条文本
PDF
摘要
本文综述了可能参与胃肠道壁营养物质检测的机制。有强有力的功能和电生理学证据表明，内在和外在的初级传入神经元都介导胃肠道的机械和化学敏感反应。这篇综述的重点是外部传入通路，因为这些是向中枢神经系统传递信息的通路，这显然是感知发生所必需的。
- 5 -羟色胺
- 传入神经系统
- 缩胆囊素
- enteroendocrine细胞
- 肠嗜铬细胞的细胞
- 载脂蛋白iv
- 细胞葡萄糖转运
- 13日,载脂蛋白
- CCK、缩胆囊素
- CNS，中枢神经系统
- EC，肠内分泌细胞
- GLUT，葡萄糖转运体
- SGLT，钠葡萄糖共转运体
- 5、5 -羟色胺
数据来自Altmetric.com
总结
众所周知，肠道内的营养物质，特别是碳水化合物和脂类，会抑制胃功能。据推测，肠粘膜中的肠内分泌细胞(EC)通过释放神经活性介质(如胆囊收缩素(CCK)和血清素(5-HT))来响应腔内内容物的变化，这些介质反过来激活原始传入神经末梢上的特定受体。迷走神经和脊髓传入通路均已被证明参与葡萄糖引起的胃排空的肠道反馈抑制。该反应由5-HT介导3.受体和钠-葡萄糖共转运体1 (SGLT-1)也由肠色素细胞表达。长链脂肪酸诱导的胃排空和酸分泌抑制被认为涉及迷走神经通路，该通路由CCK释放激活。据认为，中枢神经系统(CNS)可能对胃肠运动的特定模式或脉冲频率作出反应。研究正在进行中，以调查这些冲动是如何被二级和三级中枢神经元处理的。
介绍
可以认为，十二指肠的主要作用之一是作为一个感觉器官。在消化的肠道阶段，胃动力和胃分泌的反馈抑制，以及胰腺分泌的刺激，胆囊收缩和Oddi括约肌的放松，都受到十二指肠信号的调节。这些过程受到严格的调节，以使肠道的消化和吸收能力与胃中的食物以及胰腺和胆囊的分泌物相匹配。这些反馈和前馈反应的存在意味着“传感器”的存在，可以检测肠道中营养物质的存在。有强有力的功能和电生理学证据表明，内在和外在的初级传入神经元都介导胃肠道的机械和化学敏感反应。这篇简要综述的目的是集中在外部传入通路，因为这些是向中枢神经系统传递信息的通路，这显然是感知发生所必需的。
营养素的作用:概述
我们目前对营养物质激活的传感器的理解很大程度上依赖于功能实验中产生的数据，这些实验测量了胃动力抑制或酸分泌，作为传感器激活的衡量标准。这种方法已经产生了关于营养物质被肠壁“感知”的机制本质的有用信息。很明显，营养物质独立于任何渗透或机械作用，所有宏量营养素组改变胃泌运动功能和食物摄入，每个宏量营养素组通过激活单独和不同的途径和机制起作用。这些观察结果表明，对营养物质的反应并不次于对热量含量的检测。
外部传入直接参与介导抑制胃排空、分泌和食物摄入，以响应胃肠道壁的化学刺激，已证明使用感觉神经毒素辣椒素产生内脏传入的功能性消融。1，2腔内应用辣椒素表明，黏膜传入终末野在调节胃和胰腺的反馈反应中发挥作用。3.4辣椒素直接应用于迷走神经干或腹腔神经节(分别选择性地去神经迷走或脊髓传入)，已经表明迷走传入通路介导抑制胃排空和胃酸分泌，以响应肠道脂质。5，6相反，单糖对胃排空的抑制依赖于迷走神经和脊髓辣椒素敏感通路。7
迷走神经外传入终末的详细形态已经使用轴向运输的神经元示踪剂进行了研究。单个传入纤维在黏膜下层形成广泛的侧枝系统，在黏膜中产生末端树形，覆盖大面积，末端在隐窝周围和内固有层．最密集的神经分布在近端小肠，这已被证明是产生许多反馈和前馈反应的功能部位。上皮细胞之间没有纤维穿透，也没有纤维伸入管腔。因此腔内内容物必须通过与上皮细胞层的相互作用向初级传入神经末梢发出信号。8
