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内脏过敏目前最被广泛接受的机制负责腹痛。炎症介质,使敏感初级传入纤维和招募沉默的痛觉受器。最近的证据表明,非炎症介质也有可能引发内脏疼痛。这一系列事件可能构成的一部分,报警系统提示中枢神经系统纠正胃肠道反应摄入。
- 内脏过敏
- 疼痛介质
- 炎症
- 压力
- 肥大细胞
- 三磷酸腺苷、三磷酸腺苷
- CGRP怎样,降钙素基因相关肽
- 中枢神经系统,中枢神经系统
- 肠易激综合症、肠易激综合症
- ,白介素
- 神经生长因子、神经生长因子
- NKA,神经激肽
- 铂族元素2
- 前列腺素E2
- SP, P物质
- 肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子
- 5、5 -羟色胺
来自Altmetric.com的统计
- 三磷酸腺苷、三磷酸腺苷
- CGRP怎样,降钙素基因相关肽
- 中枢神经系统,中枢神经系统
- 肠易激综合症、肠易激综合症
- ,白介素
- 神经生长因子、神经生长因子
- NKA,神经激肽
- 铂族元素2
- 前列腺素E2
- SP, P物质
- 肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子
- 5、5 -羟色胺
总结
内脏过敏目前最被广泛接受的机制负责腹痛和有助于肠道运动异常在功能性胃肠疾病如肠易激综合症(IBS)。炎症介质,使敏感的初级传入纤维,尤其是C纤维polymodal受体,并招募沉默痛觉受器。局部组织损伤导致的释放多种化学物质(例如,钾、三磷酸腺苷(ATP)、缓激肽、前列腺素E2(铂族元素2)),直接激活的神经末梢,引起疼痛的介质的释放直接从免疫细胞和肥大细胞。同时,其他感觉神经肽释放的轴突反射激活中性粒细胞,成纤维细胞和肥大细胞导致炎症的所谓的“神经性的阶段”。最近的证据表明,非炎症介质也有可能引发内脏疼痛或降低神经元的阈值对机械刺激的反应。压力,例如,影响内脏敏感性没有触发一个肠道免疫反应。化学物质如甘油使敏感的初级传入神经元;外围地释放谷氨酸和胰蛋白酶也直接行动疼痛的纤维。这一系列事件可能构成的一部分,报警系统提示中枢神经系统(CNS)摄入正确的胃肠道反应。
炎症介质的内脏感知
起源和炎症介质的性质
提示局部组织损伤释放化学介质(钾、氢离子、三磷酸腺苷、缓激肽)和炎症介质(例如,铂族元素2从炎症细胞)。这些物质直接激活神经末梢和触发释放疼痛的介质(例如,组胺、5 -羟色胺(5 -),神经生长因子(神经生长因子)和前列腺素类)从其他细胞和传入神经。1 -3这tslp传入神经末梢的终端导致增加对疼痛刺激反应。
前列腺素和其他花生四烯酸衍生品增加缓激肽和其他疼痛的敏感性神经终端产生的物质。一连串的事件涉及P物质(SP)、组胺、5 -,细胞因子在二级神经元附近引起痛觉受器变得敏感。肥大细胞之间的近距离和感觉神经元末梢的结果在一个放大循环SP神经末梢释放激活肥大细胞脱颗粒,释放组胺。这引发进一步释放SP的感觉神经末梢,也触发神经生长因子的释放,进一步加剧了情况通过促进发展和提高感官神经元的功能。3
尽管肥大细胞发挥重要作用在初级传入纤维的敏化作用,有越来越多的证据表明,物质从其他地方释放实体是额外的重要性(图1)。在炎症、前列腺素释放巨噬细胞和交感神经终端被认为是一个直接作用于受体位于传入末梢。ATP释放从交感神经支配内脏平滑肌。它作为一个cotransmitter对去甲肾上腺素和被认为结合P2X3亚型嘌呤受体位于末梢从而产生疼痛信号。4类花生酸等8 (R), 15 (S) -dihydroxyeicosatetraenoic酸释放中性粒细胞直接影响腺苷酸环化酶活性在传入神经元,并很可能由巨噬细胞分泌的细胞因子间接影响神经元的活动。2
