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摘要
讨论了5-羟色胺在调节下消化道功能中的作用。选择性血清素再吸收抑制剂对功能性胃肠疾病有潜在的益处，尽管缺乏正式的证据。新的药理方法包括5-羟色胺3.拮抗剂和5 -4受体激动剂。在临床试验中，这些药理学类已在全球疗效终点显示出有益效果，并改善了不止一种下肠功能症状。它们为治疗和控制肠易激综合症的新疗法的发展提供了希望。
- 5 -羟色胺
- 能动性
- 含血清素的代理
- 肠易激综合症
- CNS，中枢神经系统
- 肠易激综合症
- 选择性血清素再摄取抑制剂
- 5、5 -羟色胺
来自Altmetric.com的统计
总结
5-羟色胺(5-HT)是一种生物胺，在消化道中作为感觉运动功能的神经递质。本文探讨了5-羟色胺在调节下消化道功能中的作用。选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)对功能性胃肠疾病有潜在的益处，尽管缺乏正式的证据。除了中枢效应，它们可能有外周作用，如帕罗西汀对小肠和西酞普兰对结肠的作用。新的药理方法包括5-羟色胺3.拮抗剂，如芦荟酮和香菜素，5-羟色胺4激动剂，如替加沙律和普鲁卡必利。在临床试验中，这些药理学类已经对全球疗效终点产生了有益的影响，并改善了不止一种下肠功能症状。它们为分别患有腹泻或便秘型肠易激综合征(IBS)症状的女性患者的治疗提供了希望。
介绍
本文介绍了5-羟色胺和5-羟色胺能剂在调节小肠和结肠功能中的作用。第一部分涉及抗抑郁药，包括SSRIs的作用证据。第二节讨论了基于5-羟色胺调节的各种新型色氨酸能方法的证据3.和5 -4受体。预计使用的新疗法也进行了讨论。
5-ht:消化道感觉运动功能中的一种神经递质
5-HT是一种生物胺，在消化道中作为感觉运动功能的神经递质。它的行动已经在其他地方进行了审查。15-羟色胺受体主要有7类，根据其结构、分子机制和功能可分为若干亚类。重要的是，5-羟色胺再摄取是一种与消化道和中枢神经系统(CNS)相关的机制。因此，由粘膜抚摸激活的固有初级传入神经元的作用被SSRIs增强。
图1显示了被粘膜抚摸激活的粘膜下神经元，如神经元的荧光所示。这种激活在SSRI氟西汀存在时增强，表明SSRI可能影响消化功能。2
通过抚摸小肠粘膜刺激含有5-羟色胺的粘膜下神经元的证据。在无氟西汀或有两种浓度氟西汀的情况下，定量测定制剂对照侧和粘膜刺激侧FM2-10的摄取。转载经陈及其同事许可。2
包括ssris在内的精神营养药物
迄今为止，精神营养药物可能最好保留给那些有腹泻和疼痛症状的肠易激综合征患者。3.然而，人们对SSRIs的潜在应用越来越感兴趣，它是使用最广泛的抗抑郁药，而且往往不会在所有患者中引起便秘或腹泻。一项非对照研究支持SSRIs在治疗肠易激综合征患者中的疗效。4SSRIs有时会导致腹泻，5目前正在前瞻性研究中进行评估。这类药物中个别药物对胃肠道功能的影响已有初步了解，特别是丁螺环酮、帕罗西汀和西酞普兰。
SSRIs和新型精神药物对健康人胃肠功能的药理学和药效学影响
丁螺环酮是一种非苯二氮卓类抗焦虑药物，已证明对广泛性焦虑障碍的治疗有效。初步研究表明丁螺环酮可能对其他各种精神疾病的治疗有用。6虽然确切的作用机制尚不清楚，但丁螺环酮对5-羟色胺有很高的亲和力1受体。丁螺环酮的活性代谢物，1-嘧啶基哌嗪，作为α2肾上腺素能受体拮抗剂。7在动物模型中，丁螺环酮已被证明可以通过5-羟色胺抑制应激诱导的盲肠运动反应1受体。8丁螺环酮对人类下肠的影响还没有进一步的了解。
