条文本
PDF
摘要
背景与目的:由于TIPS功能障碍(肝内分流管狭窄导致门脉压力梯度超过12 mm Hg阈值)，接受经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)治疗的患者中，高达60%需要在随访的第一年进行血管成形术或留置。我们假设在TIPS狭窄患者中，普萘洛尔通过减少门静脉流入，可以显著降低门静脉压力。
患者及方法:通过测量急性普萘洛尔用药前后门静脉压力梯度(0.2 mg/kg静脉滴注;n = 18)。
结果:普萘洛尔显著降低门脉压力梯度(从16.6 (3.5)mm Hg降至11.9 (4.8)mm Hg;(P <0.0001)、心脏指数(- 26(7)%)和心率(- 18 (7)%)(P <0.0001)。9例患者门静脉压力梯度下降至小于12 mm Hg，中度功能障碍(门静脉压力梯度16 mm Hg)患者比严重功能障碍(门静脉压力梯度>16 mm Hg)患者更常见(8/10)v1/8;p = 0.015)。
结论:普萘洛尔治疗可能延缓门脉压力升高，减少TIPS功能障碍患者再次干预的需要。
- 门脉高压
- 肝硬化
- 静脉曲张的出血
- 经颈静脉肝内门静脉分流
- PPG，门脉压力梯度
- HBF，肝脏血流量
- HR，心率
- TIPS，经颈静脉肝内门静脉分流
- 心脏指数CI
数据来自Altmetric.com
经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)被广泛应用于门静脉高压并发症的治疗。1 -4TIPS可显著降低门静脉压力梯度(PPG)，对降低门静脉高压复发并发症的风险非常有效。1 -5最近的研究表明，为了提供足够的保护，TIPS应将PPG降低并保持在12毫米汞柱以下。5然而，在随访期间，由于分流管狭窄或闭塞的发展，PPG倾向于增加。3.5 -7这一过程被称为TIPS功能障碍，是由于覆盖支架分流的内膜增生和纤维化。5，8TIPS功能障碍促进门静脉高压症的复发，从而增加门静脉高压症并发症复发的风险。不幸的是，TIPS功能障碍经常发生。由于TIPS功能障碍，高达60%的TIPS患者在随访的第一年需要血管成形术或重租。1 -9
我们假设在TIPS狭窄的情况下，使用心得安减少内脏血流量可以显著降低门脉压力，延缓PPG升高至临床并发症的阈值以上。
我们的研究旨在通过检查急性和长期服用普萘洛尔对一系列TIPS功能障碍患者PPG、内脏和全身血流动力学的影响来验证这一假设。
患者与方法
该研究包括18名连续的肝硬化患者，他们因静脉曲张出血而接受TIPS手术，并在随访中发现TIPS功能障碍。在6例(3例食管静脉曲张，3例胃静脉曲张)中，在内镜和药物手段无法控制后，将TIPS作为挽救性手术。在12例(均为食管静脉曲张出血)中，TIPS作为选择性手术进行。TIPS功能障碍在TIPS直接插管时发现PPG >为12 mmhg。5当PPG为12 - 16mmhg时，TIPS功能障碍被认为是中度，当PPG为> 16mmhg时，TIPS功能障碍被认为是严重的。研究患者的临床数据汇总在表1中
该研究根据《赫尔辛基宣言》的原则进行，并得到医院临床研究伦理委员会的批准。研究人员向患者解释了研究的性质，并在每个病例中获得了书面知情同意。
禁食一晚后，患者被转移到肝脏血流动力学实验室。在局部麻醉下，使用Seldinger技术将静脉引入器放置在右颈静脉中。在透视引导下，一根7F导管通过TIPS进入门静脉进行压力测量和血管造影。PPG计算为门静脉压力与下腔静脉压力之差。如果血管造影证实TIPS狭窄且PPG为>12 mmhg，则该患者符合研究条件。此外，将Swan-Ganz导管(Abbott Laboratories, Chicago, Illinois, USA)送入肺动脉测量心肺压和心排血量(热稀释)。吲哚氰绿溶液(ICG;以0.2 mg/min恒定速率静脉滴注含有2%血清白蛋白的药物。经过至少40分钟的平衡期后，将7F导管插入与有TIPS的肝静脉不同的肝静脉，并同时获得四组独立的外周静脉和肝静脉血样本，如前所述，用于测量肝血流量(HBF)。10分流血流量不包括在计算HBF中。所有测量都进行了三次，并在多通道记录仪上获得永久跟踪。压力以毫米汞柱为单位，心排血量为心脏指数(CI) (litre×min/m2)．使用自动血压计(Mac-Lab, K74A0841J;马凯特，密尔沃基，威斯康星州，美国)。心率(HR)由连续心电图监测得出，动脉氧饱和度由脉搏血氧计连续监测。
