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摘要
对可能影响内脏敏感性的“中心作用”制剂的作用部位和作用机制的相关证据进行了综述。抗抑郁药物如阿米替林和较新的选择性血清素再吸收抑制剂被认为在中枢神经系统水平起作用。为治疗肠易激综合征而设计的阿片类药物，包括吗啡以及曲美布丁或费多托嗪等化合物，都能有效地减少内脏痛觉。已知中枢神经系统中的细胞因子参与疼痛的调节，也有证据表明中枢作用的细胞因子可能在内脏超敏反应的产生中发挥作用。因此，它们可能为未来的研究提供一个有趣的目标。
- 肠易激综合症
- 内脏敏感性
- 三环抗抑郁药
- 鸦片
- 选择性血清素再吸收抑制剂
- 细胞因子
- 前扣带皮层
- BBB,血脑屏障
- CNS，中枢神经系统
- DRG，背根神经节
- 肠易激综合症
- ,白介素
- NTS，孤束核
- PVN,室旁核
- 选择性血清素再吸收抑制剂
- TNF-α，肿瘤坏死因子α
来自Altmetric.com的统计
总结
本文综述了可能影响内脏敏感性的“中心作用”制剂的作用部位和作用机制的相关证据。抗抑郁药物如阿米替林和较新的选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)被认为在中枢神经系统(CNS)水平起作用。越来越多的证据表明，这些药物的外周效应可能有助于它们减轻躯体疼痛的能力，但没有证据表明这些化合物本身影响内脏敏感性。阿片类药物，包括吗啡和曲美布丁和费多托嗪等药物，可有效减少内脏痛觉，最近的数据表明，这是背根神经节(DRG)水平的外周作用的结果。一种可能是内脏刺激引起中枢神经系统的长期改变。已知中枢神经系统中的细胞因子参与疼痛的调节，也有证据表明中枢作用的细胞因子可能在内脏超敏反应的产生中发挥作用。因此，它们为未来的研究提供了一个有趣的目标。
介绍
将中枢神经系统作为内脏过敏药物治疗的靶点源于肠易激综合征(IBS)患者的经验。腹部疼痛或不适是这种疾病的主要诊断标准。1胃肠道膨胀过敏在肠易激综合征的病理生理中起着重要作用，被认为是该疾病的生物学标志。2这在1973年由s型膨胀首次证明3.随后被确诊为直肠结肠，4，5胃,6和食管7地区。
有几个来源的证据，中枢神经系统在胃肠道膨胀的超敏反应的作用。首先，在基因上表现出高度焦虑的大鼠对结直肠膨胀表现出高度敏感。8这一证据得到了大量人类研究的支持，这些研究强调了心理因素和内脏敏感性之间的相互作用。例如，与焦虑相关的精神压力已被证明会增加横结肠中的气体感觉，9空肠膨胀的感觉在注意力分散时减弱而在注意力集中时增强。10
通过脑成像技术，内脏敏感性和大脑皮层对疼痛信息的整合之间的关系已经得到了更具体的证实。前扣带皮层(ACC)已被确认与疼痛及其情感反应有关。使用正电子发射断层扫描检测血流的局部变化，已经证明疼痛性直肠膨胀激活了健康志愿者的ACC，而在肠易激综合征患者中激活了左侧前额叶皮层。11另一项研究，使用功能性磁共振成像来测量血氧的局部变化，表明在健康志愿者中，ACC在疼痛性和非疼痛性直肠膨胀时以相同的方式被激活，但在肠易激综合征患者中，疼痛性直肠膨胀时ACC的激活程度比非疼痛性直肠膨胀时更大。12尽管两项研究存在差异，但都强调了皮质中枢的功能异常与肠易激综合征患者的疼痛整合有关。
抗抑郁药
