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文摘
抗抑郁药物在肠易激综合征(IBS)迅速减轻疼痛,在低剂量是有效的。去甲肾上腺素再摄取抑制剂似乎比选择性羟色胺再摄取抑制剂更有效,这表明途径以外的其他调制的血清素可能参与内脏感觉。内脏敏感性降低中央和周边的阿片类药物,暗示可能存在内源性阿片样物质缺乏的IBS患者。的α2肾上腺素能受体拮抗剂氯压定以及生长激素抑制素,催产素,可能还有阿米替林也被证明作为内脏止痛剂。随着知识的增加,无疑有许多其他可能的目标,和新药物目前正在开发可以提供未来IBS患者受益。
- 肠易激综合症
- 三环类抗抑郁药
- α2肾上腺素能受体受体激动剂
- 阿片类药物
- 生长激素抑制素
- 选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂
- CCK、缩胆囊素
- 中枢神经系统,中枢神经系统
- DNIC下行疼痛的抑制控制
- 肠易激综合症、肠易激综合症
- NK1,神经激肽
- 羟色胺再摄取抑制剂SSRIs,选择性
- 5、5 -羟色胺
来自Altmetric.com的统计
总结
抗抑郁药物在肠易激综合征(IBS)迅速减轻疼痛,在低剂量是有效的。去甲肾上腺素再摄取抑制剂似乎比选择性羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)更有效表明途径以外的其他调制的5 -羟色胺(5 -)可能参与内脏感觉。人类内脏敏感性由直肠扩张已被证明是减少集中(芬太尼)和次要地表演阿片类药物(fedotozine甚至洛派丁胺)暗示可能存在内源性阿片样物质缺乏的IBS患者。生长激素抑制素已被证明会降低对直肠扩张在健康志愿者和被认为是一个外围的行动。Octreotide和其他选择性生长激素抑制素受体受体激动剂抑制机械,并减少缓激肽等化学介质的反应。这些发现表明,生长激素抑制素可能在传入神经元传导中发挥作用。的α2肾上腺素能受体激动剂氯压定导致突触前hyperpolarisation,减少神经递质释放,尤其是乙酰胆碱。可乐定增加结肠合规志愿者:它还延迟小肠运输,减少结肠语气和敏感性膨胀。其镇静、镇痛特性表明,它可能是中央和周边的行动。一个non-sedatingα2肾上腺素能受体激动剂可能在IBS患者提供未来收益。
介绍
的一个主要因素驱使IBS患者看医生的严重程度腹部疼痛和不适。在医学的其他分支,在处理疼痛是有用的考虑炎症的程度和镇痛的作用所需的网站是否核心或外围。类风湿性关节炎治疗主要是与抗炎药物和糖皮质激素:中央的行为被认为是不可取的。相比之下,癌症疼痛,虽然也与组织破坏和一些炎症,常伴随着恐惧和焦虑,所以外围抗炎止痛剂结合集中代理代理通常是合适的。
有证据表明在某些IBS患者条件引发的炎症的一集,1,2但对大多数患者来说,如果有炎症,这是非常低的分数。患者要求中央与周边地药物治疗IBS相差很大。一些有很大的焦虑和可能受益于镇静镇痛药物而其他人则最少的心理障碍和憎恨任何中央镇静的效果。
本文关注的代理行为外围(表1)。药物、糖皮质激素等增强内生机制往往是最成功的。因此价值的探讨如何增强内生antinociceptive机制。
外围内生ANTINOCICEPTIVE机制
局部组织炎症诱导大鼠用弗洛伊德佐剂伴随着丰富的mRNA pro-opio-melanocortin和pro-enkephalin的存在。从这些动物炎症细胞,包括T和B淋巴细胞,单核细胞和巨噬细胞染色集中与β内啡肽和met-enkephalin。3还有upregulation阿片受体的神经发炎的地区供应。4
阿片受体被发现在背根神经节细胞的身体,在初级传入神经元的中心终端,以及外周感觉神经纤维。5演示了这些地方的重要性阿片类药物通过阻断他们的行为与非选择性阿片拮抗物纳洛酮。膝关节注射纳洛酮对患者进行关节镜产生显著增加痛苦,与静脉未见路线,表明外围而不是中央阿片类药物作用的重要性。4阿片受体在中枢神经系统(CNS)位于扣带皮层和丘脑,这两个区域被激活的痛苦的刺激。
安慰剂的镇痛效应无疑是重要的肠易激综合症,可能介导的内生内啡肽。第一个研究这种现象检查病人两个小时后摩尔提取。6麦吉尔疼痛问卷是治疗前和治疗后一小时管理由一个招摇的注入,据说含有一种止痛剂,但含有芬太尼或盐水。同时,没有主体意识到,一个隐藏的注入纳洛酮或车辆单独注射。车辆注入时,芬太尼被发现减少疼痛如预期,但也做了安慰剂。这种安慰剂效应是减少注射纳洛酮时,但不是完全废除,表明安慰剂镇痛效应的一部分是由于内源性阿片类物质。进行了进一步的研究,总的来说,支持这些最初的研究结果。7因此看来,急性炎症的影响之一是促进细胞因子的释放进而引发血管舒缓激肽、前列腺素的释放从而引发痛觉过敏的发生。在生物方面,这种形式的反应是非常有利的,因为它使生物避免进一步损伤。但是,如果成为慢性炎症,其他机制发挥作用。