目前有重要实验证据的假设是，肠粘膜中的EC起味觉细胞的作用。味觉细胞可以是粘膜中的任何细胞，通过释放神经活性调节剂或激活附近传入神经末梢的其他机制对营养物质做出反应。胃肠道内分泌细胞具有神经活性，因为它们在响应肠道内的营养物质时释放其内容物，并且是这一角色的明显候选者。内分泌细胞有一簇微绒毛，它们投射到腔内，这些结构可能通过对内分泌细胞的直接作用来检测腔内营养物质。这些传入信号已被证明在EC附近终止;这在表达CCK的内分泌细胞中已被证实。9
脂质和CCK
为了帮助确定胃肠粘膜中感觉转导的机制，考虑每种宏量营养素的吸收途径是有用的。摄入的甘油三酯脂解成长链脂肪酸和单甘油三酯后，这些分子扩散到肠细胞，并通过内质网重新合成甘油三酯。10载脂蛋白被转移到新合成的脂质上，乳糜微粒形成并由肠细胞的基底外侧膜胞吐释放。乳糜微粒通过固有层扩散至淋巴乳。大于12碳链(C12)的脂肪酸通过乳糜微粒的形成被吸收到淋巴中，而小于10碳链(C10)的脂肪酸主要扩散到门脉血中，并与白蛋白结合运往肝脏。
脂肪对胃排空或食物摄入的抑制是由游离脂肪酸引起的，而且只能由大于C12的长链脂肪酸引起。11同样，长链脂肪酸也能有效地释放CCK。12最近的研究表明，在人类中，血浆CCK水平的增加与链长高于但不低于C10的脂肪酸对胃动力的抑制之间存在良好的相关性。13
载脂蛋白(apo) A-IV是由肠细胞在肠道脂质吸收反应中合成的。14载脂蛋白A-IV的合成和释放到肠系膜淋巴依赖于脂质通过乳糜微粒的运输，因此载脂蛋白A-IV的分泌和释放依赖于所吸收的脂肪酸链的长度。15乳糜微粒的形成和其中一种载脂蛋白的合成可以是快速的，并且已经被提出参与向其他器官传递肠道脂质含量的信号。16例如，腹腔注射外源性载脂蛋白A-IV已被证明可以抑制大鼠的胃排空、胃酸分泌和食物摄入。17日,18
确定脂质是否在发光方面起作用，例如在EC的发光方面，或者是否需要吸收，以及脂质进入上皮细胞是否足够，或者是否需要下游的细胞事件，显然是有兴趣的。
最近的证据表明乳糜微粒的形成是脂质抑制胃排空所必需的。19乳糜微粒形成在这一感觉转导途径中的作用已使用表面活性剂Pluronic L-81进行了研究，该表面活性剂抑制乳糜微粒形成和载脂蛋白a - iv分泌。在清醒的大鼠中，当脂质与Pluronic L-81一起灌注时，脂质诱导的胃排空抑制被消除，Pluronic L-81阻断了固有层和肠系膜淋巴中吸收后乳糜微粒的出现。这说明肠脂对胃排空产生反馈抑制的能力取决于乳糜微粒的形成。然而，尚不清楚是否乳糜微粒的甘油三酯含量或其他成分触发了内分泌细胞或外源性初级传入神经元的信号。
也有证据表明它是乳糜淋巴的组成部分，开始反馈。20.因此，可以假设，胃运动功能的抑制依赖于肠道脂质消化和吸收的吸收后成分(可能是乳糜微粒和/或乳糜微粒成分，例如载脂蛋白A-IV)，而不是脂质吸收的产物(甘油三酯)本身。通过测量动脉内给予乳糜淋巴抑制胃运动的能力，研究了吸收后乳糜微粒产品的效果。从清醒的淋巴瘘大鼠中收集淋巴，在肠内输注葡萄糖盐水维持液或脂质，并在麻醉的受体大鼠的上消化道附近注射。与注射等量甘油三酯相比，注射肠脂灌注期间收集的淋巴明显抑制胃动力。乳糜淋巴明显比肠内灌注维持液时收集的淋巴更能抑制胃运动。此外，与Pluronic L-63治疗的供体动物的淋巴注射相比，Pluronic L-81脂质灌注期间大鼠的淋巴注射对胃动力的抑制显著降低(Pluronic L-81的非抑制性对照)。这些数据表明，这是其他乳糜微粒成分，而不是乳糜淋巴脂质含量造成的影响。注射纯化重组载脂蛋白A-IV已被证明能显著抑制胃动力。综上所述，这些数据表明，在脂质消化过程中，肠道释放的除脂肪酸或甘油三酯外的脂质消化吸收产物可能是启动肠道反馈调节胃肠功能的信号。最有可能的是，载脂蛋白A-IV是其中一个相关信号。 The entire process is represented schematically in fig 1.