三环类抗抑郁药被广泛用于治疗肠易激综合征。13这些化合物的功效与患有这种疾病的患者中社会心理因素的高流行率有关。然而，大多数肠易激综合征的安慰剂对照精神药物试验表明，除了对腹泻或恶心产生全面改善或有益作用外，三环类抗抑郁药还能减轻腹痛的严重程度。14 -17躯体疼痛的实验模型包括热、机械或电刺激研究表明，抗抑郁药减少疼痛感知。18在安慰剂对照研究中，这些药物减轻了与几种躯体疼痛综合征相关的疼痛，包括糖尿病神经病变、疱疹后神经痛、紧张性头痛和纤维肌痛。在每种情况下，对疼痛的影响不一定与对情绪的影响有关。19
关于抗抑郁药对内脏敏感性影响的研究很少，现有的数据也存在争议。Gorelick和他的同事们20.证实阿米替林50mg /天，持续21天，可增加健康志愿者皮肤电刺激引起的中度不适和中度疼痛的阈值(图1A)，但他们发现阿米替林对直肠或食管膨胀的感觉没有影响，并且阿米替林不改变直肠或食管顺应性(图1B)。另一个志愿者的研究21提示丙咪嗪，从25 ~ 75 mg/天，持续13天，不能改变初感觉食道膨胀的体积阈值，但显著提高了疼痛阈值。然而，尽管安慰剂和丙咪嗪在疼痛阈量上有统计学上的显著差异，但这一发现的生理意义仍然值得怀疑，因为平均疼痛阈量仅从安慰剂组的21毫升增加到丙咪嗪组的23.5毫升。此外，丙咪嗪和安慰剂对食道顺应性无药物作用，疼痛阈值处的平均压力无统计学差异(分别为199.3和198.3 mm Hg)。
这两项发表的抗抑郁药对内脏敏感性影响的研究都是在健康志愿者中进行的。关于肠易激综合征患者的唯一数据是有限的。22该研究表明，低剂量阿米替林10 - 25mg /天，持续6周，增加了通过直肠膨胀引起疼痛所需的压力阈值，阈值水平的变化似乎与症状严重程度的变化相关。然而，在这项研究中，在健康志愿者中发现的12名肠易激综合征患者中，只有4人达到了高于对照阈值的改善。
传统的三环类抗抑郁药在抑制血清素再摄取方面没有选择性，而且它们在抑郁症以外的情况下表现出额外的临床效果。例如，这类药物的一些成员已知可以抑制去甲肾上腺素和多巴胺的神经元再摄取，阿米替林也具有抗毒菌碱的特性23已知上调α2肾上腺素能受体。24这些药理作用都有可能影响肠液的吸收和运动。
三环类抗抑郁药，特别是SSRIs，如氟西汀对5-羟色胺具有中等亲和力3.受体，作用于5-HT的第二信使4受体。25这些特性很可能与肠易激综合征患者在几项临床试验中报告的腹泻减少有关，14 -16也与这些药物增加胃肠道转运时间的能力有关。26有趣的是，研究表明，给大鼠服用阿米替林或氟西汀一个月的非精神剂量，可增强体外收缩肠肌血清素的敏感性。27抗抑郁药通常被认为在中枢神经系统水平起作用，但这些结果表明，它们也可能有外周特性。研究表明，低浓度阿米替林(1-10纳摩尔)乳膏或凝胶局部应用于大鼠的爪子有能力减轻福尔马林引起的疼痛，这一可能性得到了支持。28
其他测试精神药物对肠易激综合征患者疗效的试验研究了抗焦虑药和抗抑郁药的联合治疗。14虽然没有证据表明抗焦虑药物影响躯体或内脏疼痛，但实验数据表明，一种显示抗焦虑特性的新化合物普瑞巴林可以减轻大鼠的内脏过敏。这种化合物与加巴喷丁有关，正在开发镇痛、抗焦虑和抗惊厥的特性。普瑞巴林与钙通道相互作用:它很容易穿过血脑屏障(BBB)，很可能具有一个中枢作用机制。29实验研究表明普瑞巴林也有降低感染性休克引起的直肠膨胀过敏的能力。30.然而，没有证据表明该化合物对内脏超敏反应的功效与其抗焦虑性能之间存在关系。
鸦片
阿片类药物是最被广泛认可的一类化合物，显示出抗疼痛的功效。传统观点认为它们作用于位于中枢神经系统的阿片受体，尤其是脊髓背角。曲美布丁和费多托嗪是两种阿片类化合物，在治疗肠易激综合征中已被证明有效。