这些自适应机制包括阿片类药物的当地生产和激活下行疼痛的抑制控制(DNIC)机制源于大脑中。8日,9一些作者认为IBS患者DNIC机制的失败。支持的一项研究比较了灵敏度的直肠扩张在IBS患者和克罗恩病。10主题与克罗恩病遭受独自回肠炎,与IBS患者腹泻和腹部疼痛/不适。认可阶段直肠扩张证明了一点发现IBS患者的内脏过敏但患有克罗恩病敏感性尽管两组正常显示夸大viscerosomatic转诊与健康对照组相比。自主应对直肠扩张显示代IBS患者但hyporeactivity患有克罗恩氏病,可能由于DNIC系统的激活。
如果DNIC系统的障碍存在于肠易激综合症,患者将受益于外源性阿片类药物管理,和静脉芬太尼确实正确IBS患者直肠膨胀的过敏症。11然而,集中代理阿片类药物的使用是有限的IBS患者往往不能容忍中央效果。周边的阿片类药物,如洛派丁胺,比可待因具有更好的耐受性,这集中,12并提供治疗胃肠功能紊乱的潜在优势。
外围地表演阿片类药物在肠易激综合症
最有效的药物之一,目前用于治疗IBS的紧迫感和borborygmi洛派丁胺可以改善症状,延误小肠和全肠道运输,减少排便次数,提高一致性。13洛派丁胺还可以改进粪便一致性和IBS患者的腹部疼痛/不适和腹泻(图1)。14受这些发现的次要地表演κ阿片受体激动剂(κ)fedotozine发达。
三个月的临床试验的结果与安慰剂比较,洛派丁胺。剂量滴定最好的效果,从2到8毫克/天不等。* * * p < 0.05, p < 0.01。复制Lavo的许可和同事。14
在动物实验中,fedotozine是显示抑制过敏性结肠直肠膨胀引起的急性结肠炎症。15日,16然而,药物在临床实践中被证明是令人失望的。238 IBS患者的大型研究显示,有一个显著的减少痛苦与安慰剂相比,但在临床方面的规模效应是很小的。17这个试验是在一个广泛的IBS患者的不同程度,他们中的一些人很抵抗疾病。回想起来这将是更好的排除等病人他们很少回应任何治疗。
生长激素抑制素
生长激素抑制素存在于表面的初级传入终端脊髓背角,有毒热损伤后释放。18外源性生长抑素抑制背角神经元的放电管理以应对有害皮肤的刺激。19病例报告表明硬膜外生长激素抑制素可以提供缓解疼痛患者的痛苦,20.和激素对术后疼痛也可能有效。21有趣的是,水平somatostatin-like免疫反应性抑郁已报告在慢性疼痛患者的脑脊液。22
评估的影响生长激素抑制素在人类内脏膨胀引起的不适和疼痛一直在报道一些出版物来自密歇根大学的,23 -25和确认。26之一,这些研究静脉octreotide管理局(100μg)给出了45分钟前评估直肠敏感性响应进步直肠膨胀气球在100毫升每分钟连续ramp-like时尚(图2)。23通货膨胀是重复三次指出每个8名健康志愿者和阈值。这些研究表明,虽然对合规octreotide没有影响内脏敏感性降低。这种效应成为最大注射后大约一个小时。
Octreotide 100μg皮下注射增加直肠合规在八与安慰剂比较,患者腹泻的症状。复制许可汉斯勒和他的同事们。23
生长激素抑制素是已知的在大脑中很多网站采取行动但至少部分效应是对主感觉传入纤维。这是支持的发现直肠膨胀引起的脊髓诱发电位显著抑制皮下政府100μg octreotide。24也有可能有细微差别的影响生长激素抑制素在不同形式的肠易激综合症。皮下octreotide管理局(1.25μg /公斤)到10 IBS患者腹泻是增加不适和疼痛的阈值,评估使用恒压器在降结肠定位。26在先前的研究中,对结肠的语气没有影响,合规,或响应一顿饭。稍微不同的结果是获得在腹泻主要IBS患者皮下octreotide管理局(100μg)被发现增加直肠合规可能占膨胀量的增加需要达到感知和不适。25
Octreotide被抑制的释放5 -从类癌瘤细胞肿瘤。27因此其效果可能在IBS腹泻可能是通过抑制介导enteroendocrine夸大释放血清素的细胞已经证明在这群IBS患者。28还有一个轶事报告缓解IBS症状的肢端肥大症患者接受生长激素抑制素。29日
可乐定
的α2肾上腺素能受体激动剂氯压定最初开发作为抗高血压药。可乐定作用于突触前α2肾上腺素能受体与G蛋白。激活这些受体通过第二信使钾离子通道开放,行为诱导hyperpolarisation神经终端和抑制神经递质释放。30.
