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摘要
内脏过敏被广泛认为是功能性胃肠疾病发展的原因，包括功能性消化不良和肠易激综合征。本文讨论了测试内脏敏感性很重要这一假设所涉及的原则和技术，以及对迄今为止获得的数据的假设、方法和解释中的争议。
- 内脏感觉
- 恒压器
- tensostat
- 张力
- 拉伸
- 受体
- 胃肠功能紊乱
- 前扣带皮层
- 肠易激综合症
- MRI，核磁共振成像
- SPECT，单光子发射计算机断层扫描
- 视觉模拟量表
来自Altmetric.com的统计
总结
尽管内脏超敏被广泛认为是功能性胃肠疾病的重要因素，但其评估的最佳方法尚不清楚。本文回顾了一些原理和技术，涉及到测试假设，内脏敏感性是重要的，即:气压调节器;不同的扩张模式;tensostat;和阻抗。讨论了壁面张力的作用，因为它与张力或体积受体的激活有关。测量壁的特性，如顺应性和适应性，以及新的简单的方法，如营养饮料测试，可能将这些评估带到患者的临床管理中。
介绍
内脏过敏被广泛认为是功能性胃肠疾病发展的原因，包括功能性消化不良和肠易激综合征(IBS)。1尽管该领域在过去十年中取得了长足的进步，但本文的目的是讨论对迄今获得的数据的假设、方法和解释中的争议，并探索需要更深入研究的领域。由于没有足够的研究来提供全面或广泛的观点，来自胃肠道几个区域的数据将被检查。
内脏感觉参数的定义
在讨论描述感觉时所考虑的参数测量的优缺点之前，有几个定义是必要的。
住宿
调节是在餐后早期对胃的放松。使用气压计，壁音被评估为胃容积在恒定压力下的相对变化(也就是说，不是绝对测量)。然而，也可以用新的成像方法，如单光子发射断层扫描(SPECT)、磁共振成像(MRI)或三维超声检查来测量调节容积。
合规
顺应性是对施加压力(x轴)的体积响应(y轴)。如图1所示，最初的反射松弛(壁面张力变化而无体积变化)呈s型关系，随后是反映部分粘性壁弹性的线性截面，最后是平台期。遵从性与弹性成反比。墙壁顺应性是通过等压逐步(斜坡)膨胀(例如，用气压调节器)来测量的。气球的性质(乳胶或聚乙烯)和充气方法影响结果。2 -6
粘度顺应曲线:曲线向左的移动反映在拐点(色调)的变化中，尽管弹性(斜率)没有改变。
壁张力
壁面张力的计算采用拉普拉斯定律(T≈P×r)，其推导公式与测试的粘性段中气球(如圆柱体、球体)的实际形状略有不同。这一测量假设了一些在大多数人类研究中未知的因素。据称，张力的测量将与感官变化的调查更相关7但是，对基于紧张刺激的感觉反应的相关性可能并不明显优于基于压力的刺激(图2)。
当膨胀基于不同参数时，基于胰高血糖素与生理盐水作用的感觉错误解释。然而，感知(C)和体积(A)的线性关系(r= 0.82;r= 0.86;p<0.05)，张力(B) (r= 0.96;P <0.005)均显著，无质的差异。* * * p < 0.05, p < 0.01。转载经Distrutti及其同事许可。7
另一种测量直肠壁张力的方法是阻抗平面测量法。8在这些研究中，增加的肠壁张力与更强的排便感觉相关，但如图3所示，随着膨胀压力的增加，也观察到类似的感觉增加。7
使用张力调节器作为扩张装置提供的数据表明，即使在放松状态下，胰高血糖素也没有改变知觉。* p < 0.05和盐水。转载经Distrutti及其同事许可。7
