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条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
胰腺gydF4y2Ba
激活素A是大鼠胰腺星状细胞的自分泌激活剂:卵泡抑素对胰腺纤维化的潜在治疗作用gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. N吴建gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  2. T基金经理人gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  3. H吴建gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  4. H YasudagydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  5. K TamadagydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  6. N建筑师gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  7. H MashimagydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  8. K SuganogydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba日本栃木市智市医学院消化内科gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba日本神奈川，昭和大学藤高冈医院消化内科gydF4y2Ba
  3. 3.gydF4y2Ba东京大学医学院消化内科，东京，日本gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    日本栃木329-0498川城县南川町屋久町3311-1，町医学院消化内科H Ohnishi博士;gydF4y2Ba
    hohnishi在{}jichi.ac.jpgydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景与目的:gydF4y2Ba本研究旨在研究激活素A对大鼠胰腺星状细胞(PSCs)活化的影响。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba采用胶原酶消化法和奈可登兹梯度离心法从大鼠胰腺制备PSCs。通过western blotting检测平滑肌肌动蛋白的表达来检测PSCs的活化。通过逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、western blotting和免疫细胞化学研究PSCs中激活素A受体的存在。RT-PCR检测激活素A和转化生长因子β (TGF-β) mRNA的表达。ELISA法检测激活素A和TGF-β肽浓度。用免疫细胞化学方法研究了激活素A肽在PSCs中的存在性。采用天狼星红染色结合法测定胶原蛋白分泌。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba激活素A受体I和IIa存在于PSCs中。PSCs表达激活素A mRNA并分泌激活素A，激活素A以剂量依赖的方式增强PSC的激活和胶原分泌。TGF-β与激活素A相互促进PSCs分泌及mRNA表达。卵泡抑素可降低PSCs TGF-β mRNA的表达和TGF-β的分泌，抑制PSC的激活和胶原蛋白的分泌。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba激活素A是PSCs的自分泌激活剂。Follistatin通过阻断自分泌的激活素A，降低TGF-β的表达和分泌来抑制PSC的激活和胶原的分泌。gydF4y2Ba

  • 胰腺星状细胞gydF4y2Ba
  • 苯丙酸诺龙一gydF4y2Ba
  • follistatingydF4y2Ba
  • 胰腺纤维化gydF4y2Ba
  • PSC，胰腺星状细胞gydF4y2Ba
  • HSC，肝星状细胞gydF4y2Ba
  • α- sma， α平滑肌肌动蛋白gydF4y2Ba
  • TGF-β，转化生长因子βgydF4y2Ba
  • RT-PCR，逆转录聚合酶链反应gydF4y2Ba
  • 甘油醛-3-磷酸脱氢酶gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.52.10.1487gydF4y2Ba

数据来自Altmetric.comgydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    激活素A是一种分子质量为25 kDa的同二聚体蛋白，最初从卵巢液中分离出来，作为卵泡刺激素分泌的兴奋剂。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba根据其分子结构，激活素A被认为是转化生长因子β (TGF-β)超家族的成员。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba随后的研究揭示了激活素A对不同类型细胞生长和分化的不同作用。激活素A增加垂体前叶培养中促性腺激素的数量gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba并调节卵巢颗粒细胞的分化。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba激活素A也诱导红细胞分化gydF4y2Ba5gydF4y2Ba和巨核细胞,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba抑制肝细胞增殖。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba在胰腺中，激活素A存在于胰岛A和D细胞中gydF4y2Ba8gydF4y2Ba调节B细胞分化gydF4y2Ba9gydF4y2Ba卵泡抑素是一种内源性激活素A结合蛋白，已知可以阻断激活素A的作用。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba例如，卵泡抑素在体外保护激活素抑制肝细胞增殖的作用，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba过度表达卵泡抑素的转基因小鼠的伤口愈合受到激活素A的控制。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba因此，卵泡抑素在体内和体外都可以作为一种有效的激活素a阻滞剂。gydF4y2Ba

    胰腺星状细胞(PSCs)最近已被鉴定、分离和鉴定。gydF4y2Ba12，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba在正常胰腺中，PSCs含有含有维生素A的脂肪液滴，并且是静止的，desmin阳性，但α平滑肌肌动蛋白(α- sma)染色阴性。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba体外培养时，PSCs自动激活(自动转化)改变其形态和功能特征。gydF4y2Ba13gydF4y2BaPSCs开始失去含有维生素A的脂滴，具有高度的增殖能力，α-SMA表达增加，并产生和分泌细胞外基质成分，如胶原蛋白和纤维连接蛋白。也就是说，PSCs会自动转化为肌成纤维细胞样细胞。在体内，PSCs在人类和实验性胰腺纤维化过程中也被激活。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba因此，我们认为PSCs在胰腺纤维形成中起着重要作用。gydF4y2Ba

