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摘要目的:很大一部分的人患有慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染持续正常丙氨酸转氨酶(ALT)水平。虽然数据有争议,这类病人通常有较弱的组织学损伤和纤维化的进展率较低。本研究的目的是:(1)比较人口,病毒学,和丙型肝炎患者的组织学参数正常的ALT值与丙肝患者ALT水平升高;和(2),以确定HLA二类等位基因导致丙型肝炎患者正常的ALT水平的持久性。
患者和方法:八十三例慢性丙肝病毒感染和持续正常的ALT值(第1组)和233例慢性丙肝病毒感染和ALT水平升高(组2)进行了研究。组织学特征是使用Knodell和Metavir分数表示。HLA DRB1 *和DQB1 *的基因进行基因扩增后使用特定寡核苷酸序列的杂交。κ2和费舍尔的确切测试是用来比较两组之间的离散变量和表型频率,和Wilcoxon测试是用于连续变量。多元逻辑回归模型被用来确定哪些变量预测正常的ALT值。
结果:ALT水平与肝损伤的严重程度相关。在组1,93%的患者有F0或F1 Metavir纤维化指数相比,47%的病人在2组(p < 0.001)。更长时间的感染(p < 0.001),增加DRB1 * 11表型频率(pc = 0.03)观察两组患者正常的ALT。没有差别关于污染的模式或病毒基因型。逻辑回归后,年轻的年龄(p = 0.0008),女性性(p = 0.01),长期感染(p = 0.0001),和HLA DRB1 * 11 (p = 0.050)更与持久性正常的ALT密切相关。
结论:我们的研究证实,慢性丙型肝炎患者严重肝脏疾病和正常的ALT水平低于那些ALT水平升高。这个特殊的生化结果可能解释,至少部分由宿主免疫遗传的因素,如HLA-DRB1 * 11的存在。
- 慢性肝炎
- 丙型肝炎病毒
- 主要组织相容性复合体II级抗原
- 主机响应
- 无症状的载体
- 丙肝病毒、丙型肝炎病毒
- ALT,丙氨酸转氨酶
- 主要组织相容性复合体MHC
- 人类白细胞抗原HLA,
- PCR,聚合酶链反应
来自Altmetric.com的统计
谷丙转氨酶(ALT)水平升高描述慢性丙型肝炎病毒(HCV RNA阳性),但大部分慢性感染患者有正常的ALT水平。1主题与活跃的丙肝病毒复制和重复正常的ALT值代表大约25%的献血者是谁发现anti-HCV积极的常规测试。2,3
患者感染丙肝病毒的自然持续正常的ALT水平不是很好理解。数据对这些患者的组织学特征是有争议的。虽然一些研究没有发现任何ALT水平和组织学特性之间的关系,4,5最近的报告表明,正常的ALT值通常有温和的肝病患者比ALT升高患者进展较慢。6,7丙肝病毒引起的肝损伤的具体机制是否负责这个不同寻常的疾病状况还不清楚。病毒病毒载量等因素,4,6,8丙肝病毒基因型,5 -,8或准物种多样性8日,9似乎并没有与ALT水平有关。另外,宿主免疫反应针对丙肝病毒感染细胞可能参与丙肝病毒感染的发病机制正常的ALT。
主要组织相容性复合体(MHC)等位基因已被证明影响丙肝病毒感染的结果。自我限制丙肝病毒感染和持续的丙肝病毒感染通常与不同HLA二类等位基因赋予易感性或抵抗病毒清除或持久性。10 -,15然而一些研究检验HLA二类基因型之间的关系和ALT水平在慢性丙肝病毒感染的病人。15 -,18
本研究的目的是:(1)评估人口,病毒学,和组织学特征的慢性HCV感染患者正常的ALT;(2)比较这些参数与慢性丙肝病毒感染患者ALT水平升高;和(3)比较HLA二类等位基因的分布在这两个患者团体为了建立宿主免疫遗传的因素是否影响这一特定生化慢性丙肝病毒感染。
患者和方法
病人
