10年的AGEERCP与1.3的相对风险相关。
计算PI后，从图7的图中可以确定估计的中位生存期⇓．正如Verweij和他的同事所描述的那样，为了在有限的数据集中纠正特殊性，模型通过使用留一法进行校准而得到改进。10这个过程的结果是，好的预测会变得略差，而坏的预测会变得更好。这可以从图7中校正曲线的更水平的斜率中看出⇓．
预估中位生存期作为校正前后预后指数的函数。
作为一个例子，图3所示为胆管造影的患者⇑做ERCP时48岁。她的SUMIHDEHD得分是4分。因此她的PI是1.98×1+0.024×48=3.13。从图7⇑可以看出，她的估计中位生存期约为105个月。随访结束时，ERCP术后随访98个月。她还活着，有症状，有一些肝硬化的迹象，但合成肝功能良好。
讨论
这项队列研究是迄今为止报告的第二大队列研究(与梅奥诊所系列研究一起)，包含了最长的随访时间，结果显示中位生存期似乎比之前报道的好得多。此前发表的三项研究涉及100多名患者1 -,3.研究对象主要来自20世纪70年代和80年代的美国、英国和瑞典。这三例患者的中位存活时间约为12年。相比之下，我们发现中位生存期(18年)提高了50%。造成这种差异的原因可能是多方面的。选择偏差可能起到一定作用。然而，所有四个系列的患者的一般特征是相似的。在梅奥诊所的研究中，将转诊日期作为诊断时间，这可能导致对疾病总持续时间的严重低估。此外，任何原因的死亡都被视为终点。然而，当我们系列中的6例非肝脏相关死亡被纳入生存分析的终点时，估计的中位生存期为17.5年，仍然比Mayo队列长得多。国王学院和瑞典研究使用了与本研究相同的终点。 The Swedish study defined baseline time as the date of diagnosis, as we did. The British study defined baseline as the time of the first symptom consistent with—in retrospect—a diagnosis of PSC. Compared with our series, as well as with the Swedish cohort, this could give rise to a substantial increase in median survival time inasmuch as parameters such as elevated liver function tests may precede a diagnosis of PSC by many years. Yet median survival in our series was 50% longer than that in the series from King’s College.
另外，研究的时间范围也可能很重要。来自美国、英国和瑞典的研究对象主要来自20世纪70年代至80年代，而我们的研究对象也来自1990年至1999年。在过去十年中，旨在减缓疾病进展的实质性治疗进展尚未取得进展，但也许现在诊断更早了，因此确定偏差很可能发挥作用。
上述研究中CCA的患病率为6-8%。在我们的系列中，继发性CCA的患病率略低(10%)。这可能是我们的系列中较长的随访期的结果。实际的患病率甚至可能更高，因为并非所有死亡的患者都经过尸检。
已经提出了几种预测模型来预测PSC的过程和调整OLT的时间。11，12这些模型的独立变量是年龄、组织学分期和血清胆红素。然而，肝脏组织活检结果可能是非特异性的，取样的变异性有相当大的程度，因为疾病可能不是均匀地分布在整个肝脏，而且病因性洋葱皮损很容易被遗漏。13 -,15因此，在诊断时，通常不做肝活检，组织学分期可能是可变的。同样，发病时的血清胆红素水平可能是疾病分期的不可靠指标。例如，当患者表现为化脓性胆管炎是由远端主要狭窄的胆汁堵塞引起的，但胆道树没有阻塞，当阻塞解除后，升高的血清胆红素可能很快恢复正常。
诊断的主要是胆管造影，因此，根据胆管造影异常发展预测指标似乎是显而易见的。两项研究评估了胆管造影的预后价值。4,5两者的结论是，分级高的肝内狭窄提示预后不良。然而，在这些研究中，肝内狭窄的分级相当详细，可能难以重现，因为狭窄的狭窄程度可能有很大差异，这取决于胆道树注射造影剂的数量。另一方面，阿姆斯特丹胆管造影分类系统对PSC患者胆道树的异常进行了更定性的评价。７，8到目前为止，这种分类还没有在预测预后方面进行临床评估。假设肝内评分和肝外评分都影响疾病的严重程度，进而影响生存，定义了一个代表这两种评分的变量。结果得出的变量SUMIHDEHD”表明，组合形态阶段与生存期呈明显的负相关。此外，PI是在SUMIHDEHD的基础上计算出来的。SUMIHDEHD不同类别的预测生存曲线“与这些类别的实际估计累积生存曲线非常接近。然而，我们的预后模型的最终值只能在交叉验证后确定。
总之，荷兰PSC患者的生存率比以前报道的要高得多。阿姆斯特丹胆管造影分类系统反映了疾病的分期，并有潜力作为判断预后的预测指标。这在肝移植患者的选择和时机、患者咨询和治疗试验患者分层方面可能是有用的。
致谢
本文作者感谢海牙AWM van Milligen de Wit红十字医院和哈勒姆斯帕恩医院W Bruins Slot医生提供了一些患者数据。