物质和主要当地通路参与引发痛觉过敏在肠道扩张。注意,等介质P物质(SP)可能直接或间接影响反应的阈值传入纤维的机械刺激。CGRP怎样,降钙素基因相关肽;ca5,补5;fMLP formyl-methionyl-leucyl-phenylanine;IL,白介素;神经生长因子、神经生长因子;NPY(神经肽Y);PGI2麽我2;铂族元素2前列腺素E2;肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子;贵宾,——血管活性肠肽;5 -羟色胺;8 (R), 15 (S) -diHETE, 8 (R), 15 (S) -dihydroxyeicosatetraenoic酸。从科埃略和同事修改。34
这一连串事件的初级传入纤维产生永久的敏化作用从缓激肽的浓度增加,5、二十烷类,或在特定终端神经元ATP受体,或由于白介素(IL)释放的研究。激活当地的肾上腺素能纤维也会使敏感的初级传入末梢(图1)。这个级联激活炎症组织的特征,被认为是负责持续性痛作为急性炎症引发的管理这些物质触发瞬态在动物身上疼痛的状态。
当地公布的一些候选人proalgesic介质结构似乎在炎症中发挥更重要的作用对机械刺激肠道高反应性的起源。5 -激活初级传入纤维。研究pseudoaffective(心血管反射)对肠道扩张的反应表明,其作用是通过5 -介导的3受体亚型与初级传入末梢上的钠离子通道。因此,静脉注射低剂量的53拮抗剂已被证明具有强力的内脏镇痛活性的反应在大鼠十二指肠扩张。5这些发现已在很多研究中使用不同的内脏疼痛动物模型。然而很可能其他5 -受体亚型,如5 ht1受体,也参与调解的内脏痛觉输入。6,7
缓激肽受体在局部疼痛的感觉神经元。这个中介在多种炎症过程中起着重要作用8和参与中介刺激物引起的疼痛和痛觉过敏物质在许多动物模型。缓激肽受体分为两个亚型。B2亚型负责调停的大部分已知的细胞分裂素的生理和病理生理行为。然而越来越多的证据表明,B1受体的结合亲和力高于B2缓激肽代谢物des-Arg9-BK受体,可能发挥重要作用的过程遵循某些类型的组织损伤,在这种情况下他们是选择性地调节。
缓激肽的antinociceptive影响对手已经证明在内脏水平。在动物实验中人大- 567的B1和B2受体拮抗剂,已经被证明可以减少疼痛引起的腹腔内醋酸和尿酸盐晶体。9由当地政府抑制角叉菜胶诱发痛觉过敏和高热的拮抗剂显示血管舒缓激肽诱导神经元敏化作用也参与了卡拉胶的反应。10
腺苷是一种neuromediator在许多神经结构。受体的2亚型与钠离子通道在内脏初级传入纤维末梢,但腺苷的作用从内脏神经末梢引起疼痛的消息还有待探索。
速激肽和降钙素基因相关肽(CGRP怎样)可能也有一个重要的角色在胃肠道疼痛的信息的传播。C传入纤维被认为含有“沉默的受体”成为敏感的神经激肽在周组织炎症过程。大量的实验结果也支持SP及其受体参与疼痛传输。
长期影响感官途径
神经改造期间发生炎症可以引起慢性过敏性肠黏膜下层和其他结构。11这些变化是复杂的,与时间有关,与炎症的性质有关。的急性期Nippostrongylus取代巴西橡胶树感染与神经组织的内容增加了2.5倍,主要是由于轴突膨胀。在经济复苏阶段(14-28天后),肥大细胞增生持续下去,意味着神经的横截面积减少,但有一个小纤维的直径增加。这个观察是一致的想法,神经再生的变化敏感。老鼠的额外的数据表明,粘膜神经,特别是B-50免疫反应性的神经,在造型的。12
多年来它已经知道传入纤维,受伤的组织损伤更加敏感的机械,化学和热刺激。13现在可用的更多信息关于这种反应所涉及的介质的性质,特别是那些在polymodal痛觉受器进行交互。
