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摘要
低级别粘膜炎症在肠易激综合征(IBS)中的假定作用已引起关注，其依据是有证据表明，一些IBS患者结肠和回肠黏膜的炎症细胞数量增加。先前的感染性肠炎发作、遗传因素、未确诊的食物过敏和细菌菌群的变化都可能在促进和延续这种低级别炎症过程中发挥作用。人类和动物研究支持炎症可能扰乱胃肠反射和激活内脏感觉系统的概念，即使炎症反应很小，局限于粘膜。因此，异常的神经免疫相互作用可能导致肠易激综合征基础的胃肠道生理和超敏反应的改变。简要回顾了在肠易激综合征发病机制中肠道炎症和感染的假定作用的人类和动物研究。
- 肠易激综合症
- 感官知觉
- 电机异常
- 粘膜炎症
- 免疫学
- IBS，肠易激综合症
数据来自Altmetric.com
总结
肠易激综合征(IBS)是临床实践中最常见的疾病之一。公认的机制包括社会心理因素、胃肠运动异常和内脏感觉知觉紊乱，但病理生理变化的根本原因尚不清楚。近年来，由于有证据表明一些IBS患者结肠和回肠黏膜的炎症细胞数量增加，人们开始关注低级别粘膜炎症的假定作用。先前的感染性肠炎发作、遗传因素、未确诊的食物过敏和细菌菌群的变化都可能在促进和延续这种低级别炎症过程中发挥作用。人类和动物研究都支持炎症可能扰乱胃肠道反射并激活内脏感觉系统的概念，即使炎症反应很小并且局限于粘膜。因此，异常的神经免疫相互作用可能导致胃肠道生理变化和肠易激综合征的超敏反应。动物模型的开发有助于探索这些范式。需要更多的研究来确定哪些IBS患者亚群具有低级别炎症变化，并确定炎症在感觉运动功能障碍和症状产生中的作用。
介绍
肠易激综合征是胃肠病学家最常遇到的疾病，它导致生活质量下降，给社会带来巨大的经济负担。1多年来，已经提出了一些理论来解释肠易激综合征的病理生理学，包括心理社会因素和胃肠运动异常。1现在很清楚，这些机制，无论是单独考虑还是结合考虑，都不足以解释症状的产生。最近的注意力集中在增加对来自胃肠道壁的内脏刺激的感知，这种现象被称为内脏超敏反应。2 -4内脏超敏被认为在肠易激综合征患者的大部分描述的肠运动异常和腹痛或不适中起关键作用。5，6内脏知觉的改变可能是由于内脏传入系统中央肢体背角神经元的过度兴奋引起的。7粘膜传入的外周敏化和“沉默的”痛觉感受器的招募也可能是内脏痛觉过敏的关键因素。8中央机制也参与其中。
在外周水平作用于神经末梢的致敏因素中，黏膜免疫系统与投射到肠道的传入神经末梢之间的相互作用的改变现在受到越来越多的关注。在亚组患者中发现肠粘膜轻度炎症，至少在一些肠易激综合征病例中，这可能与内脏超敏反应的病理生理有关。9最近的研究表明，在肠道感染(一种称为感染后肠易激综合征)消退后出现持续症状的患者可能是这种形式的低度炎症的候选者。10
本文简要回顾了关于肠易激综合征发病机制中肠道炎症和感染的假定作用的人类和动物研究。
ibs炎症的证据
表1列出了已发表的调查肠易激综合征中肠道炎症存在的研究。Hiatt和Katz在20世纪60年代初报道了IBS患者肠壁可能涉及炎症成分的第一个证据，他们在肠粘膜中检测到肥大细胞数量的增加肌层外外科结肠标本。11然而，只有少数案例被研究，不幸的是，这条研究路线没有被其他研究人员采用。由于IBS患者的全层标本不再可用，最近的研究主要集中在粘膜上。
肠粘膜含有丰富的免疫系统，可视为“生理炎症”。因此，低级别炎症只能通过定量评估进行评估。12使用这种方法，已表明肠易激综合征患者结肠黏膜固有层免疫细胞与健康受试者相比有可测量的显著增加。13这种低度炎症在右结肠比在左结肠更为明显。13日,14如果低级别炎症在IBS的感觉运动功能障碍中起作用，炎症细胞增加的不均匀分布可能有助于解释结肠运动功能障碍的区域差异15日,16或者是内脏高度敏感17，18在一些研究中已经观察到。