在完成基线血流动力学测量后，18例患者在10分钟内接受0.2 mg/kg的普萘洛尔静脉输注，20分钟后重复所有测量。11在完成这些测量后，所有患者都接受球囊血管成形术。
统计数据
结果报告为平均值(SD)。结果的统计分析是使用未配对和配对的学生t检验，方差分析和费雪精确检验，根据需要。p<0.05为显著性。所有计算均使用SPSS 9.0统计包(SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行。
结果
患者临床资料见表1。Child-Pugh A级、B级和C级患者的TIPS功能障碍程度(基线PPG)相似(分别为16.8(2.3)、16.8(4.1)和15.0 (2.8)mm Hg;NS)
急性普萘洛尔给药的血流动力学影响
TIPS功能障碍10例为中度，8例为重度。急性普萘洛尔给药导致HR、CI和HBF显著降低，而平均动脉压没有改变(表2)。PPG显著降低(从16.6 (3.5)mm Hg降至11.9 (4.8)mm Hg，−30 (16)%;p < 0.0001)。PPG的个体变化见图1。如所示，18例患者中有9例(50%)PPG下降至12 mm Hg以下。
急性给药前后门脉压力梯度(PPG)的个体值。
在10例中度功能障碍患者中，PPG下降至<12 mm Hg的患者比例明显高于8例重度TIPS功能障碍患者(80%)v13%;p=0.015)(图2)。这与中度功能障碍患者较低的基线PPG (14.2 (1.3) mm Hg)有关v重度功能障碍为19.7 (2.9)mm Hg)，两组PPG的平均下降相似(中度功能障碍为4.8 (1.8)mm Hg或35 (14)%v严重功能障碍4.5 (3.6)mm Hg或23 (17)%;NS)。小静脉曲张患者(大多数有中度功能障碍)比大静脉曲张患者(- 7.3 (3.1)mm Hg) PPG下降更大v−分别为4.2 (2.2)mm Hg;p = 0.08)。中度或重度功能障碍患者的HBF、HR或CI降低无差异(HBF−14 (15)%)v−9 (14)%，ns;Hr−16 (5)v−20 (8)%，ns;Ci−25 (6)v−26 (9)%，ns)。
中、重度经颈静脉肝内门静脉分流(TIPS)功能障碍患者的门脉压力梯度(PPG)个体值中度功能障碍患者中PPG下降至12 mm Hg以下的患者数量明显多于重度TIPS功能障碍患者(8/10)v1/8;p = 0.015)。这是由于中度功能障碍患者的PPG基线较低，两组PPG的绝对下降相似。
酒精性肝硬化患者与非酒精性肝硬化患者对普萘洛尔的PPG反应无差异(−24 (16)%)v−34 (15)%;NS)，且不受肝衰竭程度(- 21(12)%)的影响v−32 (18)%v−Child-Pugh A、B、C组分别为36 (14)%;NS)。
其中5例患者在长期服用心得安后再次研究，尽管反复进行血管成形术(PPG 13.0 (2.6) mm Hg)，但TIPS功能仍复发。平均3(2)个月后，没有一例出现门静脉高压症的复发性并发症，这5例患者中有4例PPG低于12 mm Hg(平均最终PPG 10.5 (3.2) mm Hg;p < 0.1v基线)。
讨论
门脉压力梯度是门脉血流与门脉肝血管床阻力相互作用的结果。血管阻力和血流量的增加会提高PPG。相反，血管阻力和/或血流减少会降低PPG。门静脉高压症的治疗就是基于这些概念。12 -14因此，肾上腺素阻滞剂、抗利尿激素和生长抑素衍生物的使用是基于这些药物减少门静脉血液流入从而降低门静脉压力的能力。14外科门静脉分流术，15日,16最近的TIPS，1 -6说明另一种方法，通过绕过肝硬化引起的肝血管阻力增加来减少门静脉血流阻力，从而降低PPG。
小直径“校准”分流器17和技巧2，4引入的目的是希望它们足够大，以实现门脉压力的降低，从而预防或纠正门脉高压的并发症，同时又足够小，不会与脑病和肝衰竭的过度风险相关。后续许多研究证实TIPS治疗门脉高压症确实非常有效。1，3.5，6然而，与手术分流术相比，TIPS所实现的PPG降低并不能长期维持，因为TIPS功能障碍的发展非常频繁。5 -7这需要反复再干预，以维持PPG低于12 mm Hg的门限，以出现门脉高压并发症。5，18，19事实上，我们实验室之前的一项研究表明，TIPS功能障碍(定义为PPG增加超过12 mm hg)发生在高达80%的患者中，高达70%的患者需要重新干预。5由于不同的定义或截断值，报告的TIPS功能障碍发生率在不同的研究中有所不同，但在最近的一项对9个随机对照试验的荟萃分析中，一年平均为50%。9当TIPS出现功能障碍时，迄今为止唯一成功的治疗方法是重新干预，使用球囊血管成形术，在某些情况下还可以进行重租。这确实是TIPS的一个主要警告。20 -22