    TGF-β是多种组织中主要的促纤维化细胞因子之一。最近发现TGF-β参与胰腺纤维形成的证据。在胰岛细胞中过度表达TGF-β的转基因小鼠发生外分泌胰腺纤维化。此外，抗TGF-β抗体抑制TGF-β可减少大鼠胰腺炎的细胞外基质生成。gydF4y2Ba15gydF4y2BaTGF-β也被证明以自分泌的方式促进PSC的激活和细胞外基质的产生。体外培养的PSCs分泌TGF-β控制PSC的生长，促进其活化和细胞外基质的生成。gydF4y2Ba16日,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba在人慢性胰腺炎组织中，TGF-β在纤维化区邻近的腺泡细胞和纤维化带中的梭形细胞中表达。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba因此，TGF-β被认为促进胰腺纤维化，部分原因是通过激活PSCs并增强其细胞外基质的生成。尽管激活素A也是TGF-β家族的一员，其在胰腺细胞分化中的生理作用已被很好地描述，gydF4y2Ba9，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba其在胰腺疾病中的病理生理作用尚不清楚。由于激活素A可调节多种器官中各种细胞的生长和分化，因此激活素A也可调节PSC功能并参与胰腺纤维化是一种有趣的可能性。gydF4y2Ba

    在本研究中，我们研究了激活素A对PSC功能的影响。我们在这里报道激活素A激活PSCs和胶原蛋白分泌。此外，激活素A从PSCs中释放，激活素A与TGF-β相互促进PSCs的分泌和mRNA表达。最后，follistatin通过阻断激活素A，减少TGF-β的释放和PSCs mRNA的表达来阻断PSC的激活和胶原蛋白的分泌。因此，激活素A是PSCs的一种自分泌激活剂，卵泡抑素有可能用于胰腺纤维化的治疗。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    材料gydF4y2Ba

    重组人激活素A和兔抗激活素A多克隆抗体由Yuzuru Eto博士(味之素株式会社，日本)提供。Pronase、Nycodenz和抗sma抗体购自Sigma (St Louis, Missouri, USA)。DNase I来自Roche (Basel, Switzerland)。胶原酶P来自Boehringer Mannheim (Mannheim, Germany)。Follistatin来自R&D Systems (Abington, UK)。抗激活素受体I型和IIa型抗体来自Santa Cruz (Santa Cruz, California, USA)。山根偶联驴抗鼠IgG、Cy3偶联驴抗兔IgG、Cy3偶联驴抗山羊IgG和FITC偶联驴抗鼠IgG抗体来自Jackson免疫研究公司(West Grove, Pennsylvania, USA)。gydF4y2Ba

    大鼠胰腺星状细胞的分离培养gydF4y2Ba

    如前所述制备大鼠胰腺星状细胞。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba简单地说，在添加了0.05%胶原酶P、0.02% pronase和0.1% DNase i的Gey平衡盐溶液中消化大鼠胰腺。通过尼龙网过滤后，细胞在13.2%的Nycodenz梯度下于1400离心gydF4y2BaggydF4y2Ba20分钟。收集Nycodenz溶液和水溶液界面上方条带的PSCs，清洗，并在Iscove改良的含有10%胎牛血清、100 U/ml青霉素和100 mg/ml链霉素的Dulbecco培养基中重悬。PSCs在5% CO中培养gydF4y2Ba2gydF4y2Ba大气温度为37°C。所有实验均在第1代和第2代之间使用PSCs进行。gydF4y2Ba

    西方墨点法gydF4y2Ba

    如前所述，进行了Western blotting，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba用增强型化学发光试剂观察二抗。对于凝胶电泳，在10%的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶的每道上加载10µg蛋白质。gydF4y2Ba

    免疫荧光显微镜gydF4y2Ba

    免疫荧光显微镜检查如前所述gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba使用奥林巴斯BX51显微镜(奥林巴斯公司，东京，日本)。图像数字化，然后使用Photoshop 5.0软件(Adobe Systems Inc.， Mountain View, California, USA)进行处理。gydF4y2Ba

    激活素A和TGF-β的定量gydF4y2Ba

    根据制造商的说明，分别使用R&D Systems和DRG International (Mountainside, New Jersey, USA)的商业试剂盒测定PSCs培养基中激活素A和TGF-β的浓度。gydF4y2Ba