更加敏感的感觉神经元,大概在他们周边的结局,并不是唯一的方法,介质可以增强敏感性。其他机制促进超敏反应包括直接受体诱导钙和钠离子通道开放,upregulation的差别或对这些受体在神经末梢(引发的免疫细胞的数量和邻近居民)的变化,变化的大小或感觉神经末梢的分布。2
外围初级传入感觉神经元损伤和永久激活从本地直接或间接地发布疼痛的介质都是增加背角的兴奋性。外围受伤的角色在维持hyperexcitable状态是很重要的,因为它有助于放大疼痛的输入(所谓的“最终”现象),可能持续数小时或数天之后外围有害刺激已经消失了。这种形式的超兴奋性可能痛觉过敏的发病机制中发挥重要作用。
也被假定损伤引起的动作电位进行antidromically伤害感受器轴突分支机构,或其他终端的结局,导致释放疼痛引发化学介质使敏感其他痛觉受器在相同的距离。直到现在,内脏和躯体传入纤维之间的交叉敏化作用的证据缺乏,尽管都是已知项目沿着脊骨在同一中间神经元。14现在有证据表明内脏炎症影响感官输入从发炎内脏以及原始表面的有害刺激皮肤。在一只猫的膀胱炎症模型,在脊髓水平的敏化作用被证明有选择地增加提升突触后的强度和数量信息。15
有趣的是,在克罗恩病只有40%的病人表现出直肠过敏这表明“最终”现象不是常数内脏疼痛或它被激活下行bulbospinal抑制性通路的平衡,有可能支持这一事实体细胞痛觉减退常常伴随状态。16
实验模型炎症引起的过敏症
腹腔内注射醋酸的老鼠引发腹部收缩疼痛的表现。速激肽拮抗剂,如SR 48968,作用于神经激肽NK2受体亚型,选择性地减少腹部绞痛而拮抗剂NK1受体是不活跃的。17腹部肠梗阻手术后也减少了NK2但不是通过NK1拮抗剂。这些观察表明,从发炎疼痛的消息腹膜涉及神经激肽A (NKA)而不是SP作为调停者。
系统注入选择性NK1(GR 73632)或NK2(GR 64349)受体受体激动剂已被证明有不同的影响在分级直肠膨胀non-inflamed直肠。NK1刺激选择性地增强了rectocolonic抑制反射,而NK2刺激选择性腹部绞痛的频率增加。18相同的效果观察与选择性拮抗剂NK1(CP 96345, 67580卢比)和NK2(SR 48968,男性10376)受体。因此NK1对抗扭转结肠直肠膨胀而不影响反应的抑制腹部响应而NK2对抗有选择地减少内脏疼痛和减少腹部收缩的频率。19SP在内脏痛觉过敏的参与有关肠道炎症被结肠炎症之间的正相关关系证明腹痛和SP浓度增加化学诱导结肠炎。20.
CGRP怎样存在于大量的内脏传入。其免疫反应性主要从内脏后胃肠道部分消失或与感觉神经毒素辣椒素治疗。21大约有50%的CGRP怎样传入神经元也显示SP免疫反应性的或NKA免疫反应性。CGRP怎样释放外围终端初级传入纤维被认为在内脏痛觉过敏的发展起着重要的作用。也有可能感觉输入修改其他外围地释放肽导致血流量的变化,平滑肌收缩,免疫反应性,和/或肥大细胞脱粒。
Intracerebroventricular小鼠注射CGRP怎样抑制疼痛的反应在翻滚测试。22静脉注射CGRP怎样的政府1受体拮抗剂(h-CGRP8-37)已被证明能够抑制腹部绞痛引起腹腔内醋酸在有意识的老鼠。23与选择性NK2拮抗剂,CGRP怎样对抗也块抑制胃排空与腹膜炎动物。静脉注射CGRP怎样管理自己模仿乙酸对胃的影响和腹部的反应。它也表明CGRP怎样参与疼痛反应的中介降低肠道扩张。根据这些发现,CGRP怎样拮抗剂h-CGRP8-37已被证明改变乙酸的感光效果(异常性疼痛)疼痛的反应结直肠扩张后intracolonic政府醋酸的老鼠。23