帕罗西汀是一种有效的SSRI，用于治疗多种精神疾病。9，10已发表的有关帕罗西汀对胃肠道作用的研究表明，它能刺激小肠。帕罗西汀的一项研究表明，小肠内III期收缩的传播速度和迁移运动复合体的周期性下降。11服用帕罗西汀后，口腔粘膜通过时间也有所减少，12提示促动力活动，但在这项初步研究中使用的方法不允许区分对胃和小肠转运的影响。这些研究结果表明帕罗西汀可能对上消化道转运延迟的消化不良或便秘IBS症状的治疗有用，但需要对其在结肠的作用进行更正式的评估。
三环类药物对5-羟色胺机制有不同程度的影响，简要讨论。这类药物(例如阿米替林、丙咪嗪和多塞平)现在常用于治疗肠易激综合征患者，特别是那些症状更严重或难治性、日常功能受损和相关躯体化、抑郁或恐慌发作的患者。最初它们的使用是基于一个事实，即有很高比例的肠易激综合征患者报告有明显的抑郁。4，13 -15抗抑郁药具有神经调节和镇痛的特性，可使患者独立于药物的精神营养作用。13看来阿米替林等药物的临床效果是由其中枢作用引起的。因此阿米替林对健康受试者的食管和直肠感觉阈值及依从性无显著影响。16同样，在上功能性胃肠疾病中，临床获益与更好的睡眠相关，而不是胃敏感性的改变。17
与治疗抑郁症的剂量相比(例如，10 - 25mg阿米替林或50mg去西帕明)，肠易激综合征患者的神经调节作用可能发生得更快，而且三环药物的剂量更低。因为抗抑郁药必须持续使用，而不是按需使用，所以它们通常只用于症状频繁复发或持续的患者。在放弃这种治疗方法之前，通常需要2-3个月的试验。4
精神类药物治疗肠易激综合征的临床疗效
关于肠易激综合征患者抗抑郁药物的安慰剂对照试验已经在其他地方总结过。1三咪嗪已被证明可以减轻腹痛、恶心和抑郁，但不能改变排便频率。18，19对于那些有腹痛和腹泻的人来说，这种有益的效果似乎更大。例如，去西帕明可以改善腹痛和腹泻20.但在更早的一项研究中，将患有腹泻或便秘的患者结合起来研究发现，去西帕明并没有明显优于安慰剂。21在其他研究中，去甲替林与氟非乃静联合使用已被证明可减轻腹痛和腹泻。15，22
新型5-ht药物治疗肠易激综合征
新型血清素能剂可能通过其内脏镇痛特性和对下消化道运动功能的不同影响对肠易激综合征症状有显著影响。这些药物的可用性和它们在肠易激综合征机制研究中的评价，可能为深入了解肠易激综合征紊乱的机制和5-HT的作用提供进一步的见解。
5 -3.受体:拮抗剂的作用和作用
5 -3.受体是配体门控离子通道，可诱发5-羟色胺的去极化作用，促进神经递质释放。在中枢神经系统中是5-HT3.受体主要位于大脑边缘和皮层区域以及呕吐中心。因此，作用于迷走神经传入神经或作用于位于第四脑室底部化学感受器触发区和呕吐中心的中央感受器的拮抗剂可显著减少化疗和放疗后的呕吐。23
在胃肠道，5-羟色胺3.受体位于突触后肠神经元(如胆碱能神经元)和传入感觉纤维上。24日,255 -3.在背根神经节神经元中也发现受体26把感觉信息从远端胃肠道传送到脊髓。这些受体的拮抗可减轻内脏疼痛，延缓结肠转运，增强小肠吸收。抑制5 -3.运动器官受体抑制收缩，感觉器官受体抑制内脏感觉。当5 -3.静脉注射拮抗剂没有明显放松空腹结肠张力的健康或疾病，27日,28提示胃肠道刺激过程中感觉的改变是由感觉通路的抑制或感觉刺激后的运动反应引起的。
肠易激综合征患者对进食的运动反应过度活跃或对腔内膨胀的过敏，导致起源于小肠和结肠的症状。拮抗5 -3.受体有可能恢复肠易激综合征患者的正常感觉和运动功能。芦荟酮和香菜酮是这类化合物的原型。临床药理学研究表明5-HT3.拮抗剂会减缓健康情况下整个肠道的转运时间，29增强肠易激综合征患者的结肠顺应性，减少对容积性膨胀的感觉，30.并阻碍有腹泻症状的患者通过结肠29日,31在一项单一研究中，使用标准放射性标记的三腔灌注技术以及近端和远端闭塞球囊，32与安慰剂相比，阿洛司琼显著提高钠和液体的基础吸收。
