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背景和目的:本研究的目的是解决机制负责胆石病的风险增加hypertriglyceridaemia(高温凝胶)和比较的影响被苯扎贝特和鱼油甘油三酯降低治疗胆石病的决定因素(胆汁脂质成分和胆囊能动性)高温凝胶的病人。
患者和方法:胆囊运动性(超声)研究了餐后在注入缩胆囊素(CCK)。胆石病的决定因素和血清脂质比较9高温凝胶患者和10之间年龄、性别和体重指数匹配normolipidaemic控制。苯扎贝特的影响和鱼油在高温凝胶病人随机交叉试验进行了研究。
结果:高温凝胶患者血清甘油三酯(TG)水平高于显示14倍的控制。胆汁脂质成分,空腹胆囊卷和CCK水平高温凝胶病人和对照组没有差异。胆囊排空在高温凝胶病人与对照组减少CCK注入(−22%)以及为了一顿饭(−37%;p < 0.001)。高温凝胶患者餐后CCK水平显著提高。苯扎贝特和鱼油血清TG水平降低(−−分别持股68%和51%v分别为基准;p < 0.01)。空腹CCK水平没有影响而CCK引起胆囊排空增加在苯扎贝特(+ 29%;p < 0.001)和倾向于增加鱼油治疗(+ 13%;p = 0.07)。餐后胆囊能动性提高苯扎贝特和鱼油(+ 47 + 25%v分别为基准;均p < 0.02),至少部分原因是由于胆囊对CCK的敏感性增加(p < 0.05v基线)。苯扎贝特但不是鱼油摩尔胆固醇和胆汁酸的比例增加(+ 40%;p≤0.05)但不影响胆固醇饱和指数被认为与治疗。
结论:我们建议受损患者胆囊运动发生在高温凝胶由于对CCK的敏感性下降,这可能会增加增强高温凝胶患者胆石病的风险。甘油三酯降低治疗鱼油和苯扎贝特提高胆囊蠕动障碍胆汁胆固醇饱和没有不良影响。
- 胆囊排空
- 胆石病
- 甘油三酸酯
- 缩胆囊素
- 苯扎贝特
- 鱼油
- 高温凝胶,hypertriglyceridaemia
- CCK、缩胆囊素
- TG,甘油三酸酯
- (V)低密度脂蛋白、低密度脂蛋白
- 高密度脂蛋白,高密度脂蛋白
- CSI,胆固醇饱和指数
- 体重指数、体重指数
来自Altmetric.com的统计
内源性hypertriglyceridaemia(高温凝胶)是一种多因子的紊乱的低密度脂蛋白(VLDL)新陈代谢,导致浓度升高的血清甘油三酯(TG)和低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。高温凝胶与心血管疾病有关,1胰腺炎,2和胆固醇胆石的形成。3,4
胆汁脂质成分的变化(过度饱和胆固醇)和胆囊蠕动障碍是关键因素参与胆固醇结石的发病机制。5,6高温凝胶,患者胆汁似乎与胆固醇过饱和而控制。7,8然而,在这些研究中,7,8高温凝胶不匹配的患者相比,控制身体质量指数(BMI)。胆汁胆固醇饱和度增加肥胖9和高温凝胶经常伴随着肥胖,10观察到的过饱和胆汁在高温凝胶可能与肥胖而不是高温凝胶本身的存在。到目前为止,尚不清楚是否胆囊活性有助于高温凝胶的胆石病的风险增加。因此,我们研究的第一个目的是比较胆汁脂质成分和胆囊运动性高温凝胶之间的病人和年龄、性别和体重指数匹配normolipidaemic控制。
一类是高温凝胶的首选TG降低药物预防心血管疾病患者。11然而,尽管他们的TG降低产能,一类的出现提升了胆石病的风险12 -14通过增加胆汁胆固醇饱和。15胆石病的风险已经增加在高温凝胶,3,4一类可以提高治疗胆石病的风险,随后进一步胰腺炎。鱼油,以其深刻的hypotriglyceridaemic能力,16减少患者的胆汁胆固醇饱和胆石病。17因此鱼油可能在高温凝胶治疗替代一类病人施加类似的脂质属性没有不利影响的风险降低胆石的形成。因此,本研究的第二个目的是比较苯扎贝特的影响和鱼油对血清脂质和胆汁脂质成分和胆囊运动发展的危险因素患者胆石病高温凝胶。