摄取游离脂肪酸对内脏传入神经系统的影响的图解表示。乳糜微粒产物被认为是向迷走传入神经末梢发出信号。载脂蛋白A-IV;CCK、缩胆囊素。
碳水化合物和血清素
膳食碳水化合物在小肠中从EC释放出许多不同的物质，包括胰高血糖素样肽、葡萄糖依赖性胰岛素性多肽和5-羟色胺，这些物质可能参与介导碳水化合物诱导的胃功能和食物摄入的变化。21
强有力的证据表明，5-HT在介导膳食碳水化合物诱导的肠道反馈抑制胃运动功能中起作用。这些证据来自释放研究、内脏传入的电生理记录以及使用5-羟色胺受体拮抗剂(特别是5-羟色胺)的功能研究3.受体亚型。
5-HT从肠粘膜的释放受神经、旁分泌和直接控制。重要的是，有明确的证据表明，5-HT是由EC分泌的，以响应腔内内容物的变化。体内和体外研究的证据表明，肠内灌注高渗葡萄糖溶液或酸可释放5-HT。22腔内葡萄糖或酸刺激5-羟色胺分泌的确切机制以及这些观察结果的生理重要性尚不清楚。然而，5-HT显然能够引起内在和外在神经元活动的变化。雪貂和大鼠肠道中带有末端野的迷走神经传入的电生理记录对外源给药5-HT极为敏感。22日-26这似乎是5-HT3.介导反应，因为它是由特定的拮抗剂，如格拉司琼或托司琼。该模型的进一步支持来自迷走神经传入神经表达5-HT的证据3.受体。体外制备的诺剂量神经元显示5-HT或5-HT3.受体激动剂去极化神经元和5-HT3.受体拮抗剂阻断了这种效应。275-HT通过5-HT直接作用3.受体已被证明在介导抑制胃排空反应葡萄糖。28综上所述，这些证据清楚地支持5-HT的作用3.葡萄糖对肠内反馈抑制作用的受体和外源性初级传入神经元。
只有单糖被胃肠道上皮细胞吸收。29摄取的复合碳水化合物在管腔内被刷状边界酶消化，产生单糖，如葡萄糖、半乳糖或果糖。葡萄糖和半乳糖通过位于肠细胞顶端表面的钠-葡萄糖共转运体1 (SGLT-1)进入肠细胞(图2)。它们通过位于基底外侧的葡萄糖转运体(GLUT-2)促进扩散离开细胞。果糖通过GLUT-5扩散吸收。初步证据表明，SGLT-1对葡萄糖诱导的胃排空抑制的产生至关重要。30.葡萄糖类似物α-甲基葡萄糖(SGLT-1的底物)灌注肠可抑制胃排空，而不是SGLT-1底物的葡萄糖类似物则不抑制胃排空。
工作模型显示如何管腔内六角信号为主传入。GLUT，葡萄糖转运蛋白;钠-葡萄糖共转运蛋白SGLT;5 -羟色胺。
虽然5-HT的作用已经确定，但问题是葡萄糖可能通过SGLT-1从肠粘膜中的EC释放5-HT的机制。先前关于5-HT从肠粘膜释放的研究使用了体外制剂，包括孤立的肠袢、粘膜片或不纯的EC制剂。肠细胞表达SGLT-1，因此区分葡萄糖对EC的直接作用和肠细胞介导的间接作用是很重要的，因为两种机制都可能存在。为了帮助解决这个问题，已经使用人类肿瘤细胞系(BON)进行了研究，该细胞系在许多不同的刺激下释放5-HT。31
BON细胞会释放葡萄糖d葡萄糖。葡萄糖诱发的5-HT释放可以被SGLT-1的非代谢底物α-甲基葡萄糖模拟，但不能被甘露醇或果糖模拟。葡萄糖诱发的5-HT释放对SGLT-1的阻滞剂根霉素也敏感。这些结果表明，SGLT-1参与启动肠内葡萄糖的反馈反应，这一过程可能涉及到由SGLT-1参与的机制从EC释放5-HT。
结论
本文就胃肠道壁营养物质检测可能涉及的机制进行综述。显然，这些信息的大部分从未达到意识的水平，但在正常胃肠功能的调节中同样重要。有充分的证据表明，在一些胃肠道疾病中，包括功能性消化不良和肠易激综合征，胃肠道营养成分可能是异常、疼痛或不舒服内脏感觉的来源或原因。更好地理解肠粘膜中检测营养物质的机制和途径，以及随之而来的外源性迷走神经和脊髓初级传入神经的激活，将有助于理解这些功能性胃肠疾病的病理生理学。
致谢
这项工作得到了NIH DK 41004的支持。作者要感谢为本手稿所述工作做出贡献的许多研究者，特别是Helen Cooke博士、Patrick Tso博士、James Meyer博士、Ted Kalogeris博士和Jorg Glatzle。