健康受试者的黏膜肥大细胞与肠神经接近19日,20.并释放出一系列炎症介质，这些介质能够影响肠神经功能21还有肌肉收缩力。22这些发现促使研究开始评估肠易激综合征患者粘膜中的肥大细胞密度。定量评估已确定回肠肥大细胞数量增加23和结肠14这些病人。研究还表明，肠易激综合征患者结肠黏膜中T细胞数量增加，这些免疫细胞与肠神经系统的轴突纤维在解剖结构上密切相关。24鉴于研究表明T细胞激活会引起肠道神经肌肉功能的变化，这是特别有趣的。25
轻度肠道炎症的推定原因
多种机制可能有助于IBS患者中发现的低级别粘膜炎症。感染性肠炎病史，10遗传因素,26未确诊的食物过敏，27以及肠道菌群的变化28可能都发挥作用，或单独或组合。
越来越多的注意力集中在以前的急性胃肠炎作为炎症的沉淀原因的作用。肠易激综合征患者经常提到，他们的症状是在一次痢疾发作后突然出现的，这种关联大约在40年前由Chaudary和Truelove首次发现。29对130例肠易激综合征患者的回顾性分析显示，在大约25%的病例中，症状最初出现在肠道感染之后。29这些发现已被最近的前瞻性研究证实，这些研究表明，在由肠道疾病引起的肠炎后，7%至32%的受试者会出现持续的IBS症状沙门氏菌，志贺氏杆菌,或弯曲杆菌．10，30 -35这种关联现在被称为感染后肠易激综合征。与感染后肠易激综合征相关的危险因素包括初始疾病持续时间延长，女性，33以及发病前的心理障碍。34在急性细菌性胃肠炎期间使用抗生素也被认为会增加出现长期症状的风险。36
改变胃肠运输时间，34内脏过敏,30.还有心理因素32都与感染后肠易激综合征的病理生理学有关。最近的研究表明，一轮感染后症状的持续与结肠黏膜持续的低级别肠道炎症有关。10，34这些发现表明，这些患者在清除感染原后无法下调肠道炎症。尽管目前尚不清楚肠易激综合征患者的黏膜炎症是如何持续的，但最近的一项研究促使人们推测遗传因素可能起着作用。26抗炎细胞因子(即白介素10和转化生长因子β)1)、高生产者等位基因和基因型频率已被证明在IBS患者中与健康对照组相比显著降低。26这一观察结果表明，在一些患者中可能存在促炎和抗炎细胞因子合成异常模式的遗传易感性。这一假设与Morris-Yates及其同事的数据一致37他们的研究表明，相当一部分功能性肠道疾病可能是受基因控制的，就像同卵双胞胎一样，而在较小程度上，异卵双胞胎有特别高的IBS患病率。
已知过敏反应会在包括胃肠道在内的各种粘膜部位引起炎症细胞浸润和激活。38岁的39然而，肠易激综合征中食物过敏的流行程度尚不明确，这可能是因为它们的识别存在固有的困难。40IBS中食物过敏对低度炎症的贡献是一个非常有趣的话题，需要进一步的研究。
另一个可能导致肠易激综合征低级别炎症的假定机制涉及肠道菌群的变化。间接证据表明，肠易激综合征患者食物中的细菌发酵增加，41其中很大一部分人的肠道细菌过度生长，42但很少有研究直接评估肠易激综合征中肠道微生物群的状态。一项研究表明，肠易激综合征患者粪便中的大肠菌群、乳酸菌和双歧杆菌有所减少43另一项初步研究表明，结肠厌氧菌显著增加，大肠杆菌，以及拟杆菌。44因此，需要进一步的研究来阐明肠道菌群在引发肠易激综合征轻微粘膜炎症中的作用。
肠道炎症对症状产生的影响
影响胃肠道的炎症性疾病，包括炎症性肠病、乳糜泻和急性胃肠道感染，与肠道运动功能紊乱和感觉知觉增加有关。25基础研究表明，粘膜炎症、胃肠运动功能改变和内脏痛觉过敏之间存在因果关系。25这些感觉运动异常不一定与明显的炎症反应有关，因为即使炎症很小且局限于粘膜也可能发生。25例如，在静止性溃疡性结肠炎患者中观察到感觉和运动功能的改变伴随ibs样症状的发展。45 -47这支持了一个概念，即即使是最小的炎症也会引起内脏超敏反应和症状。