方法
患者和对照组
研究人群包括九无关的男性患者内源性高温凝胶被招募的脂质门诊莱顿大学医学中心和10 normolipidaemic,年龄、性别和体重指数与健康控制受试者招募了报纸广告的反应。内源性高温凝胶的诊断是基于两个空腹血样后获得的意思后,至少八周,步骤1的饮食从国家胆固醇教育计划。18诊断标准为内生高温凝胶:总血清TG > 4.0更易与l, VLDL胆固醇> 1.0更易/ l和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇< 4.5更易/ l。排除标准:载脂蛋白E2纯合性,二级hyperlipidaemia(肾、肝、或甲状腺疾病,空腹血糖7.0 >更易与l,和饮酒> 40克/天),和心血管疾病的病史,胰腺炎或胆结石。无症状的存在胆结石或污泥被超声波排除在外。如果病人用降低疗法在研究开始之前,这是停了至少六个星期前的研究。没有一个参与者任何药物会影响胆汁胆固醇饱和或胆囊的能动性。
研究设计
研究开始评估基线值的控制和hypertriglyceridaemic病人:访问1,十二指肠胆汁采样,胆囊的能动性是评估在注入缩胆囊素(CCK)而在访问2(一周后)空腹血样被评估的血清脂质和餐后胆囊能动性决定。此后,高温凝胶交叉的方式患者随机接受苯扎贝特(Bezalip延迟;罗氏公司,瑞士巴塞尔)400毫克每日一次或鱼油5克/天(Triomar;润滑油、Hadsund、丹麦;含3.6克ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸(C20:5) 1.9 g和二十二碳六烯酸(C22:6) 1.1 g))为7周。这两个治疗周期相隔六周没有降血脂药物洗脱期。发病和治疗在7周时间,空腹血样。胆汁是采样和CCK引起胆囊能动性表现在第6周而餐后胆囊能动性研究在7周的治疗期。从每个参与者获得知情同意,协议是机构医学伦理委员会批准。
血清脂质
超速离心法进行确定血清VLDL、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平。19甘油三酸酯和胆固醇浓度测定酶使用商用设备。
CCK引起胆囊的能动性
胆囊体积测量与实时超声(东芝、3.75 MHz传感器)是由气缸的总和计算方法,如前所述。20.胆囊体积测量在预定义的时间间隔作为胆囊运动估计。CCK引起胆囊活性研究期间连续静脉输液的CCK(显示出,Limhamn,瑞典)在剂量为1.0 IDU /公斤体重8.00点/小时45分钟后一夜快。胆囊卷之前评估(t = 0分钟)在静脉输液的CCK在t = 15, 30和45分钟。在t = 0, t = 45分钟,血液样本被血浆CCK的决心。
餐后胆囊能动性
餐后胆囊活性研究标准化的一餐摄入后08.00点后一夜快。餐后胆囊活性测定,胆囊体积测量(t = 0分钟)和10之前,20、30、45、60、75、90、105和120分钟后摄入的标准化餐(清廉分钟;780千卡,脂肪50克、42克蛋白质,和38 g碳水化合物)。在相同的时间间隔,血液样本被血浆CCK的决心。
胆汁抽样程序
十二指肠胆汁抽样进行使用聚乙烯multilumen管08.00点后一夜快。介绍了管底并放置在水平的一部分使用导丝钩十二指肠。管的正确位置是验证了透视。十二指肠插管后,胆汁被采样通过这个管每隔10分钟后持续静脉注射诱导的胆囊收缩的CCK在剂量为1.0 IDU /公斤体重/小时45分钟。这注入导致强烈的胆囊排空所有参与者(> 70%)。胆汁分数就存储在冰。