有人指出，简化的拉普拉斯定律可以用来估计壁面张力在空心器官的正压器研究中，壁面张力的水平决定了在膨胀研究中的感知水平。7然而，这个公式做了一些假设，这些假设不一定能被实验条件所满足。这些假设包括:黏液壁无限薄;腔内球囊和黏液具有精确的(例如，球形)形状，可以用数学方法定义;内脏外部的压强是已知的，而且分布均匀。最重要的是，拉普拉斯公式没有考虑到内脏收缩状态变化的调节效应，这种变化可能是反射性的，也可能是对神经体液或药理调节的响应，并叠加在中空器官的顺应性上。格里格森最近讨论了目前用张量计或气压计评估张力的局限性9他强调了在整个胃近端张力相等(即各向同性)的假设中的错误，特别是考虑到个体内部和个体之间的胃的复杂和多变的几何形状(图4)。这些几何形状的差异使形状的理论归因无效(例如，球形、椭球体或更复杂的形状)。
胃的单光子发射计算机断层扫描(SPECT)图像，显示健康和疾病的形状差异，使体积计算困难。
过敏、痛觉过敏、异常性疼痛
这些术语，最初是用来指身体感觉的，已经被用于内脏感觉的研究。过敏指的是对刺激的感觉增强。在实践中，这是通过测量第一次感觉或疼痛的阈值体积或压力来评价的。或者，它指的是对标准刺激的反应中症状(包括疼痛)分数的增加。痛觉过敏指的是对某种刺激的反应而增加的痛觉。异位痛指的是对一个刺激的赞赏，这个刺激之前被认为是不痛苦的，现在变得痛苦了。
功能性胃肠疾病的内脏过敏
研究表明，肠易激综合征患者对胃肠道膨胀高度敏感。10 -13支持这一假设的证据包括直肠乙状结肠和肛肠对球囊膨胀的过度敏感10 -12对直肠气体、大便和不适的感觉阈值较低，这在腹泻为主的肠易激综合征中最为明显。11，12此外，直肠敏感性的增加已被证明与运动反应性的增加有关11最后，正如正电子发射断层成像所示，肠易激综合征患者对直肠膨胀有不同的大脑激活区域。13
功能性消化不良的过敏反应与正常的胃顺应性相关，14，15异常胃住宿、14 -17和痛觉过敏。18这种超敏的辅助因素可能是肠壁张力和内脏传入的功能。胃调节功能受损与体重减轻和早期饱腹感的症状有关17但根据我们的经验，患者的症状不允许明确预测是否存在胃调节功能受损。16然而，所有系统研究都表明，有一组功能性消化不良患者的胃排空、顺应性和调节功能正常，最吸引人的假设是他们经历了继发于过敏的症状。
目前还不能断定，知觉增强是肠易激综合征的生物学标志。感觉的“阈值”没有足够的鉴别能力，需要在IBS的临床亚组中评估评估性别、年龄、内脏顺应性、躯体敏感性、相关肌筋膜或其他心身疾病(例如躯体化)的多因素分析。
由于多种原因，上消化道、结肠或直肠感觉的检测尚未进入临床实践，主要是检测的侵入性，以及缺乏标准化和经过验证的检测。
人体内脏灵敏度的测量
对人类内脏敏感性的研究已经有十多年了。10 -12，14 -16日,18现在认为，肠易激综合征和功能性消化不良患者的内脏敏感性增加，通过降低疼痛和感觉阈值对膨胀。下面的讨论利用从胃或结肠的研究中获得的证据，为理解测试人体内脏超敏假说的方法、假设和缺陷提供一个框架。表1总结了测试的类型和主要缺陷。
阈值
几个小组已经报道了使用阈值容积和压力来评估功能性消化不良和肠易激综合征的超敏反应，并作为一种评估内脏感觉调节剂效果的手段。在IBS中，在不同系列中，敏感性增加的患者比例在30% - 85%之间，这是否为IBS的生物学标志值得怀疑。