曲美布丁最初被认为是一种鸦片化合物，因为它对狗的肠道运动的影响被纳洛酮逆转。31它后来被归类为一种弱阿片受体激动剂，主要作用于μ受体。32曲美布丁已被发现对炎症或应激引起的直肠膨胀的痛觉过敏有效。33然而，没有证据表明该药物在中枢神经系统水平起作用，而且该化合物似乎不太可能穿过血脑屏障。相反，曲美布丁已被证明与DRG的感觉神经元相互作用，而且该药物还被发现具有局部麻醉活性，其效力是利多卡因的17倍。34
费多托嗪是一种κ受体激动剂35它被发现对治疗肠易激综合征引起的腹痛和腹胀有效。36它已经被证明增加了健康志愿者胃部膨胀的不适阈值，37以及肠易激综合征患者的结肠膨胀。38来自动物实验研究的证据表明，fedotozine影响内脏敏感性。39 -41
费多托嗪对有毒内脏刺激的疗效已在大鼠身上得到了很好的证实。42腹腔灌胃醋酸诱导Fos的表达，Fos是神经元激活的标志。这发生在脊髓的胸腰段和许多中央结构，包括下丘脑的室旁核(PVN)。费多托嗪可显著降低大鼠脊髓和PVN内Fos的免疫反应性。这种作用被认为是由κ受体介导的，因为它被kappa阿片类拮抗剂norbinaltorphimine逆转。观察到fedotozine对结肠膨胀引起的内脏疼痛无效时，经脑室内途径给药，提示其作用是外周的。41在另一项研究中，在一项记录了腰骶脊髓背角对结直肠膨胀的神经元反应的研究中，经鞘内给药时fedotozine被证明比静脉给药更活跃，这表明该药物至少在脊髓水平上有中枢作用。43因此，这两种阿片受体激动剂的中心效应的明确证据尚未得到。
除了曲美布丁和费多托嗪的具体情况外，出现的问题是，鸦片是否在一般情况下主要作用于降低内脏敏感性。吗啡，被认为是一种原型鸦片激动剂，已被证明可以消除空肠膨胀引起的疼痛，通过麻醉大鼠的血压下降进行评估。44在意识清醒的家兔中，吗啡在减轻直肠膨胀的疼痛反应(通过行为参数评估)时，通过鞘内途径给药比肌肉注射给药更有效。这表明吗啡在脊髓水平有中枢作用。45然而，这项研究并没有明确地证明中枢作用的命题，因为即使通过两种途径给药的吗啡量相同，鞘内给药后脊髓中的吗啡浓度可能比肌肉内给药后外周水平的吗啡浓度更高。一项发现支持了反对吗啡中枢作用的论点，即腹腔内吗啡减少腹腔乙酸诱导的扭体的能力，可被腹腔内不穿过血脑屏障的纳洛酮的四阶衍生物拮抗。46相反，抗腹泻的阿片类激动剂洛哌丁胺通过血脑屏障的穿透能力很差，口服给药一小时后在大脑中发现的化合物不足0.04%。47但尽管它的选择性外周作用，洛哌丁胺已被证明在不同的大鼠躯体痛觉过敏模型中减轻疼痛。48事实上，在醋酸扭体试验中已经发现腹腔内注射洛哌丁胺在减轻疼痛方面几乎与吗啡一样有效(图2)。46
洛哌丁胺(A)和吗啡(B)对小鼠腹腔内醋酸所致扭体的镇痛作用比较。洛哌丁胺很难通过血脑屏障显示出与吗啡相似的效力。选择性外周阿片受体拮抗剂，第四季纳曲酮，类似地拮抗洛哌丁胺和吗啡的作用。这些数据表明阿片类药物在减轻腹膜刺激引起的疼痛方面具有外周作用。修改自Takasuna和同事。46
一些安慰剂对照试验已经证明了洛哌丁胺在治疗肠易激综合征中的疗效。49 -52这些试验表明，洛哌丁胺对腹泻(大便一致性和急迫性)的改善伴随着疼痛强度的全面降低。在一项研究中52洛哌丁胺被发现会引起夜间疼痛，而安慰剂没有观察到这一点。洛哌丁胺也被证明可以诱发肠易激综合征的症状，包括对健康志愿者连续六周服用的腹胀、疼痛和直肠不满足。53洛哌丁胺引起的夜间疼痛可能归因于它对运动能力的影响，因为在给狗口服洛哌丁胺数小时后，已经描述了胃、小肠和结肠水平频繁的高振幅收缩。54肠易激综合征患者对肠道收缩的感知阈值低于正常水平。55洛哌丁胺对肠蠕动的影响也可能与肠易激综合征患者夜间疼痛有关。52
中枢神经免疫相互作用:新靶点?