胆汁脂质分析
只有最黑暗最浓缩的胆汁分数被用于分析。总脂质被布莱和戴尔从胆汁中提取过程。21胆固醇浓度确定fluorimetrically使用胆固醇氧化酶的方法。22磷酸磷脂测量spectrophotometrically后释放HclO4。23总胆盐浓度是决定整个胆汁使用修改后的3α-hydroxysteroid脱氢酶的方法。24十二指肠胆汁胆汁酸成分是由气相色谱胆汁酸酶法水解后配合和derivatisation自由酸。25
胆固醇饱和指数(CSI)计算假设10 g / dl的总脂质浓度,使用凯莉的关键表。26磷脂脂肪酸种类的胆汁被气液相色谱分析。本机的总脂质提取胆汁(15μl) 100μg十七酸(C17:0)作为内标与甲醇/己烷添加(4:1 v / v)和acetylchloride transmethylated。27己烷的脂肪酸甲基酯提取和分析了气液色谱法在50米×0.2毫米OV-1毛细管柱(HP-Ultra 1;安捷伦科技,Amstelveen、荷兰)。28脂肪酸被确定的基础上,保留时间和co-chromatography真实的标准。
等离子体缩胆囊素测定
血浆CCK是衡量一个敏感的和具体的等。29日,30.试验的检测极限是0.1 pmol / l的等离子体。intra-assay变化范围从4.6%到11.5%,interassay变化从11.3%到26.1%不等。29日干扰脂质丰富等离子体的高温凝胶绑定CCK CCK抗体的患者被排除在外。
数据和统计分析
结果表示为(SEM)方法。胆囊排空计算基底空腹胆囊体积的百分比。胆囊排空是评估与实验的持续时间以及最大的量化测量胆囊排空。血浆CCK分泌集成增量值计算后,血浆浓度曲线下的面积减法的基础值t = 0分钟。
单参数差异高温凝胶病人和控制进行了测试使用Mann-Whitney U测试,而高温凝胶患者基线条件之间的差异和苯扎贝特或鱼油治疗进行评估使用方差分析(方差分析)LSD事后测试。
胆囊排空和餐后CCK水平分析了由多个方差分析(MANOVA)高温凝胶病人和控制之间的区别。胆囊排空和餐后CCK水平的差异在高温凝胶患者在基线比苯扎贝特和鱼油治疗进行分析与多个方差分析(MANOVA) LSD事后测试。
此外,胆囊对CCK的敏感性进行了研究以应对CCK注入以及回归分析(随机效应模型与随机截距和斜率),餐后胆囊排空和集成之间的关系描述增量血浆CCK水平在所有参与者五个时间间隔:0,0 30分钟,0-60分钟,0 - 90分钟,0 - 120分钟。p值0.05被认为是具有统计学意义。
结果
基线特征
年龄、性别、和BMI高温凝胶病人和对照组没有差异。根据定义,高温凝胶患者血清TG和VLDL-TG浓度高于控制但其他脂蛋白分数也不同于那些控制(表1)。
苯扎贝特的影响和鱼油在高温凝胶患者血清脂质
高温凝胶患者血清血脂水平没有差异的第一“基线”的决心和苯扎贝特开始测量之前和鱼油治疗期。因此,只有血清脂质水平的这段时期比较(表1)。苯扎贝特和鱼油降低TG, VLDL-TG,总胆固醇,和VLDL胆固醇而低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇增加(表1)。降血脂效果没有差异苯扎贝特和鱼油,除了VLDL-TG,低苯扎贝特(−35%v鱼油;p < 0.05)。
CCK引起胆囊排空
空腹胆囊卷和CCK水平控制和高温凝胶患者之间没有显著差异在基线(空腹胆囊容积21.3(1.8)和18.5毫升(2.2);和禁食CCK水平0.5(0.2)和1.1 (0.1)pmol / l,分别)。组间比较显示,综合高温凝胶的增量CCK水平没有区别患者基线与控制(409 (72)v375(73)点×45分钟)。CCK引起胆囊排空,测量了45分钟,在高温凝胶病人比对照组显著降低(−22%;p < 0.001)和最大CCK引起胆囊排空也倾向于较低(76 (6)v90 (17)%;p = 0.07)(图1)。