5-羟色胺的临床疗效3.拮抗剂,alosetron
阿洛司琼是选择性5-羟色胺3.在女性肠易激综合征患者中有效缓解疼痛、正常排便频率和减少腹泻症状的急迫性。33在大型安慰剂对照试验中，阿洛司琼在诱导疼痛和不适的充分缓解、改善排便频率(图2)、一致性和紧迫性方面比安慰剂更有效34 -37有腹泻症状的妇女另一项研究比较了阿洛司强(每日两次，1mg)和美贝弗林，一种欧洲批准的用于治疗肠易激综合征的抗痉挛药，结果显示与活性比较器的结果相似。37
每日两次阿洛司琼1毫克和安慰剂对有腹泻症状的女性患者疼痛的充分缓解(A)和粪便一致性(B)的影响。注意12周后停止治疗后症状的改善和症状的突然改变。* p < 0.05;* * * p < 0.001。转载经Camilleri及其同事许可。35
在开始治疗的1-4周内观察到对疼痛和肠功能障碍的有益反应，并在整个试验期间持续。停药后一周内，症状与服用安慰剂的妇女相当。这种益处似乎仅限于有腹泻症状的患者。
阿洛司琼治疗最常见的不良事件是便秘，这明显比接受安慰剂的妇女更常见。34 -36在大多数患者中，便秘的严重程度为轻至中度。然而，急性缺血性结肠炎是一个显著的不良事件，与阿洛司琼的关系尚不清楚。经初步批准后，由于便秘和后遗症导致结肠手术的报道，阿洛司琼已从美国市场撤出。尽管如此，这类药物似乎有显著的治疗潜力，每种处方药物的风险/收益比需要在每个患者中仔细权衡。
5 -4受体受体激动剂
5 -4受体属于与G蛋白翻译偶联的7个跨膜结构域受体家族。它们负责激发5-羟色胺的去极化作用，导致肠神经元释放神经递质，如乙酰胆碱。5 -4受体位于中枢神经系统，在那里它们调节多巴胺的释放，并在认知和记忆中有直接作用。在心脏中，这些受体位于心房，而不是心室，具有变时效应。在肾上腺皮质，5-羟色胺的激活4受体瞬时刺激醛固酮分泌;在膀胱中，受体的激活增加逼尿肌张力。
对肠道组织的体外研究，以及对运动和感觉功能的体内动物和人体研究(下文将讨论)为建议药物作用于5-羟色胺提供了科学基础4受体应提供缓解疼痛，不适和便秘肠易激综合征。部分或全部5-HT4激动剂有望治疗功能性便秘或便秘症状。
部分5 -4受体激动剂,tegaserod
Tegaserod已被证明在体外模型中增强蠕动，至少部分是通过刺激固有初级传入神经元(图3)，激活兴奋性和抑制性内在神经元，分别导致上升收缩和下降放松。38Tegaserod也可能通过全身作用刺激运动性，因为它增加了狗静脉注射后的小肠和结肠收缩。39它在直肠膨胀时减少内脏传入刺激，并减少对有害的直肠膨胀的反应的腹部收缩，内脏疼痛的假情感模型。40Tegaserod也能减少毒性直肠膨胀时内脏传入放电(图4)。41
5-羟色胺从肠色素细胞释放或吸收tegaserod的作用模型，部分5-羟色胺4激动剂，激活固有的初级传入神经元(例如，降钙素基因相关肽(CGRP))，进而刺激“肠动反射”。这包括orad收缩，通过兴奋性递质如乙酰胆碱(ACh)或P物质(SP)介导，尾端放松，通过抑制性神经递质如血管活性肠肽(VIP)，垂体腺苷酸环化酶相关肽(PACAP)或一氧化氮合成酶(NOS)介导。MEC，中位有效浓度。改编自Grider和同事。38
tegaserod对猫直肠50 mmhg膨胀刺激下骨盆传入纤维放电速率的影响(平均值(SD)， n=9);注意与射速相关的剂量降低，表明tegaserod对内脏传入功能的影响。* p < 0.05。经Schikowski及其同事许可转载。41