越来越多的证据表明，内脏刺激可引起中枢神经系统的长期改变。这一证据源于研究表明，肠道刺激诱导即刻早期基因编码蛋白的表达，如c-Fos，参与信号转导级联，将细胞外事件与细胞内长期适应联系起来。c-Fos已被证实在脊髓中表达56在大脑边缘结构中57结直肠扩张后和胃扩张后的孤束核内。58c-Fos在芥子油引起的结肠炎症后的脊髓和脑干部位也有表达，59以及在线虫引起的空肠炎症开始时的NTSNippostrongylus取代巴西橡胶树。60然而，就c-Fos诱导的神经介质或受体而言，细胞内长期适应的本质在很大程度上尚不清楚，这使我们无法确定由内脏刺激激活的位点的药理学靶点。
有少量但不断增长的证据表明细胞因子可能在内脏刺激的中枢控制作用中发挥作用。由活化的巨噬细胞和淋巴细胞释放的某些细胞因子也存在于中枢神经系统中。例如，脑干中肿瘤坏死因子α (TNF-α)的密度较高。61众所周知，胃膨胀可以激活NTS中的神经元，局部微量注射TNF-α已被证明可以增强NTS神经元的放电速率，以应对胃膨胀。62
麻醉大鼠直肠扩张时间延长(3小时)可诱导大脑中白细胞介素-1β的表达。63IL-1β的中心表达被认为参与了一种生理机制，即由直肠膨胀引起的近端结肠水分分泌被脑室内给药IL-1受体拮抗剂逆转。这种形式的水分泌也被脑室内给药吲哚美辛阻断，表明前列腺素在中枢水平参与。这些结果表明，直肠膨胀有能力触发中枢机制，类似于那些负责内毒素引起的发烧，这涉及IL-β和前列腺素E之间的相互作用2在心室周围器官，如终板区血管器官。白介素和前列腺素的中心作用不太可能用内毒素通过膨胀的结肠壁的泄漏或通过来解释，因为已经证明结肠膨胀不会诱导人类细菌或内毒素的易位。64
细胞因子和前列腺素在中枢神经系统中的主要作用是调节躯体疼痛。65然而，有证据表明中枢细胞因子可能也参与内脏敏感性。腹腔内给药内毒素已被发现可延迟大鼠直肠膨胀引起的异位痛6-12小时(图3)。66，67这种类型的异位痛可通过脑室内给药IL-1或TNF-α而重现，并可通过脑室内给药IL-1受体拮抗剂或可溶性TNF受体而消除。这些结果表明，中枢神经系统中的细胞因子可能在与感染相关的膨胀过敏的产生中发挥作用。与内毒素无关的内脏超敏状态是否也与大脑细胞因子有关还有待观察，就像躯体疼痛一样。
结论
人们通常认为抗抑郁药和鸦片剂是两类药物，它们在中枢神经系统水平起作用，以缓解内脏疼痛。虽然很明显，抗抑郁药可以减轻躯体疼痛，但没有证据表明这些化合物会影响内脏敏感性。阿片类药物，包括吗啡以及专为治疗肠易激综合征而设计的化合物，如曲美布丁或费多托嗪，可有效减少内脏痛觉。然而，由于越来越多的数据倾向于在中枢神经系统层面上起作用，它们在中枢神经系统层面上的作用部位变得值得怀疑。由内脏刺激引起的神经激活强度及其长期后果证实，中枢神经系统仍然是减少内脏超敏反应的特权目标。其他研究表明，中枢细胞因子可能为未来的研究提供一个有趣的目标。然而，通过操纵该通路来预测治疗效果还为时过早。