• RUNX3表达
• 胃癌
• 细胞凋亡

相比,我们所知的体细胞基因变化的详细序列发生在结肠致癌作用,相对很少有或肿瘤抑制致癌基因通常涉及在多级发展为癌症在胃里。现在,在一个协作风险让人想起他们国家的2002年世界杯的成功共管,李和26个来自韩国和日本的同事已经令人信服地识别Runx 3作为一种新的和重要的肿瘤抑制基因在胃癌。

Runx 3是三种哺乳动物同系物的小牛分割的重要基因果蝇。一般来说,Runx基因产物功能的转录监管机构Smad基因家族,进而调节下游影响信号的转化生长因子β(TGF-β)及其同系物。¹Runx 1对哺乳动物造血作用至关重要和Runx 2骨形成;Runx 1已经与白血病的病因学和Runx 2淋巴瘤。Runx 3做什么工作?在一系列详尽的和彻底的关键实验,李等报告Runx 3强烈表达了胃肠道的老鼠。来确定它的功能,小鼠缺乏Runx 3生成。这些动物死于出生后不久由于低血糖(可能),但他们也指出胃粘膜增生。组织学和功能研究Runx 3基因敲除小鼠,观察胃粘膜增生是由于不增加胃上皮增殖但不够“生理”通过凋亡细胞损失。此外,孤立的胃上皮细胞Runx 3^−−/老鼠特别不敏感细胞凋亡,通常是由TGF-β刺激。这个函数的Runx 3作为细胞凋亡诱导物的选择性本地化腔的一端的胃腺(细胞凋亡发生最频繁的地方)和它的缺席胃增生性区。

如未能适当地激活癌细胞的凋亡细胞死亡是一个特性,李等然后调查人类胃癌Runx 3。他们报告说,大多数的细胞系和原发肿瘤评估缺失或低Runx 3表达由于半合的删除Runx 3基因,或者更常见的启动子甲基化的转录沉默。Runx 3的损失程度是依赖的程度disease-approximately 40%的肿瘤在阶段1中没有检测到Runx 3表达与四期肿瘤的90%左右。有趣的是,Runx 3表达可以恢复一些治疗胃癌细胞系细胞5′-aza-2′脱氧胞苷或trichostatin代理反向启动子甲基化在体外。最后,为了进一步支持Runx 3函数的概念,损失是胃恶性转变的一个重要原因之一(而不是一个效果),李等使用标准的致瘤性化验证明恢复Runx 3功能缺乏Runx基因转染的细胞造成显著抑制肿瘤生长。这没有发现抑制Runx 3构造单核苷酸编码一个假定的功能区域的突变,从而提供令人信服的证据Runx 3作为胃肿瘤抑制基因。

这份报告的结果会刺激很多进一步的调查。一些明显的问题有待回答最初与Runx 3表达的时间损失。介绍Runx 3表达是最低最先进的癌症,然而Runx 3也减少在肠上皮化生的某些地区毗邻肿瘤Runx 3也表达下调的肠上皮化生缺乏胃癌吗?Runx 3表达迷失在胃癌症扩散的表现型吗?是什么关系的Runx 3的主要环境胃致癌物幽门螺杆菌一般,或者其他基因突变在胃癌p53或钙粘蛋白等?有趣的是TGF-β和Smad4基因敲除小鼠每个显示胃增生^1,2,不敏感TGF-β由几个不同的通路在胃癌频繁,³强调的重要性TGF-β/Runx3/Smad4在抑制胃上皮异常增长途径。如Runx 3表示整个胃肠道腔的,其在肠道的功能呢?它也减少了在结肠肿瘤的表达吗?

除了这项工作的相关性胃癌的发病机制,本文说明了几个重要的一般原则。首先,它演示了如何(从非常基本的研究果蝇)可以快速翻译产生重要的见解病因学和潜在的预后一种常见的临床状况。越来越熟悉的场景中,一个基因在老鼠身上的实验删除函数的模糊导致意外显形的胃的增生。令人印象深刻的在这个研究是研究团队的能力,然后迅速从基因到解剖功能分析,最终导致非常明显的临床意义。其次,这是一个很好的例子,未能适当地激活生理细胞凋亡导致组织扩张和肿瘤。第三,本文说明了表观遗传疾病的病原学变化的重要性。启动子甲基化是现在通常被认为是基因表达的主要决定因素。Runx 3表达这一事实可以恢复启动子脱甲基作用在细胞培养表明,策略重新激活沉默基因可能有一天被治疗的临床价值。