共有316名丙肝病毒阳性患者进行了研究。他们被分为两组。组1由连续83慢性丙肝病毒感染患者持续正常的ALT水平(36岁男性和47岁的女性;平均年龄44.5岁(范围22 - 79))。都是高加索人住在法国,前瞻性地招募从杂志和内科医学部门的法国医院1999年1月至2000年6月17日。所有83名患者检测血清HCV RNA聚合酶链反应(PCR)。ALT正常测试连续至少5个样品在一段时间内连续6个月。此外,由于波动的ALT水平描述慢性丙型肝炎,ALT异常值的存在在这之前评估导致病人的排斥。乙肝表面抗原阳性的患者,人类免疫缺陷病毒感染、饮酒超过40 g /天为男性和女性20克/天,其它原因造成的慢性肝脏疾病,或以前的干扰素和利巴韦林治疗被排除在研究之外。入学后在这项研究中,患者接受了身体检查,肝脏超声评估和经皮肝穿刺活检。
第二组包括233丙肝病毒感染高加索患者(127名男性和106名女性;平均年龄47.3岁(范围18 - 78))从同一地理区域与ALT水平升高,呈现积极的丙肝病毒RNA,活检证实肝炎。
丙肝病毒感染持续时间估计的日期之间的延迟第一次接触危险因素(输血或暴露于静脉注射毒品)的第一年,纳入本研究。日期最早的事件是保留患者感染的两个风险因素。这些数据确定的50组1中的83名患者(60.2%)和147年的233病人在2组(63.0%)。
这项研究是按照指南进行1975年的赫尔辛基宣言。每个病人签署知情同意书之前报名。
病毒测试
丙肝病毒感染的诊断是基于检测anti-HCV抗体的第三代酶联免疫吸附测定(ELISA、邻位的诊断系统,巴黎,法国)。在体外检测血清HCV-RNA标准化一使用Amplicor丙肝病毒测试(罗氏诊断系统、Meylan、法国)。在262例HCV基因型决定反向杂交试验(InnoLiPA丙肝病毒;Innogenetics,根特,比利时)包含15探头线识别的丙肝病毒类型1 - 6和1亚型,1 b、2 a、2 b, 3, 4, 5, 6。丙肝病毒RNA病毒载量不是因为日期之间有一个延迟分析肝脏活组织检查和病毒载量测定的时间大量的患者正常的ALT水平。
HLA二类打字
对所有的病人来说,基因组DNA是独立于外周血细胞使用传统的盐析过程。HLA二类输入是由DNA杂交的手段与特定寡核苷酸探针序列,放大后的第二个外显子DRB1(病人)和DQB1(所有病人在组1又147/233的患者组2)基因使用InnoLipa HLA基因分型测试(阿伯特,法国和Innogenetics,根特,比利时)。
统计分析
HLA-DRB1和DQB1等位基因和表型频率测定两组患者的直接计算。κ的2或确切概率测试被用来比较两组之间的离散变量和等位基因频率,和Wilcoxon等级和测试是用于连续变量。意义是在0.05的水平,和Bonferonni修正多个测试基于确切概率法适用于p乘以等位基因的数量相比(n = 25, pc)。数据表示为意味着(SD)。多元逻辑回归模型被用来确定哪些变量预测正常的ALT值。任何因素通常被认为是与正常的ALT值或与单变量分析p < 0.25级随后进行逻辑回归模型(逐步选择)。covariables连续变量进入模型。调整后的优势比(或)和95%置信区间来自最后多元逻辑模型的系数。执行统计分析使用统计分析系统(SAS 6.12)。
结果
人口统计学和临床特征
两组患者的人口统计学和临床特点如表1所示⇓。患者正常的ALT水平更有可能是女性和年轻的时候比ALT值升高,但差异未达到统计上的显著水平。污染的模式(输血、药物使用史)两组之间没有明显不同。丙肝病毒感染的时间估计在1组显著高于2组(p < 0.001)。
基因型
HCV基因型可供262名患者(患者组1和2)组179例。两组基因型1是最常见的基因型(159例,60.7%)。丙肝病毒基因型的分布两个病人组之间没有显著差异(表2)⇓)。
HLA-DR和DQ基因分型
HLA-DRB1和DQB1表型分布的两组病人在表3和4⇓⇓。唯一显著差异有关的DRB1 * 11表型频率增加患者正常的ALT水平与ALT水平升高(43%相比v24%;p < 0.001、pc = 0.03或2.36 (1.39 - -4.0))。- DRB1 * 01协会正常的ALT水平(6%v19%;p = 0.004)和积极的协会和DRB1 * 08 (12%v5%;p = 0.02)也发现虽然他们没有达到意义后修正为多个比较。DQB1等位基因的分布与表型相似的病人组1和2。特别是,DQB1 * 0301的频率,在白种人和DRB1 * 11连锁不平衡,两组之间没有明显不同(分别为47%和36%;p = 0.13)。有趣的是,一些病人表达DRB1 * 11没有DQB1 * 0301但是DQB1 * 0501, 0602 * * 0604 * 0603。
