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摘要
内脏过敏被认为是肠易激综合征(IBS)患者的一个特征。它可能参与腹部疼痛/不适的发病机制，似乎是源于胃肠道的神经传入通路的致敏。从临床角度来看，过敏虽然经常发生，但在肠易激综合征患者中并不是经常出现，因此不能被认为是病情的诊断标志。本文综述了在了解肠易激综合征患者内脏超敏反应方面取得的进展:定义了影响腹胀的因素，并对不同的治疗角度进行了检查。
- 肠易激综合症
- 病理生理学
- neuromediators
- 高度警觉
- 膨胀测试
- CNS，中枢神经系统
- 肠易激综合症
- NTS，孤束核
来自Altmetric.com的统计
总结
尽管对病因和病理机制的认识取得了显著进展，但对功能性胃肠疾病的病理生理学仍未完全了解。在肠易激综合征(IBS)患者中观察到的异常运动模式既不是恒定的也不是特定的，而且几乎没有发表的数据表明异常运动与疼痛直接相关。传入纤维过敏是一种常见的但不是恒定的发现，因此它不能被认为是一种生物标记的条件。最近的研究结果表明，在大多数病例中，原发性异常可能是在顶叶机械感受器水平上，在一些患者中，轻微的感染后炎症过程使其变得敏感。对腹部事件和压力的高度警惕也涉及过敏过程。影像学技术显示，肠易激综合征患者和对照组之间，以及男性和女性患者之间，直肠膨胀引起的皮质激活存在差异。然而，还需要进一步的研究来证实这些观察结果，并确定内脏超敏的外周和中枢成分的确切作用。
介绍
尽管对功能性胃肠疾病的病因和病理机制的认识取得了重大进展，但其病理生理学仍未完全了解。由于大多数患者存在多因素，多因素模型似乎是研究这种情况最合适的方法。1
腹痛是IBS定义的基础症状，与肠道异常的发生有关2或结肠3.收缩。这一概念导致了抗痉挛药的广泛使用，但令人失望。在肠易激综合征患者中观察到的异常运动模式既不是恒定的也不是特定的，很少有研究显示这些模式与疼痛发作之间的联系。4在过去的十年里，人们的注意力集中在大脑和胃肠道之间的关系上。这包括对传出通路的研究，传出通路协调运动功能，分泌功能，以及处理从胃肠道到中枢皮层的感觉。
普遍认为肠易激综合征患者对乙状结肠或回肠的膨胀比健康对照组更敏感。5，6这些发现最初被忽视了，但在过去十年中，对内脏感觉的大量兴趣重新出现，7特别是对内脏传入途径的药理学靶点的识别为跟踪新疗法的发展提供了一种手段。
这篇综述试图总结在了解肠易激综合征患者的内脏过敏方面取得的进展:它定义了影响腹胀的因素，并检查了不同的治疗角度。
消化敏感性的解剖学基础
连接胃肠道和中枢神经系统(CNS)的神经通路分为两部分;肠神经系统提供内神经支配，外神经系统沿着脊髓延伸到中枢神经系统。交感神经和副交感神经通路参与协调周围的胃肠运动。后者通过迷走神经和腰骶神经丛(图1)。
来自胃肠道的传入神经通路的结构示意图。
发送到中枢神经系统的信息来自于连接初级传入神经元的肠壁上的受体。电生理学研究表明，这些受体的激活在感觉神经中产生峰值活性。8机械刺激以收缩、器官放松或膨胀的形式触发两种类型的受体活动。慢受体在生理条件下工作，而高反应阈值的快速受体对超生理刺激(如大收缩)作出反应。9
胃肠道壁也含有多模态痛觉感受器，可被各种机械、化学或渗透刺激激活，通常参与痛觉刺激的识别。10它们所连接的传入通路与躯体疼痛神经元的通路相同。
对猫的研究表明，迷走神经含有高达80%的传入纤维，这些传入纤维来自上肠、食道，一直到空肠。迷走神经传入神经元投射到诺剂量神经节，并进一步投射到孤束核。最近，新的脑功能成像技术已经允许部分识别被消化刺激激活的大脑区域。11消化感觉被认为是融合在球泡和NTS中，从那里冲动传递到丘脑和皮层。
对猫的研究表明，传入神经元沿着迷走神经从食道向下投射到空肠。这条通路包含了高达80%的感觉纤维，经过诺剂量神经节，然后到达NTS。12交感神经纤维沿着内脏神经到达肠系膜神经节，并与椎前神经节相连。从那里，脉冲沿着脊髓被处理到NTS。肛门直肠的本体感觉沿阴部神经传递。
NEUROMEDIATORS
药理学研究已经确定了许多不同神经介质的受体，它们参与处理沿传入通路传递的信息。13清单包括生物胺(乙酰胆碱，去甲肾上腺素)，肽(P物质，胆囊收缩素，血管活性肠肽，脑啡肽)嘌呤(三磷酸腺苷，二磷酸腺苷)和一氧化氮。这些神经介质和也存在于传出神经元中，负责运动和感觉效应(表1)。
消化敏感性的生理基础
内在传入纤维是组织蠕动反射的主要途径。一些神经元将传出轴突直接投射到平滑肌细胞，而另一些则与间神经元或运动神经元突触，负责促进轴突反射。14这些局部反射对腔内膨胀和化学刺激产生运动或分泌反应。它们要么发生在消化道的短节段，要么协调邻近节段的活动。
内脏-内脏反射调节腔内内容物的流动和控制胃排空进入十二指肠。气压计研究表明胃胀能增强肠道蠕动，15，16而十二指肠膨胀已被证明可以调节胃排空。内脏-内脏反射也可以协调彼此相隔的器官。有很多这样的例子。食物到达胃刺激结肠运动17通过激活色氨酸能通路。18对结肠远端段的刺激通常会抑制近端段，在实验条件下，向直肠注射甘油可以抑制左结肠的张力。19此外，在健康志愿者中，自愿抑制排便一周已被证明可显著延缓胃排空。20.