胆囊收缩素引起胆囊排空运动控制和hypertriglyceridaemic(高温凝胶)患者在基线,并在接受苯扎贝特和鱼油。CCK引起的胆囊排空的显著差异:* * * p = 0.001之间的控制和高温凝胶患者基线;之间的组合p < 0.01苯扎贝特和高温凝胶患者基线;‡p = 0.02苯扎贝特和鱼油在高温凝胶之间的病人。
空腹胆囊卷禁食和集成增量CCK水平没有显著不同高温凝胶患者在基线和苯扎贝特或鱼油治疗(空腹胆囊容积18.5(2.2),17.1(1.6),和19.1毫升(1.9),分别;空腹CCK水平1.1(0.1),1.1(0.2),和0.8 (0.2)pmol / l,分别;集成增量CCK 409(72), 495(76), 506(105)点×45分钟,分别)。与高温凝胶相比,患者在基线,苯扎贝特和鱼油增加CCK引起胆囊排空,测量超过45分钟(+ 29%,p < 0.001, + 13%, p = 0.07)。最大CCK引起胆囊排空与增加苯扎贝特和鱼油治疗(+ 14%和+ 8%v基线;两个p > 0.09)(图1)。相比之下,鱼油,苯扎贝特导致更高的胆囊排空外生CCK在45分钟(+ 14%;p = 0.02)(图1),与更高的最大胆囊排空(87 (3)v82 (4)%)。
餐后胆囊能动性
空腹胆囊卷和CCK水平没有差异控制和高温凝胶患者基线;他们不同的价值观也获得了在评估CCK引起的胆囊排空(表2)。比较两组表现出更高的餐后CCK水平超过120分钟(平均CCK水平2.18(0.09)和1.29 (0.11)pmol / l对高温凝胶病人和控制;p = 0.045)和高集成的增量CCK水平高温凝胶患者基线与控制(272 (42)v168(32)点×120分钟;p = 0.07)。同时,较低的餐后胆囊排空超过120分钟(−37%;p < 0.001),较低的最大胆囊排空(−44%v控制;p < 0.01)高温凝胶患者的观察与控制(图3)。
空腹胆囊卷禁食和集成增量CCK水平没有不同的高温凝胶患者基线或苯扎贝特或鱼油治疗期间,并没有不同于价值评估期间获得CCK引起胆囊排空(表2)。餐后CCK水平增加在苯扎贝特治疗(平均CCK水平2.57(0.09)和2.18 (0.09)pmol / l苯扎贝特高温凝胶的病人v基线;p = 0.001)(图2),而最大CCK水平,最大CCK增加,和增量集成CCK水平两期没有差异(表2)。相比之下,鱼油不影响餐后CCK水平,最大CCK水平,最大CCK增加,或增量集成CCK水平。与高温凝胶相比,患者在基线,苯扎贝特和鱼油增加餐后胆囊排空超过120分钟(分别为+ 47%和+ 25%;p < 0.02)和最大胆囊排空(+ 74%和+ 43%v高温凝胶患者分别为基线,;p < 0.05)。相比之下,鱼油,苯扎贝特餐后胆囊排空增加(+ 17%;p = 0.035)和非重大的增加最大胆囊排空(61 (14)v50(7)%苯扎贝特和鱼油,分别)(图3)。
餐后胆囊收缩素水平控制和hypertriglyceridaemic(高温凝胶)患者在基线,和苯扎贝特和鱼油后治疗。餐后CCK水平显著差异:* p < 0.05之间的控制和高温凝胶患者基线;†††p = 0.001苯扎贝特与高温凝胶患者的基线。
餐后胆囊运动控制和hypertriglyceridaemic(高温凝胶)患者在基线,和苯扎贝特和鱼油后治疗。在餐后胆囊排空显著差异:* * * p < 0.001之间的控制和高温凝胶患者基线;†p < 0.02苯扎贝特和高温凝胶患者基线之间;‡p < 0.02鱼油和高温凝胶患者基线之间;§p = 0.035苯扎贝特和鱼油在高温凝胶之间的病人。