tegaserod在体内的这些作用表明，该药物可能通过蠕动反射的腔内激活以外的机制激活胃肠道动力。这种替代激活机制可能涉及5-HT4肠胆碱能神经元受体。tegaserod的作用被选择性的5-HT所抑制4拮抗剂SB203186，与tegaserod对感觉的影响是通过5-HT介导的解释一致4受体。
在健康方面，德根和他的同事42已经证明，静脉注射(0.6 mg)和口服(6 mg) tegaserod加速胃排空，和小肠和结肠运输。普莱瑟和他的同事们43用闪烁图法评价tegaserod 2 mg，每日2次，连续1周对全肠转运的影响;结肠填充物是口腔粘膜转运时间的替代物，与安慰剂相比，替加昔洛德显著加快了结肠填充物的速度(图5)。与前处理相比，替加昔洛德组的结肠转运时间也加快了，尽管与安慰剂治疗相比，这一效果没有达到统计学意义。
tegaserod (A)和安慰剂(B)对有便秘症状的肠易激综合征患者6小时结肠充盈的口盲转运的影响。经普拉瑟及其同事许可转载。43
部分5-羟色胺的临床效果4受体激动剂,tegaserod
Tegaserod可全面缓解有便秘症状的女性肠易激综合征症状。44tegaserod的有效剂量为每天4-12毫克，分两次剂量(2毫克或6毫克，每天两次)。Tegaserod显著缓解了受试者在研究终点时的整体缓解评估，这是在12周试验的最后四周预设的。一个试验的月反应如图6所示。从每周与安慰剂的疼痛和肠功能比较开始，这种疗效也很明显。缓解与一些次要终点的显著改善相关，如无痛天数(图7)、排便频率和大便一致性。45该药物显著有效，在女性患者中比安慰剂提供8-12%的优势，特别是在基线期间有便秘记录的患者中。46
tegaserod对受试者总体救济评估月度评估的影响值得注意的是，每日2次(bid) tegaserod 2毫克和6毫克的患者达到整体缓解终点的比例显著增加。* p < 0.05;* * p < 0.01。经米勒-利斯纳及其同事许可转载。45
tegaserod(2和6毫克，每日两次(bid))对每周疼痛评估的影响。* p < 0.05;* * p < 0.01和安慰剂。重要=至少温和;≥2(6分制)。经米勒-利斯纳及其同事许可转载。44
Tegaserod似乎是相对安全的，在临床试验项目和开放评估6个多月的队列治疗中没有报告严重的不良反应。
的5 -4受体激动剂,prucalopride
在狗体内，完整的5-羟色胺4激动剂普鲁卡必利在结肠近端引起强烈收缩。47它还能加速健康参与者的结肠运输48岁的49功能性便秘的患者。50在功能性便秘患者的II期试验中，普鲁卡必利可有效诱导自发和完全排便次数的显著增加。51岁,52虽然这组患者在理论上与便秘症状的肠易激综合征不同，但这两个亚组患者的差异很小，在临床实践中，患者往往在不同的时间得到两种诊断。普芦卡必利对腹痛的影响尚未得到彻底评估，因此需要进一步的研究。然而，这些研究目前处于搁置状态，同时正在对实验动物肠道致癌性进行更彻底的评估。
其他涉及5-ht试剂的研究方法
西酞普兰在健康状态下可降低结肠感觉到体积膨胀。53必须进一步评估西酞普兰的活性，以确定该药物对进食的结肠运动反应的抑制是否来自于作为SSRI的5-羟色胺再摄取的影响或其他作用。
结论
随着对脑肠轴的进一步了解，5-HT在调节下肠感觉运动功能中的作用正在被阐明，新的治疗方法正在开发，以加强IBS的控制。
致谢
本研究部分由RO1-DK54681-03和K24-DK02638-03拨款(M Camilleri博士)和美国国立卫生研究院普通临床研究中心拨款(RR00585)支持。我要感谢辛迪·斯坦尼斯拉夫夫人出色的秘书协助。