对消化传入通路的刺激也会引发多种分泌反应，包括肾上腺释放肾上腺素和中枢神经系统释放阿片类肽。这些不同过程的整合发生在NTS和丘脑。21
中枢神经系统不断整合来自胃肠道的信息与来自其他器官和环境的信息，以启动充分的适应性反应。在生理条件下，这些过程大多由下丘脑处理，不会达到有意识的感知水平。22然而，触发特定行为的感觉是通过大脑皮层来实现的。这些包括饥饿，饱腹，需要排便，以及生理相关的胃和直肠膨胀。
内脏过敏和肠易激症
根据之前的研究5，6普遍认为对腔内膨胀过敏是肠易激综合征患者的一个共同特征。23 -25临床经验表明，在结肠镜检查过程中腹部触诊和结肠拉伸都会引发这种情况下的患者夸张的感觉反应。
肠易激综合征内脏超敏反应的临床特点
对人体内脏感知的研究主要基于恒压膨胀试验。与健康对照组相比，肠易激综合征患者的第一感觉和疼痛的音量或压力更低。23 -25然而，肠易激综合征患者的顺应性(反映平滑肌的弹性特性)和壁张力与对照组没有区别。23研究还表明，过敏不仅局限于预期的目标器官(即肠易激综合征中的结肠和直肠)，还涉及到部分肠道甚至食道。26日—28
虽然过敏在肠易激综合征患者中很常见，但它似乎并不是该疾病的一致指标。事实上，一些报告估计只有大约60%的患者对腹胀过敏。28 -30.一项研究提出，内脏过敏可能是肠易激综合征的一个“生物学标记”。30.在这项研究中，只有三分之一的患者在第二次尝试扩张直肠时变得过敏。在这些个体中，第一次尝试起到了敏感刺激的作用。
一些研究表明，伴有腹泻的肠易激综合征患者比伴有便秘的肠易激综合征患者对直肠膨胀更敏感，而其他研究未能发现这种差异。23日,31也有报道称，高敏感患者经常抱怨不完全排便，而主要抱怨便秘和腹部不适的患者被认为主要是低敏感。31一项研究表明，感觉阈值的降低与肠易激综合征相关症状的强度有关，29但在其他国家则不然。31日,32肠易激综合征患者内脏敏感性差异的原因尚不清楚。有人提出，直肠感觉正常的患者对空肠膨胀高度敏感。28
肠易激综合征患者过敏的测量方法
进行膨胀试验的技术条件很重要，因为它们有可能极大地影响结果。33如果用正压器给结肠或直肠内的袋子充气，膨胀试验就更容易进行，而且是可重复的。这种技术可以同时测量膨胀压力和体积。过敏反应最好的诱发方法是快速的阶段性膨胀(即以40 - 60ml /s的速度充气袋)，采用短时间的膨胀步骤(1-2分钟)，逐步增加直至引起疼痛。这种方法被称为上升极限法。慢斜坡膨胀无法检测肠易激综合征患者与健康受试者之间的知觉差异。24由于患者的心理偏见也可能影响膨胀试验的结果，因此通常首选重复膨胀的复杂膨胀方案，使受试者无法预测刺激(图2)。使用这些方案的几项研究已证实肠易激综合征患者对结肠或直肠膨胀高度敏感。29日,31日,34岁,35然而，最近的研究表明，在健康志愿者中，由简单的膨胀方案(即极限上升法)引起的感觉阈值与包括重复膨胀的方案记录的感觉阈值没有区别36，37以及肠易激综合征患者(作者未发表数据)。病人对腹部事件的高度警惕可能是腹胀研究结果偏倚的来源。35因此Kellow等显示肠易激综合征患者比健康对照者感知到更多的腹部事件，即使双方的肠道运动都是正常的。38
各种膨胀方案用于测量肠易激综合征患者的感觉阈值。通过跟踪技术，受试者在阈值水平附近接受多次膨胀，以跟踪他们的反应。双随机阶梯法利用气压计传递两个随机混合的脉冲级数刻度，使刺激无法被受试者预测。*积极回应。
膨胀测试的结果可以用感觉阈值(即触发给定感觉的第一个压力或体积)来表示，也可以用在固定压力下由多个刺激触发的感觉强度来表示。39岁,40使用气压计同时测量膨胀期间的压力和体积，可以计算器官顺应性。顺应性是器官适应强加的膨胀的能力，以毫升/毫米汞柱表示。到目前为止，没有研究显示肠易激综合征患者和健康对照之间的顺应性有明确的差异23日,41尽管一项研究表明腹泻为主的肠易激综合征患者可能会降低直肠壁顺应性。42