    定量胶原蛋白分泌gydF4y2Ba

    如前所述，用Sircol天狼星红染料(Biocolor Ltd, Newtownabbey, UK)测定PSCs分泌到培养基中的胶原蛋白。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba用540 nm分光光度法测定胶原蛋白。gydF4y2Ba

    逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)gydF4y2Ba

    用TRIzol试剂(Life Technologies BRL, Grand Island, New York, USA)从PSCs中分离总RNA。根据制造商的说明，使用ReverTra Ace系统(Toyobo, Tokyo, Japan)从总RNA中提取第一链cDNA。TGF-β PCR采用大鼠TGF-β PCR试剂盒(Maximbio, San Francisco, California, USA)进行。大鼠激活素A β的PCR检测gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba亚基、大鼠激活素I型受体、大鼠激活素IIa型受体和大鼠甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)用以下引物进行:gydF4y2Ba

    • 大鼠激活素A βgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba亚基:义5 ' -GGACCTAACTCTCAGCCAGAGATG-3 '，反义5 ' -TCTCAAA-ATGCAGTGTCTTCCTGG-3 ';gydF4y2Ba

    • 大鼠激活素I型受体:义5 ' - ggttctat - gagcaggggaagatgac -3 '，反义5 ' -ACATTTTCGCCTTGCCAGC-3 ';gydF4y2Ba

    • 大鼠激活素IIa型受体:义5 ' -AGATGGAAGTCACACAGCCCAC-3 '，反义5 ' -CAACACTGGTGCCTCTTTTCTCTG-3 ';gydF4y2Ba

    • 大鼠GAPDH:义5 ' -CATGACCACAGTCCATGCCATC-3 '，反义5 ' -CACCCTGTTGCTGTA-GCCATATTC-3 '。gydF4y2Ba

    反应在DNA热循环仪(perkins - elmer Corp.， Norwalk, Connecticut, USA)中进行，循环条件如下:94°C变性1分钟，52°C退火45秒，72°C延伸45秒。大鼠激活素A β的循环次数为30次gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba亚单位，TGF-β和大鼠激活素受体，GAPDH为18。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    采用方差分析(ANOVA)分析统计学意义。p值<0.05被认为是显著的。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    激活素受体I和IIa存在于PSCs中gydF4y2Ba

    作为阐明激活素A对PSCs作用的第一次尝试，我们检测了PSCs中激活素A受体的存在。由于激活素受体作为I型和II型受体的异源二聚体，我们检测了I型和IIa型激活素受体的存在。如图1A所示，大鼠激活素受体I和IIa特异性引物RT-PCR分别扩增出480个(激活素受体I)和423个(激活素受体IIa)碱基对序列。这些PCR产物经测序验证(数据未显示)。这些数据表明，激活素受体I和IIa的mrna在PSCs中均有表达。为了确认激活素受体I和IIa蛋白的表达，我们使用抗激活素受体I和IIa抗体对PSC裂解液进行了western blotting。如图1B所示，western blotting显示PSCs中激活素受体I和IIa蛋白均有表达。作为激活素受体存在的独立测试，我们使用抗激活素受体I和IIa抗体应用免疫细胞化学。如图2所示，免疫细胞化学显示在PSCs中可以观察到激活素I型和IIa型受体的信号。当抗体与相互竞争的多肽预孵育到每个抗体时，这些信号被取消(数据未显示)。 These data indicate that activin receptor components essential in forming functional activin receptor heterodimers are present in PSCs.

    图1gydF4y2Ba

    激活素受体I和IIa在胰腺星状细胞(PSCs)中的表达。(A)以PSC总RNA(1µg)为模板，对激活素受体I(1通道)和IIa(2通道)进行逆转录-聚合酶链反应。右边的通道是一个大小为1kb的DNA阶梯标记。条带经测序确认。(B)使用激活素受体I(通道1)和IIa(通道2)的特异性抗体进行Western blotting。右侧为分子标记。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    荧光显微照片显示胰腺星状细胞中(A)激活素受体I型和(B)激活素受体IIa型的免疫反应性，并有相应的Nomarski图像(C, D)。Bar 40µm。gydF4y2Ba