肝脏组织学
5组1的83名患者(6%)有正常肝组织学(Metavir指数和Knodell分数)。没有病人在组1发达肝硬化。ALT水平与肝损伤的严重程度相关。活动指数较低在组1组2,表明由Metavir指数较低(0.9(0.7)和1.6(0.8),分别)和较低的Knodell得分(4.3(2.8)和6.8(3.8),分别)。肝纤维化指数也低在组1组2 (Metavir 0.6(0.7)和1.7 (1.2);Knodell 0.6(0.6)和1.8(1.4),分别)。77年组1,83名(93%)患者有F0或F1 Metavir纤维化指数与110年相比,233名(47%)患者在2组(p < 0.001)(图1所示⇓)。四组患者1有一个F2 Metavir指数,只有两人得分F3。之间的显著差异进行对比,观察两组病人Knodell指数(图2所示⇓)。虽然组织学病变轻微患者正常的ALT值比那些ALT升高,估计时间的感染明显高于前者(19.5v12.6年;表1 (p < 0.001)⇑)。
分布的纤维化(Metavir指数(0 - 4))患者的正常和高浓度的丙氨酸转氨酶(ALT)。两组之间的* * * p < 0.001(κ2测试)。
分布的纤维化(Knodell指数(0 - 4))患者的正常和高浓度的丙氨酸转氨酶(ALT)。两组之间的* * * p < 0.001(κ2测试)。
肝纤维化的重要阶段之间的联系和DRB1表型观察(表5所示⇓)。使用多变量分析,DRB1 * 11表型与没有或只有轻微纤维化(F0-F1 Metavir指数)(p = 0.03)。其他因素独立与较低阶段的纤维化(F0-F1)是正常的ALT值(p = 0.0001),年轻的年龄(p = 0.006)和女性(p = 0.007)。
讨论
本研究的主要发现是:(1)在丙肝病毒基因型分布没有显著差异丙肝病毒慢性感染患者与正常或ALT水平升高;(2)轻度组织学肝病患者正常的ALT值;(3)积极联系正常的ALT水平和DRB1 * 11表型。
差异仍然存在的流行病学、病毒学、组织学特点,丙肝病毒患者持续正常的ALT水平。这种争议可能与病人的小群体研究,包括患者的正常的ALT值附近21或患者饮酒过量。据我们所知,我们的病人组代表最大的系列丙肝病毒慢性感染患者正常的ALT描述。滥用酒精者被排除在研究之外。此外,持续正常的ALT的定义,这是至少五个连续正常的ALT值在一段日期前6个月没有异常值包容,尤其严格。然而,它是不可能排除丙肝病毒检测之前ALT值波动或病人结束后跟进。因此,可以想象,“正常的ALT”的快照是一个动态的过程,包括不正常的ALT。22
影响因素这一特定疾病表示尚不清楚。我们的数据表明,丙肝病毒携带者与正常的ALT水平更有可能是女性(57%),如前所报道。23相反,大多数患者ALT是男性。先前的研究指出女性优势在这个设置在志愿献血者24或患者中评估在临床实践。3,23在我们的研究中,这个观察不能归因于饮酒和滥用酒精者被排除在外。另一个可能的解释可能与基底ALT值低的女性,如岩钉等在一个人口没有慢性肝炎的献血者。3
慢性丙型肝炎患者和正常的ALT值通常无症状的肝脏疾病。2,4由于缺乏临床和生化异常,丙肝病毒感染的诊断这些人通常是偶然的献血的时候。23事实上,在我们的研究中,没有一个正常的83例ALT报道肝病的症状,只有6%接受了丙肝病毒感染的常规筛查献血的时候。这或许可以解释为什么这些病人有较长的延迟丙肝病毒感染的诊断,因此更长的持续时间比升高患者ALT值。与先前的报告显示在方差减少HCV阳性患者ALT水平随着年龄的增长,我们发现患者正常的ALT水平明显年轻,那些ALT升高。22日,25很难解释这一发现,尤其是在高污染的持续时间在前的病人。
在大多数研究中,病毒学因素,特别是HCV基因型,丙肝病毒的患者之间没有显著不同正常或不正常的ALT水平。5 -,7然而意大利两组报道强烈2基因型和正常的ALT值之间的联系。4,26我们没有发现任何显著性差异在病毒基因型的分布根据ALT水平,基因型1主要在两组。此外,丙肝病毒基因型分布没有影响肝脏病变的严重程度在正常的ALT病人组(数据未显示)。这些发现证实,慢性丙型肝炎的严重程度并不与HCV基因型密切相关。27