影响感觉阈值测量的因素
有几个因素被认为会影响感觉阈值的感知。一般来说，年龄较大的受试者似乎不那么敏感43；雌性似乎更敏感44 -46；餐后会记录更高的感觉阈值，47或者结肠运动时48和语气23日,49岁,50增强。中枢神经系统的活动也影响管腔膨胀的感觉，在对照组和肠易激综合征患者中都是如此。在健康受试者中，诱发的心理压力(二分法听力)或生理压力(冷水中手)都能诱发长时间的感觉阈值降低。51在有压力的受试者中，直肠膨胀的感觉强度似乎增强了。40另一方面，研究发现心理压力在其他健康受试者组中有分散注意力的作用，导致测量到的感觉阈值增加。52岁的53在其中一项研究中，直肠顺应性在应激后下降。直肠顺应性的这种变化可能与应激引起的直肠动力增加有关。54在其中一项研究中，对健康受试者和肠易激综合征患者施加相同类型压力的比较表明，在肠易激综合征患者中没有观察到压力的分散作用。52
感觉阈值也受肠易激综合征症状强度的影响，29还有可能是排便习惯紊乱。以腹泻为主的肠易激综合征患者对腹胀比对照组更敏感55 -57但其他研究表明，便秘为主的肠易激综合征患者对腹胀也很敏感。23日,31
肠易激综合征患者内脏过敏的原因
肠易激综合征患者内脏过敏的确切原因和机制尚不清楚。比较患者和对照组对空肠膨胀和初级传入神经电刺激的反应，提示初级异常可能发生在机械感受器水平。58也有可能是肠易激综合征患者中发现的轻度炎症过程使顶叶机械感受器敏感。59初发传入神经末梢位于肠粘膜下层肥大细胞附近，提示炎症介质可能使机械感受器和神经末梢变敏。Chaudhary和Truelove早在1962年就提出了肠易激综合征的发病与肠道感染之间的联系，他们发现30%的肠易激综合征患者出现肠胃炎之前。60后来观察到，许多患者发展为肠易激综合征，并抱怨肠动力和感觉的改变后，一个沙门氏菌spp感染。61女性患者，以及焦虑或抑郁的患者，在肠胃炎发作后也容易患肠易激综合征。62年,63
溃疡性结肠炎患者的胀气量比对照组低。64 -67那些更活跃的疾病往往更敏感，但超敏性仍然存在，即使是在静止的疾病患者。66，67它已被证明是可能的敏感的健康志愿者直肠膨胀后，给予刺激性泻药，甘油。68
导致肠易激综合征过敏的紊乱也可能发生在外源性外周传入通路水平。将肠易激综合征患者与对照组和脊髓外伤患者进行比较，提示肠易激综合征患者的致敏作用发生在内源性腰椎传入神经。24生长抑素及其类似物奥曲肽已被证明可增加直肠的感觉阈值69年,70和结肠71肠易激综合征患者的腹胀。相反，生长抑素也降低直肠电刺激的感觉72诱发电位的幅值记录在皮质和脊椎水平。这些发现暗示了超敏反应也可能是由于外周传入神经的敏化所致。
中枢神经系统对胃肠道腔内膨胀的感知的影响已在上面讨论过。对腹部事件的高度警惕已经出现在肠易激综合征患者中，35众所周知，压力会使健康的志愿者对腹胀敏感。40岁,51 -53新的功能成像技术显示了肠易激综合征患者和对照组在直肠膨胀引起的皮层激活类型方面的差异。12在男性和女性肠易激综合征患者之间也显示出了大脑激活的差异。73然而，这一领域还需要进一步的研究，因为至少有一项研究未能显示肠易激综合征患者和对照组之间有任何显著差异。74
结论
内脏过敏被认为是肠易激综合征患者的一个特征。它可能参与腹部疼痛/不适的发病机制，似乎是源于胃肠道的神经传入通路的致敏。这种敏化是外围过程和中心过程的总和。内脏超敏的决定因素包括内在因素和环境因素的共同作用。
从临床角度来看，过敏虽然经常发生，但在肠易激综合征患者中并不是经常出现，因此不能被认为是病情的诊断标志。未来的研究需要更好地了解肠易激综合征中内脏超敏的外周和中枢成分各自的作用。与此同时，我们对处理内脏感觉的神经递质和受体知识的进步，为开发功能性胃肠疾病的新疗法提供了主要动力。