简单的极限上升法已被发现等价于更复杂的随机阶梯法来确定感觉的阈值。19顺应性测量可以在相同的极限上升方法中完成，但这种方法需要在压力膨胀的每一步重复询问，并可能引入疲劳或感知偏差的元素。以抽象形式呈现的初步数据表明，阈值评估与当前症状和对治疗的反应之间的相关性较弱;因此，例如，阈值和症状之间的相关性通常在0.3-0.4之间20.．此外，Riberdy-Poitras和他的同事21尽管IBS患者对三环类抗抑郁药有临床反应，但直肠感觉阈值反应性较差。
感觉的相位膨胀和视觉模拟刻度(vas)
福特和同事的研究22通过应用有限数量的刺激和VAS来量化对气体、疼痛和紧急情况的感觉强度，开发了研究结肠刺激感觉的替代方法。这种方法的目的是减少知觉偏差，这是更可能发生在重复的问题和膨胀。福特和他的同事们22验证了该方法对不同刺激强度和心感调节的响应性。这些研究表明，结肠球囊膨胀程度的增加会导致胀气和疼痛的症状评分逐步增加。这些研究将预先确定的基于压力的刺激应用于球囊，将数值固定在基线操作压力之上，试图纠正球囊在内脏内的尺寸、解剖结构或位置的差异。此外，该方法还采取了另外两个预防措施:首先，随机化三种或四种膨胀的顺序，以避免顺序效应。其次，研究人员评估了个人的紧张或焦虑状态对报告的感觉的影响，方法是在进行感觉测试之前立即评估紧张水平，并将其计入感觉分数的统计分析。
这些初步研究还验证了乙状结肠和横结肠膨胀时，气体和疼痛的感觉对心感调节(放松和精神压力)的响应性。心感调节改变了对膨胀的感知。因此，该方法对变化的环境或扰动是敏感的。
梅奥诊所的其他人已经记录了在α药物调节过程中胃和结肠膨胀感觉的反应性2肾上腺素能受体代理。23 -27
内脏感觉的大脑投射
间接观察表明，大脑功能的改变可以改变对肠道操作反应的整体感觉体验。因此，人的结肠感觉容易受到生理和药理干扰。在这些研究中，对压力影响的评估为理解肠易激综合征中心理社会、运动和感觉障碍之间的相互作用提供了模型。例如，心理感觉调节导致健康受试者对给定刺激的感觉发生变化。22动物进食后结肠收缩可能改变感觉28；同样，在过度换气时增强结肠张力已被证明能增加人类的感觉。29的α2肾上腺素能机制似乎在调节结肠顺应性和感觉方面相当重要23但是，就像在胃里一样，结肠感觉可能会独立于结肠壁的物理特性而发生改变。
最近，内脏刺激的中枢投射问题引起了广泛关注。价格30.回顾了与躯体感觉有关的上升通路、皮层下和皮层中心，以及一系列相关事件，这些事件激活了与感觉的不同维度有关的几个中心。因此，通过体感皮层中枢S1和S2，以及自主区(如网状形成区、下丘脑和杏仁核)的唤醒，伤害感输入导致了伤害感的产生，这些区域有助于对疼痛感知的自主和食欲反应。这些躯体感觉和自主性质的体验共同促成了与前扣带皮层(ACC)激活相关的即刻疼痛不愉快感。前额叶皮层的二次激活与疼痛的二级评价和二次疼痛影响有关。
虽然对于内脏(肠道)感觉时激活的中心还没有完全的共识，但许多相同的中心在实验疼痛时被激活。因此，一些非常有趣的研究表明，肠易激综合征患者在预期直肠膨胀或实际直肠膨胀时，倾向于激活背外侧前额叶皮层，而不是ACC。13日,31日,32在健康受试者中没有观察到这些现象13或主要有纤维肌痛和相关肠易激综合征症状的患者。32对这些数据的一种解释是，在预期直肠膨胀和对疼痛的反应时激活的注意力和警觉性，导致肠易激综合征患者额叶区域的激活。脑成像研究表明，原发性纤维肌痛伴肠易激综合征患者，躯体刺激时脑血流优先增加，直肠刺激时脑血流优先增加，反之亦然;重叠和显性结肠症状的患者在直肠刺激时血流比躯体刺激时增加。32