胆囊对CCK的敏感性
回归分析表明,餐后胆囊排空与集成增量控制和高温凝胶病人血浆CCK水平基线,在苯扎贝特和鱼油治疗(p < 0.001)。这条线的斜率,代表胆囊对CCK的敏感性,在控制显著高于高温凝胶患者在基线(β= 0.10 +(0.04)%×点/分钟v高温凝胶患者基线;p < 0.01)(图2)。与基线相比,苯扎贝特和鱼油改善胆囊对CCK的敏感性(β= 0.10 + (0.02)%×pM /分钟和β= 0.05 +(0.02)%×点/分钟v分别为基准;两个p = 0.05)。与鱼油相比,苯扎贝特改善胆囊对CCK(β= 0.05 +(0.02)%×点/分钟v鱼油;p = 0.01)(图4)。
胆囊敏感性缩胆囊素(CCK)控制和hypertriglyceridaemic(高温凝胶)患者在基线,和苯扎贝特和鱼油后治疗。高温凝胶患者胆囊敏感性降低CCK与控制(p < 0.01)。苯扎贝特和鱼油显著增加胆囊对CCK与高温凝胶相比,患者在基线(分别为p < 0.001和p < 0.05)。胆囊对CCK的敏感性明显高于在高温凝胶患者苯扎贝特比鱼油治疗(p = 0.01)。
胆汁脂质成分
CSI超过1高温凝胶病人和控制,稍微的胆汁胆固醇过饱和。然而,没有观察到显著差异在高温凝胶患者胆汁脂质成分和控制(表3)。
与基线相比,苯扎贝特摩尔百分比增加胆固醇和胆汁酸的摩尔百分比下降(分别为p = 0.05, p = 0.06),导致更高的摩尔比率胆汁酸(+ 35%的胆固醇v基线;p < 0.05)。没有影响被苯扎贝特的胆汁胆汁酸成分(表3)。摩尔百分比磷脂,磷脂的摩尔比率增加胆汁酸倾向于苯扎贝特(p = 0.16, p = 0.14)。作为一个结果,CSI没有显著变化。此外,苯扎贝特略,但值得注意的是,改变的比例α-linoleic (C18:3、表4)出现在胆道磷脂。
摄入鱼油并不影响摩尔百分比胆固醇、胆汁酸、或磷脂显著,也不影响这三个胆组件之间的摩尔比。与基线相比,鱼油脂肪酸分布改变磷脂胆:ω-3的磷脂脂肪酸分数(C20:5;C22:5;C22:6)增加为代价的亚油酸(C18:2)分数(表3)。
比较胆汁脂质成分之间的鱼油和苯扎贝特摩尔百分比的增加胆固醇和胆固醇的摩尔比率胆汁酸苯扎贝特治疗(+ 32%和+ 35%v鱼油,分别;p = 0.05)(表3)。
讨论
这项研究表明,胆汁脂质成分不高温凝胶之间的不同病人和控制。与苯扎贝特相比,鱼油不会增加胆汁中胆固醇含量高温凝胶的病人。与控制相比,高温凝胶病人胆囊活性受损在外生CCK政府和一顿饭,逆转的TG降低治疗苯扎贝特和鱼油。
在高温凝胶患者,胆汁胆固醇过饱和,确凿的先前的研究。7,8然而,在与这些报告,7,8我们没有观察到显著差异在CSI高温凝胶病人和normolipidaemic控制。这种差异可能是由于显著降低BMI与高温凝胶相比,这些对照组病人7,8而在我们的研究中高温凝胶病人和控制有类似的BMI值。高BMI增加胆汁胆固醇饱和。9如果高温凝胶病人显示过饱和胆汁,这是最有可能归因于肥胖的同现而不是高温凝胶本身的存在。
一类增加胆石病的风险增加胆汁胆固醇饱和15由于增强胆汁胆固醇分泌31日并可能受损的胆汁酸合成。32我们还观察到显著增加胆固醇的摩尔比率胆汁酸对苯扎贝特治疗。然而,这增加了摩尔比率没有配合显著增加胆汁胆固醇饱和,可能由于同时观察胆汁磷脂浓度增加。这个观察到的趋势增加胆汁的摩尔百分比磷脂以及磷脂摩尔比率的增加胆汁酸在苯扎贝特可能是由fibrate诱导引起的MDR3基因表达、编码微管的磷脂磷脂转运蛋白和胆汁的分泌,如老鼠所示。33磷脂的相对数量的增加和胆汁盐的苯扎贝特可以观察临床重要性这一比率已被证明调解结晶和胆石的形成。34