低级别炎症参与肠易激综合征神经运动功能的改变，也被观察到在正常和发炎的肠黏膜免疫细胞靠近肠神经系统的神经纤维所支持。19由于这种密切的解剖关系不是偶然发生的，肠黏膜中神经和免疫元件之间的功能相互作用似乎很可能存在。19如前所述，初步数据表明，与健康受试者相比，肠易激综合征患者的炎症细胞与供应肠粘膜的神经元更密切相关。24这些发现表明，神经免疫相互作用的改变可能在IBS的感觉运动功能障碍中发挥作用。
动物模型的教训
尽管动物模型不能可靠地反映肠易激综合征的发病复杂性，但它们仍然有助于我们了解肠道生理学和病理生理学，以及测试对人类疾病可能有用的治疗方法。肠道炎症动物模型的研究表明，炎症细胞及其生物制品可通过致敏粘膜传入神经末梢引起内脏痛觉过敏。8我们最近证明了在由线虫寄生虫引起的短暂粘膜炎症的大鼠模型中，脊髓背根神经节和脊髓背角的感觉神经肽物质P的显著增加旋毛虫。48这种增加很可能反映了在黏膜炎症反应中感觉传入系统的过度激活。有趣的是，即使在非炎症部位，肠道炎症也会导致内脏感知的改变，这表明存在异常的内脏-内脏反射。48
由于一些患者在急性感染性肠炎发作后出现IBS，因此推测持续的炎症机制可能影响肠道生理，并在症状产生中发挥作用。10在选定的小鼠品系(即NIH瑞士)，短暂性肠道感染T spiralis能引起肠肌功能障碍吗49增加了主传入信号的发射。50在将寄生虫从肠道排出并缓解急性粘膜炎症后，这两种影响仍会持续很长时间。在这个与人类感染后肠易激综合征有一些相似之处的模型中，系统性皮质类固醇治疗即使在很长一段时间后也能消除生理功能障碍T spiralis完全从肠道排出急性炎症也缓解了51这一证据表明，轻度炎症可能是持续性感觉运动功能障碍的原因之一。
根据数据显示外肌层有可能产生炎症介质，52人们的注意力集中在神经肌肉水平上这些介质的合成和释放。已有研究表明，前列腺素E的持续长期产生2环加氧酶2(参与前列腺素产生的诱导形式)的表达增加发生在神经肌肉水平，作为急性的后果T spiralis感染。51更重要的是，环氧合酶2抑制剂已被证明可以减弱持续的肌肉功能障碍。51
结论
越来越多的证据表明肠易激综合征患者肠粘膜存在低级别炎症，但这一过程涉及的机制尚不完全清楚。由于现有的关于低度炎症的人类数据通常表示为平均值，并且主要集中于腹泻为主的IBS，目前尚不清楚这一事件是否只发生在选定的IBS患者亚群中(取决于症状群、先前胃肠道感染的证据等)。到目前为止，性别差异通常被忽视，这是一个不幸的疏忽，因为IBS在女性中更常见，53急性腹泻发作后的内脏超敏反应可以在女性患者中诱发，但不会在男性患者中诱发。54
进一步研究的刺激可能来自于近期肠运动功能严重受损患者的数据，这些数据表明炎症变化可能涉及神经肌肉组织和黏膜。55 -57来自严重肠易激综合征患者的初步资料表明，有时可在肌丛中发现炎症浸润。58如果得到证实，这一有趣的现象可能对肠道的感觉和运动功能障碍有重要的意义。另一个有希望的研究方向是，在肠易激综合征患者中，除肥大细胞外的免疫细胞在低级别炎症的产生中所起的作用，以及这些细胞与肠感觉传入系统的相互作用。24最后，但并非最不重要的是，尽管基础研究表明肠道炎症会改变肠道感觉运动功能，但低级别炎症在肠易激综合征患者症状产生中的实际致病作用仍有待澄清。这些只是几个例子，说明肠壁低级别炎症的证据如何为肠易激综合征的病理生理学开辟新的研究方向。图1总结了低级别炎症在IBS中的作用的工作假设。
低级别炎症在肠易激综合征发病机制中的作用的工作假设。广泛的因素(例如，先前的感染性胃肠炎发作，遗传因素，食物过敏和改变的肠道菌群)引起粘膜低级别炎症，能够使内在初级传入神经元(IPANs)和外在初级传入神经元敏感。IPANs的异常刺激导致肠道运动功能的改变，而外源性初级传入神经元的致敏引起内脏超敏反应和症状的产生。CNS，中枢神经系统。
致谢
作者感谢Stephen M Collins博士在这一领域的广泛工作，激发了本综述的灵感。