其他一些因素或协变量可以影响观察到的区域脑血流变化。警惕和注意力改变了非内脏(躯体)疼痛感知的区域大脑激活。因此，在躯体疼痛刺激时，注意水平调节初级躯体感觉皮层的激活。33此外，Ploghaus和他的同事34表明躯体疼痛的预期与前额叶激活有关，而实际疼痛的特征是增加流经尾侧ACC的血流量。
感知到的内脏感觉的不愉快也可能影响激活的位置。35因此，当不愉快的刺激被感知时，前扣带皮层比体感皮层的激活程度更大。通过施加躯体刺激并通过伴随的催眠改变不愉快的程度，Rainville和他的同事35显示在前扣带皮层有更大的激活，但在体感皮层没有。35
疼痛的强度也会影响脑岛和丘脑的激活。36保尔森和他的同事已经报道了在对左掌侧前臂施加有毒热刺激时，大脑血流量的性别差异。37因此，与男性相比，女性的丘脑、前脑岛和前额叶皮层有更大的激活。最后，面部表情也可以改变大脑的激活。布莱尔和他的同事们38研究表明，悲伤导致左杏仁核和颞极的激活，而愤怒则与眶额和ACC的激活有关。
因此，与肠道感觉相关的中心已被部分理解，但迄今为止的脑成像研究尚未纳入药理学配体，而药理学配体对于更好地理解与感觉通路有关的介质和内脏传入功能障碍的原因至关重要。
内脏感觉数据的有争议的解释
本节将讨论一些与内脏感觉有关的有争议的问题。这些有争议的陈述和解释包括这样一个假设:如果一种药物改变了知觉而不改变依从性，那么它一定是通过改变内脏传入功能来实现的。其他的例子包括断言，壁的张力决定了内脏的感觉水平，而放松会导致感知能力下降。
合规和感知
对药物干扰反应的感知数据的解释已纳入了器官顺应性的测量。因此，当顺应性不变但感觉改变时，暗示传入神经功能已受到影响。这可以用奥曲肽的例子来说明，它在不改变顺应性的情况下改变感觉，39 -42说明它的作用一定是影响传入神经功能。然而，奥曲肽也降低餐后结肠张力，这表明它可能会钝化对生理刺激的反射收缩。43与感觉的解释更相关的是药物对基线或餐后张力的潜在影响，因为这通常是患者出现感觉的收缩背景状态。
此外，在有关符合性度量的性能方法的文献中有很多变化。44这些变化与实际的膨胀范式有关，也许更重要的是，与分析压力-体积曲线的数学方法有关。
Bharucha和同事的初步报告45表明过去十年使用的标准方法(2-4毫米汞柱步，一分钟膨胀，膨胀间隔一分钟，在膨胀后半分钟测量容积)不能通过延长膨胀周期或膨胀间隔显著改善。这一点很重要，因为它还表明，极限的上升方法可以与第一次感觉、紧急情况和疼痛的阈值的确定同时使用。
总结顺应性曲线的最佳数学模型包括对初始“缓冲”的估计，其中压力的增加不会导致体积的增加(真正顺应性)，以及对粘性弹性特性的单独估计，这可以从压力-体积关系的线性部分的斜率看出。至少，顺应性测量应该用一个参数来概括整个曲线，例如标准斜坡膨胀序列中最大体积的一半时的压力。这样就可以评估可乐定等药物对结肠顺应性的影响，235-羟色胺缺乏效果3.直肠顺应性拮抗剂。27
张力
壁的张力和感觉之间的关系7也是复杂的，正如前面的讨论所指出的，需要更深入的研究。当顺应性曲线向左或向右移动时，体积没有变化，但压力发生了变化，只需简单地应用拉普拉斯定律就可以表明壁面张力发生了变化。如果仅将线性模型的斜率应用于符合性曲线，则可能无法识别这种变化。根据动物的观察(图5)，我们还不清楚感觉器官是张力、压力还是体积受体(图6)，以及它是串联的还是并联的。46，47需要进一步的基础研究来帮助解释整个器官的观察结果。