鱼油与减少胆汁胆固醇饱和,确凿的早期研究波罗和他的同事们。17这个观察鱼油可能与诱导胆磷脂脂肪酸分布的变化:ω-3脂肪酸分数增加,部分取代亚油酸分数。此前,Berr等建议不同的胆汁磷脂酰胆碱的物种有不同的cholesterol-phospholipid包装能力和证明逆相关性CSI和胆道磷脂的二十碳五烯酸含量。35我们观察到的事实只有一个与胆汁胆固醇饱和度下降可能解释为二十碳五烯酸的分数部分取代了phosphatidylcholine-linoleic分数,这也与低胆固醇饱和有关。35此外,研究人口的差异可能是造成结果的差异:波罗等研究了胆石患者高平均CSI (1.7)17而我们研究高温凝胶平均CSI没有污泥或胆总管结石的患者为1.1。
除了与胆固醇的胆汁过饱和,胆囊蠕动障碍也会导致胆石的形成。6我们发现胆囊活性受损,在外生CCK政府和一顿饭,在高温凝胶病人,改善治疗苯扎贝特和鱼油。空腹胆囊运动活动是由荷尔蒙和神经通路36岁,37而餐后胆囊活性主要受CCK。38空腹血浆CCK水平相似而餐后CCK分泌是高温凝胶患者高于控制,证明了CCK释放不是在高温凝胶胆囊活性受损的原因。相比之下,两个结果从外生CCK引起胆囊排空以及那些从回归分析,描述之间的关系餐后胆囊排空和集成CCK水平,指出降低灵敏度的胆囊CCK引起的胆囊活性受损在高温凝胶。血清TG水平的参与在这个过程中进一步观察支持的TG降低和增加的大小之间的关系在胆囊对CCK观察TG降低治疗:一个更大的TG效果降低并发胆囊灵敏度较高的观察CCK在苯扎贝特而鱼油。这种现象的潜在机制还不清楚,但可能包括高温凝胶诱导脂质sarcolemmal脂质双分子层的扰动,改变CCK与受体之间的相互作用和/或CCK receptor-G蛋白质相互作用。另一种解释为减少胆囊对CCK在高温凝胶可能与胆囊胆固醇沉积。胆囊排空与过饱和胆汁受试者的能力受损,因为胆固醇在胆囊肌层固有层沉积。39然而,这种解释是不太可能是高温凝胶基线显示受损患者胆囊能动性与控制相比,在胆汁胆固醇饱和没有显著差异。此外,苯扎贝特增加胆固醇在胆囊胆汁摩尔百分比能动性提高与基线相比。
TG,降低治疗改善患者胆囊运动似乎局限于高温凝胶:苯扎贝特在治疗糖尿病患者39和治疗胆石患者的鱼油17并不影响胆囊运动性尽管重大的TG降低影响。糖尿病患者的基线TG水平和胆石患者正常范围内,17日,40的平均血清TG浓度远低于我们的高温凝胶的病人。此外,目前的研究显示,胆囊能动性高温凝胶患者之间没有区别苯扎贝特治疗和控制而血清TG水平仍在高温凝胶患者明显高于控制。显然,只有高温凝胶引起胆囊蠕动障碍和TG降低治疗后似乎改善胆囊蠕动障碍突出高血清TG水平的逆转。
事实上,苯扎贝特提高高温凝胶患者胆囊运动是潜在的临床意义。早期的研究显示fibrate治疗胆结石的发病率增加。12 -14然而,在这些研究中,绝大多数患者hypercholesterolaemic而不是hypertriglyceridaemic。目前的研究表明,苯扎贝特提高胆囊能动性和,尽管摩尔百分比的增加胆固醇,不会引起胆汁中胆固醇过饱和与高温凝胶。
目前的数据表明,鱼油剂量的5克/天可能在高温凝胶治疗替代苯扎贝特的病人。鱼油对TG降低能力和改善胆囊活性相似,而在与苯扎贝特并没有影响胆汁胆固醇含量。然而,进一步更大的长期前瞻性研究临床终点(心血管事件、结石、胰腺炎)必须建立使用鱼油作为高温凝胶治疗替代一类病人。
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