在这项研究中，我们研究了一种简单廉价的治疗方法，如服用普萘洛尔，是否可以减少TIPS功能障碍的血流动力学后果。的确，我们的研究结果表明，普萘洛尔显著降低了TIPS功能障碍患者的PPG。事实上，PPG的下降是如此明显，以至于50%的患者将PPG降低到低于12 mm Hg的阈值。这在中度功能障碍患者中尤其明显，其中80%的患者有这样的最佳反应，这表明在大部分中度TIPS功能障碍患者中，普萘洛尔治疗可能足以将PPG维持在安全范围内。因此，我们的研究结果表明，给予普萘洛尔可以减少TIPS功能障碍的血流动力学后果，从而降低这些患者需要再次干预的频率。此外，也可以提出对所有接受TIPS治疗的患者加用心得安治疗可能延缓TIPS后显著门静脉高压症的复发。我们在5例长期服用心得安治疗的复发性TIPS功能障碍患者中得到的结果支持了这一概念。显然，在这种情况下，伴随β受体阻滞剂治疗的真正价值应该在随机对照试验中客观评估。事实上，再干预是昂贵的，侵入性的，要求高的，而心得安是安全的和廉价的，这增加了这种研究的优先级。目前的研究结果可能具有实际意义的另一种情况是，偶尔有患者在TIPS后未能将PPG降低到12毫米汞柱以下。
我们在TIPS功能障碍患者中观察到的普萘洛尔后PPG的降低明显超过了通常在未接受TIPS治疗的肝硬化和门脉高压症患者中观察到的。许多研究表明，这些患者中只有约三分之一(或更少)会表现出明显的血流动力学反应，其定义为PPG下降至12 mm Hg以下或基线值的20%以上。14，18，19日,23，24TIPS功能障碍患者PPG的显著降低可能涉及多种机制。在我们的患者中观察到的CI和HR的下降与之前对没有TIPS的患者的研究相似，18，19日,23，24所以封锁的程度不是一个解释。然而，值得强调的是，β阻断对门静脉侧支阻力的影响显著影响了对普萘洛尔的门静脉压力反应。25受体阻滞剂可增加侧支阻力，这意味着PPG的下降不如门静脉侧支血流的下降明显。25相反，普萘洛尔对肝内阻力无显著影响。26这被认为是肝硬化合并门脉高压症但无静脉曲张、侧支程度有限的患者比静脉曲张患者表现出更明显的PPG下降的原因。27TIPS患者表现为肝硬化，侧枝数量少，因为TIPS显著减少了静脉曲张的大小和肝外门静脉系统分流的范围5在β受体阻滞剂的作用下可能会收缩。25日,28即使在出现TIPS功能障碍的患者中，特别是当这种功能是中度时，肝外侧支的程度可能仍低于TIPS前的水平。
另一方面，TIPS可加重肝硬化的多动力循环29这很可能是由于剪应力引起的一氧化氮释放增强。30.31这是普萘洛尔对TIPS患者的良好效果的另一种解释，因为普萘洛尔的使用显著降低了多动综合征。
另一个需要考虑的问题是普萘洛尔治疗是否会影响tips后脑病的程度或可能性。当然，通过减少内脏血流量，普萘洛尔会减少分流血流量的绝对值。24然而，分流后脑病可能不是受到绝对分流流量的影响，而是受到相对分流流量的影响——不灌注功能性肝组织的门脉血流的比例——这可能不会因β阻断而增加。虽然我们长期给药研究中纳入的患者在研究期间没有脑病，但这个问题需要进一步研究。
总之，本研究表明，在TIPS功能障碍患者中，普萘洛尔显著降低了PPG，使大部分患者的PPG值远低于12 mm Hg的临床并发症阈值。在中度TIPS功能障碍患者中尤其如此。这项研究的结果表明，伴随普萘洛尔治疗可能会减少TIPS治疗患者的再干预需求，并为在适当的随机临床试验中检验这一假设提供了依据。
致谢
由Fondo de Investigación Sanitaria (FIS 2000-0444)和Plan national de I+D (SAF99-0007)资助。JG Abraldes是卫生调查Fondo de Investigaciones Sanitarias(01/9356)的赠款获得者。作者感谢MA Baringo、L Rocabert和R Saez女士在这些研究中提供的专家技术援助。