肠系膜神经节神经元记录的肠腔内压力与结肠机械感觉传入的刺激和突触输入之间的关系图。数据显示环形肌肉中的平行张力感受器。F-EPSP:快速兴奋性突触后电位;SMG，肠系膜上神经节。转载经米勒和Szurszewski善意许可。46
膨胀、放松和收缩对感觉激活的影响模型。转载得到Camilleri和同事的许可。47
等容刺激:放松vs抗接种
文献中数据解释的另一个缺陷与等容刺激的观察有关。这些基于体积的机械刺激很容易被误解。因此，壁张力或松弛的变化将导致达到感觉阈值所需的更大体积;基于体积的机械刺激是脆弱的，因为顺应性或松弛性的变化与更大的体积有关，以达到阈值，但压力阈值没有这种变化。在一项针对肠易激综合征患者的研究中，Delvaux和他的同事48证明阿洛司琼与结肠容积膨胀的感知阈值和疼痛阈值的增加有关。然而，压力阈值无显著差异，提示阿洛司琼缺乏抗接种作用。在比较硝酸甘油和可乐定对人类胃生理的影响时，证明了放松和抗接种作用之间的差异相当令人信服。24这两类药物都能在空腹和餐后使胃放松，但可乐定能以剂量依赖性的方式减少疼痛感，而硝酸甘油则没有这种效果(图7)。事实上，暴露在硝酸甘油中的健康志愿者往往有更强烈的腹胀感。
可乐定(A)和硝化甘油(B)对胃张力和感觉的影响。注意，这两种药物都能放松胃部，但疼痛评分只有用可乐定才能降低。经Kim及其同事许可转载。17
内脏感觉的未来诊断评价
目前，大多数测试包括感兴趣的内脏插管和机械刺激的应用，如气球膨胀，监测VAS的感知评分，阈值感知，或脑血流的变化。这些方法在胃肠道的各个层面都是必要的。几个小组已经尝试开发液体营养素或非营养素负荷测试16日,49目的:鉴别功能性消化不良引起的过敏患者。约50%的患者患有功能性消化不良16日,49在产生饱腹感之前可以容忍较低的体积。此外，测量摄入的体积并不能将传入器的过敏与胃顺应性、体积或张力的变化区分开来。
因此，测量胃调节的非侵入性方法将允许进一步解释饱腹试验。容积测量与容纳反应的无创SPECT测量相结合，17日,50在摄入最大体积的营养液或非营养液30分钟后，通过简单的饮料测试和测量症状，如饱腹感、疼痛、恶心、饱腹感和腹胀17日,49岁,51可能提供一种临床适用的方法来评估调节和感觉反应。与调节功能受损相关的症状可能适合胃放松疗法，而正常的调节反应与症状增加更可能需要内脏镇痛方法。例如，最近一项有关阿洛司琼的研究表明，使用阿洛司琼后，调节容积没有改变，但总症状评分，特别是恶心和腹胀减轻了。52这些数据表明，其作用机制不是通过该药物对餐后胃放松的影响介导的，而是通过对传入功能的作用介导的，可能包括化学敏感性传入，如Feinle和Read先前所提出的。53
然而，在所有的感觉测试中，重要的是要记住，心理影响可能是感知和报告感觉的潜在混杂因素54必须在解读感觉数据时进行评估。
结论
对增强内脏敏感性研究的兴趣激增，增强了我们对几种疾病状态的理解。这一概念的相关性将取决于症状可归因于敏感性改变的证据，以及旨在纠正超敏感性的治疗可带来临床效益的证据。改善这种矫正的先决条件，最好是非侵入性的诊断性测试和更彻底地了解涉及内脏超敏反应的递质或介质。如果测量这些疗法的药理学作用的工具能够以健康和疾病方面经过验证的实验医学方法为基础，那么针对这些递质的新的或选择性方法将是可行的。
致谢
本研究部分由RO1-DK54681-03和K24-DK02638-03拨款(Dr M Camilleri)和美国国立卫生研究院普通临床研究中心拨款(No RR00585)支持。我要感谢辛迪·斯坦尼斯拉夫夫人出色的秘书协助。