肥大细胞脱粒BrX管理局537年引起直肠触摸痛引起的大鼠4 - 6小时后管理。其作用机制包括5,但不是组胺,5 -主要是通过一个动作1受体。24内毒素(脂多糖腹腔内管理大肠杆菌)延迟两相的直肠触摸痛伴随着肥大细胞脱颗粒和细胞因子(IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α))从中枢神经系统释放。脱粒的过程有牵连,因为触诱发痛抑制了doxantrazole(肥大细胞稳定器)和intracerebroventricular il - 1受体拮抗剂的政府,il - 1转换酶选择性抑制剂或可溶性形式的TNF-α受体(图2)。迷走神经纤维中也扮演着重要的角色在限制集中调节痛觉过敏在脂多糖诱导痛觉过敏的状态与辣椒素增强迷走神经治疗后。25
途径、结构和介质参与应力诱导痛觉过敏内脏(直肠)机械刺激。答,自主神经系统;CRF、促肾上腺皮质激素释放因子;DRG、背根神经节;NKA,神经激肽;SP, P物质;5 -羟色胺。
N取代巴西橡胶树产生持久的(1 - 3个月)在实验室动物内脏痛觉过敏的恶化所示低血压患者反应肠道扩张。26这种影响仅限于肠段哪里有粘膜肥大细胞的数量的增加,速激肽释放响应是由选择性减毒NK1以及NK2选择性拮抗剂。缓激肽及其主要代谢物Des-Arg9-BK也参与这种机制和管理的物质选择性街区的增加反应性而不影响基底敏感性。27
杀的重复口服低剂量除草剂存在食物残渣,诱发轻度胃肠道炎症增加敏感性在老鼠膨胀。这种长期的影响是暂时被NK2受体拮抗剂表明NKA也参与内脏过敏。28
非炎症介质的内脏感知
压力可以改变人类结肠或直肠膨胀的感觉,尤其是在IBS患者。29日在老鼠身上,部分约束应力与膨胀的瞬态痛觉过敏,雌性比雄性动物。30.的发现,这种效应被doxantrazole肥大细胞稳定器,表明,肥大细胞脱粒是参与机制。压力被认为增加肥大细胞组胺等产品的合成31日肥大细胞有更大的能力和压力敏感布满内脏下气压的刺激比unsensitised肥大细胞(未公开的数据)。这种形式的应力诱导rectocolonic痛觉过敏但不是结肠髓过氧物酶活动的显著增加。
Intracolonic注入甘油被证明产生自发的腹部绞痛伴随着增加响应性结肠扩张。325 -3受体拮抗剂和消炎痛抑制甘油引发的腹部绞痛。的5 -3对手更活跃,当注入intracolonically比由其他途径表明行动的本地站点。
当地注入谷氨酸在腹腔内注射剂量的活性也被证明产生腹部绞痛。这种反应发生没有组织学、生化或免疫炎症反应的证据,一般的肌肉过度紧张引起的,而不是其他体细胞横纹肌细胞的同时记录影响intracolonic谷氨酸。因此,谷氨酸的作用机制仍不清楚。
蛋白酶激活2型受体表达的初级传入神经元,在外围被描述。33这些来自肥大细胞类胰蛋白酶神经元被激活,以及通过胰蛋白酶。一个拴在肽(SLIGRL),由于类胰蛋白酶或胰蛋白酶裂解,激活受体。Intracolonic注入这个激活受体(PAR-2-AP)延迟直肠异常性疼痛,影响后没有观察到的系统性管理。34反应是不增加组织髓过氧化物酶活动表明流程不涉及肠道炎症。
结论
即使我们的知识的重要性和网站的行动负责胃肠痛觉过敏的介质有了较大的改善,具体的这些介质所扮演的角色在肠易激综合症的病理生理学在人类尚不清楚。尽管如此,很可能继续研究的几个候选药物将被开发。35
疼痛感在动物模型似乎是由直肠扩张引起的。疼痛的反应的增强免疫和non-immunological刺激已经广泛评估,但很少有研究调查在病理生理情况下自发产生伤害感受。
炎症和非炎症介质参与内脏痛觉过敏在人类的起源。似乎类似神经肽释放的免疫细胞,内在和外在的神经。他们施加影响受体位于感觉神经末梢。
压力和过度的某些介质有可能引发内脏痛觉过敏的一种形式,它与经典模型无关的肠道炎症。