    激活素A激活PSCs，增加胶原蛋白分泌gydF4y2Ba

    接下来，我们研究了激活素A对PSC激活和胶原蛋白分泌的影响。如图3A所示，激活素A以剂量依赖的方式增加PSCs中α-SMA的数量。在1 nM处观察到最大的增加。激活素A还增强了PSCs的胶原蛋白分泌(图3B)。这些数据表明激活素A激活PSCs，并提示激活素A参与胰腺纤维化。gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    激活素A对胰腺星状细胞(PSCs) α平滑肌肌动蛋白(α- sma)表达及胶原分泌的影响(A)顶板:在PSCs的总匀浆中进行α-SMA的western blotting，在48小时后用指示量的激活素A孵育。激活素A增加了PSCs α-SMA的表达。底板:用抗-α-微管蛋白抗体重新检测印迹。α-微管蛋白(α-微管蛋白)的表达，作为内部对照，未被激活素A改变。(B)在48小时内，用天狼星红染料量化激活素A的指示量，PSCs向培养基中分泌的胶原蛋白。结果以对照组胶原蛋白浓度的百分比表示。数值为三个独立实验的均值(SEM) (*p<0.05)。gydF4y2Ba

    激活素A由PSCs分泌gydF4y2Ba

    由于激活素A在某些类型的细胞中以自分泌的方式发挥作用，gydF4y2Ba7，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba我们检查了激活素A是否由PSCs分泌。如图4所示，在PSC培养基中检测到激活素A肽。特别是PSC培养基中激活素A的浓度在更换新鲜培养基后的第一天显著升高。新鲜培养基中未检测到激活素A活性。这些数据表明激活素A是由PSCs分泌的。我们用免疫细胞化学方法检测了PSCs中激活素A肽的存在，这是一项独立的对PSCs分泌激活素A的检测。我们使用抗激活素A多克隆抗体和抗-α-SMA单克隆抗体(激活PSCs的标记物)进行双染色。如图5所示，激活素A信号在PSCs中被观察到为小点，其中α-SMA信号被检测为精细的线性结构。这些数据表明激活素A肽存在于PSCs中，证实激活素A是由PSCs分泌的。gydF4y2Ba

    图4gydF4y2Ba

    激活素胰腺星状细胞的分泌。在改变培养基1-4天后测定培养基中激活素A的浓度。结果为三个独立实验的均值(SEM)。gydF4y2Ba

    图5gydF4y2Ba

    荧光显微照片显示激活素A在胰腺星状细胞(PSCs)中的免疫反应性。用抗激活素A兔多克隆抗体(B, D)和抗-α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)小鼠单克隆抗体(A, C)对细胞进行双染色。通过α-SMA精细网络结构鉴定的PSCs具有激活素A免疫反应性。棒材40 μ m。gydF4y2Ba

    激活素A和TGF-β相互促进PSCs分泌和mRNA表达gydF4y2Ba

    在PSC激活中，TGF-β也以自分泌的方式发挥刺激作用。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba为了阐明自调控激活素A和TGF-β对PSC激活的刺激作用的相互作用，我们检测了它们对彼此分泌和PSCs mRNA表达的影响。如图6所示，激活素A以剂量依赖的方式增强了PSCs的TGF-β分泌(图6B)。以同样的方式，TGF-β也增加了PSCs激活素A的分泌(图6A)。这些数据表明激活素A和TGF-β相互促进了PSCs的分泌。此外，激活素A和TGF-β在PSCs中以剂量依赖的方式相互增加彼此的mRNA表达(图6C, D)。这些数据表明，激活素A和TGF-β协同激活PSCs。此外，这些结果提供了一种假设，即通过阻断激活素a和TGF-β刺激，阻断自分泌激活素a可能会减少PSC的TGF-β mRNA表达和TGF-β分泌，从而减少PSC的激活和胶原分泌。gydF4y2Ba

    图6gydF4y2Ba

    激活素A与转化生长因子β (TGF-β)对胰腺星状细胞(PSCs)分泌及mRNA表达的影响(A, B)以TGF-β (A)或激活素A (B)为指示量，在培养48小时后定量测定PSCs分泌到培养液中的激活素A (A)和TGF-β (B)的浓度。结果为三个独立实验的均值(SEM) (*p<0.05， **p<0.01)。(C, D)以甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH) mRNA表达为对照，以指定量TGF-β (C)或激活素A (D)孵育24小时后，通过逆转录-聚合酶链反应测定激活素A βA亚基(C)和TGF-β (D)的mRNA表达。gydF4y2Ba

    Follistatin降低TGF-β分泌和PSCs mRNA表达gydF4y2Ba

    为了验证这一假设，我们研究了follistatin(一种抑制激活素A活性的激活素A结合蛋白)对TGF-β分泌和PSCs mRNA表达的影响。如图7所示，follistatin以剂量依赖的方式减少了PSCs分泌TGF-β(图7A)。Follistatin还降低了PSCs中TGF-β mRNA的表达(图7B)。结合前文所示的激活素A增强PSCs中TGF-β分泌的数据，提示卵泡抑素通过抑制自分泌的激活素A刺激来抑制TGF-β的分泌和PSCs mRNA的表达，说明卵泡抑素可以同时抑制自分泌的激活素A和TGF-β刺激。gydF4y2Ba