我们的研究显示,患者正常的ALT水平不太严重的肝脏疾病,无论是组织活动和纤维化,相比之下,那些ALT升高。事实上,滥用酒精者被排除在我们的研究可以解释,至少在某种程度上,为什么没有一个正常的ALT患者伴有肝硬化,为什么只有两个显示纤维化评分高于2。换句话说,我们观察到,大多数患者正常的ALT水平没有升高饮酒不伴有严重的肝脏组织学变化,尽管平均感染持续时间大约20年。后的组织学分级和分期这一次表明他们的预后是良好的。肝活检是标准的照顾那些ALT水平升高,但有争议的在那些正常的ALT值由于不完整的慢性丙肝病毒感染的自然历史知识在此设置。28没有理由的情况下后者密切相关争议关于组织疾病的严重程度。几个作者表明,肝活检通常应提供给所有viraemic患者无论ALT水平为了评估肝脏疾病的严重程度。4,5,29 -,31日EASL国际共识丙型肝炎肝活检还建议在此设置。4,32相比之下,Mathurin等和贾马尔等每年纤维化进展分析,得出的结论是,患者正常的ALT值有一个低风险的发展严重的肝损伤。6,7在临床实践中,这些观察,加上我们的数据,质疑的有效性定期跟进通过肝活检在正常的ALT患者,尤其是在那些没有酗酒。然而,频繁的ALT决定必须执行迅速发现轻微ALT升高,需要适当的调查和处理。干扰素是否应该正常的ALT水平患者的治疗选择是一个开放的问题。没有明确的证据表明,有一个发展为严重疾病的风险,加上穷人干扰素治疗的有效性,反对积极治疗策略。33 -,35等着瞧的态度可能更适合。然而,如果一个更有效更耐受的治疗可用,这类病人可能会消除病毒。
几项研究已经证明MHC II级等位基因参与丙肝病毒感染的易感性36以及持续的丙肝病毒感染的易感性或抗性。10 -15日,37 -,39有趣的是,HLA-DRB1 * 11和/或DQB1 * 0301等位基因与自发清除丙肝病毒传播。10日,13日,14日,39因为DRB1 * 11和DQB1 * 0301强大的连锁不平衡,它还很难确定这两个等位基因负责观察协会。其他研究已经证明了一些HLA-DR等位基因之间的密切联系和组织学的变化在慢性丙肝病毒感染患者,建议一个HLA的影响类二世在肝脏疾病的过程中。17日,40 -,43很少有研究然而检测HLA表型之间的关系和ALT水平持续感染患者。我们表明,DRB1 * 11几乎是两倍频繁在丙肝患者正常的ALT水平比那些ALT升高。DQB1 * 0301频率没有显著不同的两组。这可能与这一事实有关一些DRB1 * 11个病人出现不寻常的博士/ DQ组合,表达了DQB1等位基因不同于DQB1 * 0301 -,可能表明DRB1 * 11是占主导地位的确定感染的结果,已经提出。17日,44我们的数据扩展以前的观测DRB1 * 11小系列的频率的增加健康的丙肝病毒携带者。16日,17因此,似乎一个有力的DRB1 * 11限制T细胞反应与病毒清除感染的时候,表明DR11可能存在丙肝病毒抗原表位CD4细胞更有效地比其他等位基因。此外,在那些不清楚病毒,DRB1 * 11也可能限制病毒的传播的关键,肝损伤仍然是最小的。相反,在DRB1 * 11 -病人,连续肝损伤主要是由于非特异性旁观者炎症过程可能会加速肝纤维化的发展。
总之,我们展示了在一个大系列有据可查的自然历史的丙型肝炎患者丙肝病毒慢性感染患者持续正常的ALT比那些ALT升高,并与延迟肝损伤的发展,特别是在没有酒精滥用。这种良好的生化和组织学结果可以控制,至少部分由宿主免疫遗传的因素HLA DRB1 * 11频率明显高于正常患者ALT,发现也观察到患者自发恢复丙肝病毒感染。
确认
我们感谢H Khiri和R Deydier优秀的技术援助(Alphabio,马赛,法国)。我们也感谢詹姆斯E Sablon和T DQB基因分型和语言编辑(Innogenetics,根特,比利时)。这项工作由拨款支持的罗氏公司,做塞纳河畔纽利市,法国。
引用
脚注
↵__成员,协会国家des Gastroenterologues医院(ANGH)