可乐定管理老鼠已被证明导致剂量依赖背角神经元反应的抑制有害结直肠扩张或皮肤的加热。31日多项研究表明,氯压定是一种有效的硬膜外术后镇痛时32或在劳动力33当它缺乏呼吸抑郁症与阿片类药物相比拥有潜在的优势。它也被用作一个关节镜后关节内的镇痛。34然而,它能够减少内脏疼痛的直接证据是有限的。此外,它的中枢镇静作用严重地限制它的使用作为抗高血压药。
硬膜外的可乐定(75μg) bupivacaine 0.5%, 2%利多卡因,和去甲肾上腺素已被证明大大增加了时间先止痛剂的要求。其他研究已经表明,可乐定能在健康志愿者暴露增加遵从性和减少感觉膨胀压力从8 - 32毫米汞柱。35除了这些发现,可乐定及相关药物利达脒都抑制结肠运输。这两个代理人有不同药理作用:利达脒抑制前列腺素诱导胃肠道分泌36而可乐定延长肠道转运。37 -39通过其antisecretory效果,利达脒已被证明是同样成功洛派丁胺治疗急性腹泻患者。40它已经被证明可以减少粪便在IBS频率,但它没有重大影响的严重程度在患者腹部疼痛/不适。41最近的数据表明,可乐定减少结肠感觉在剂量水平(0.05和0.1毫克),不改变胃和结肠运输。42小剂量不与重要的嗜睡或低血压和正在等待IBS的临床试验结果。
抗抑郁药
抗抑郁药是最常用药物肠易激综合症。中央行动的证据是良好的,在最近的荟萃分析改善疼痛的比值比为4.2,表明这些都是在IBS的治疗最有效的特工。43然而,数据与现代抗抑郁药物,特别是具体的SSRIs,相对稀疏。
抗抑郁药物通常用于低剂量和被认为发挥镇痛而不是抗抑郁药物的效果。最大的一项研究等检查三个抗抑郁药物的镇痛措施糖尿病神经病变患者的痛苦。44药物测试去郁敏,主要去甲肾上腺素再摄取抑制剂,抑制去甲肾上腺素和5 -羟色胺再摄取阿米替林,氟西汀,SSRI为主。有趣的是,阿米替林和去郁敏,年长的选择性抗抑郁药少,比氟西汀发现更好的止痛剂。
直接证据的内脏,阿米替林的止痛效果是相互矛盾的。Gorelick及其同事的一项研究45没有发现有益影响直肠或食管的敏感性虽然减少对皮肤的刺激。另一项研究表明一个小但显著增加所需的压力在IBS患者产生疼痛。46因此需要进一步的调查可以得出明确的结论。
速激肽拮抗剂
内脏伤害感受与脊髓和P物质的释放也从胃肠道粘膜,促进局部疼痛的药物的释放从肥大细胞组胺和前列腺素等。47因此逻辑需要考虑的潜在使用速激肽在IBS拮抗剂。口服一个50毫克剂量的神经激肽1 (NK1受体拮抗剂)cj - 11974已经在七个与安慰剂比较肠易激综合症患者。48虽然NK1拮抗剂显示趋势的压力阈值增加重复的乙状结肠膨胀后不适,效果并不显著。然而,受试者的情感反应rectosigmoid刺激的减少愤怒评级建议中央cj - 11974的影响可能在IBS患者可能是有益的。新速激肽拮抗剂也正在测试可用。
催产素
催产素是广泛分布在中枢神经系统和脊髓,和实验研究表明,antinociceptive属性。49岁,50催产素被用于棘手的癌症疼痛。51当评估IBS患者显著增加的恒压器压力第一感觉是降结肠的检测。它还增加所需的压力诱发疼痛,但没有对依从性的影响。52在这些研究中催产素的镇痛效果并不是通过阿片类药物和没有被纳洛酮介导的。
其他代理
缩胆囊素(CCK)是已知的镇痛效应实验模型和CCK-A受体拮抗剂loxiglumide显著减轻肠易激综合症的症状。53然而,这些药物的影响内脏感觉没有评估。
其他潜在药理干预措施包括药物用于躯体疼痛、和抗惊厥药物如卡马西平、苯妥英的使用。用这些药物临床试验尚未进行肠易激综合症。
结论
内脏敏感性,作为人类评估通过直肠或结肠扩张,减少中央和周边地表演阿片类药物。fedotozine具体κ受体激动剂临床试验,耐受性良好,但令人失望的影响肠易激综合症的症状。的α2肾上腺素能受体拮抗剂氯压定以及生长激素抑制素,催产素,可能还有阿米替林也被证明作为内脏止痛剂。
肠易激综合症的代理证明是可容忍的和有效的抗痉挛痛为止,抗抑郁药,洛派丁胺,53拮抗剂,54受体激动剂。随着知识的增加无疑有许多其他可能的目标,和新药物目前正在开发应该确保这是一个非常活跃的研究领域在可预见的未来。