    图7gydF4y2Ba

    卵泡抑素对胰腺星状细胞转化生长因子β (TGF-β)分泌及mRNA表达的影响(A)用指定量的卵泡抑素孵育48小时后，定量PSCs分泌到培养基中的TGF-β浓度。结果为三个独立实验的均值(SEM) (*p<0.05， **p<0.01)。(B)以甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH) mRNA表达为对照，与指定量的卵泡抑素孵育24小时后，通过逆转录-聚合酶链反应测定PSCs中TGF-β的mRNA表达。gydF4y2Ba

    卵泡抑素抑制PSC激活和胶原蛋白分泌gydF4y2Ba

    我们知道，卵泡抑素可以阻断激活素A和TGF-β对PSCs的刺激，我们最终研究了卵泡抑素是否抑制了PSC的激活和胶原蛋白分泌。如图8A所示，follistatin以剂量依赖的方式降低了PSCs中α-SMA的含量，说明follistatin抑制了PSC的自激活。此外，如图8B所示，follistatin抑制了PSCs的胶原分泌。这些数据表明卵泡抑素是PSC激活和胶原分泌的有效抑制剂。gydF4y2Ba

    图8gydF4y2Ba

    卵泡抑素对胰腺星状细胞(PSC)活化及胶原分泌的影响。(A)顶板:用指定量的卵泡抑素孵育48小时后，在PSCs总匀浆中进行α平滑肌肌动蛋白(α- sma)的western blotting。Follistatin可降低PSCs α-SMA的表达。底板:用抗-α-微管蛋白抗体重新检测印迹。α-微管蛋白的表达，作为内部对照，未被激活素a改变。(B)在与卵泡抑素的指示量孵育48小时内，PSCs向培养基中分泌的胶原蛋白用天狼星红染料定量。结果以对照组胶原蛋白浓度的百分比表示。数值为三个独立实验的均值(SEM) (*p<0.05)。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    在本研究中，我们证明了激活素A以自分泌的方式激活PSCs并促进胶原蛋白的分泌。我们还发现激活素A和TGF-β相互促进PSCs的分泌和mRNA表达。我们还发现，激活素A结合和阻断蛋白follistatin抑制TGF-β的分泌和PSCs的mRNA表达，并减弱PSC的激活和胶原蛋白的分泌。这些数据提示激活素A在胰腺纤维化中的参与和follistatin在其治疗中的潜在应用。gydF4y2Ba

    关于激活素A对胰腺的作用，其在胰岛细胞的调节和分化中的生理作用已经引起了广泛的关注。激活素A已被证明存在于胎儿胰腺的祖细胞中gydF4y2Ba23gydF4y2Ba成人胰岛的胰岛A和D细胞。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba体外和体内研究均表明，激活素A可调节胰腺内分泌细胞的分化。gydF4y2Ba9，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba另据报道，激活素A可刺激胰岛B细胞释放胰岛素。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba然而，迄今为止，激活素A在胰腺疾病(包括胰腺纤维化)中的参与尚不确定，其在PSCs中的存在也未被描述。因此，目前的研究提供了激活素A参与胰腺纤维化的第一个证据。gydF4y2Ba

    消化器官纤维化的机制已被广泛研究，包括肝星状细胞(HSC)的参与。因此，胰腺纤维化的机制可以与肝纤维化的机制进行类比。尽管激活素A已被证明有助于肝纤维化并增加HSC胶原蛋白的表达，gydF4y2Ba24日,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba值得注意的是，激活素A的细胞来源在胰腺和肝脏之间有很大的不同。在正常肝脏和纤维化肝脏中，激活素A主要表达于实质肝细胞。gydF4y2Ba7，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba尽管造血干细胞表达激活素A，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba肝实质细胞的细胞群远大于肝内造血干细胞的细胞群。因此，我们认为激活素A主要通过旁分泌的方式促进肝纤维化。相反，胰腺的主要居民胰腺腺泡细胞不表达激活素a。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba胰岛中的A、D细胞虽然表达激活素A，但数量较少，纤维化胰腺中尤甚。因此，可以推测激活素A通过自分泌的方式激活PSCs并促进胰腺纤维化。综上所述，我们认为胰腺纤维化和肝纤维化的机制不同。gydF4y2Ba

    我们对激活素A和TGF-β相互促进PSCs mRNA表达和分泌的观察是独特的。提示PSCs中存在激活素A和TGF-β的自分泌环。在实质肝细胞中，激活素A和TGF-β均以自分泌方式表达并调节其增殖。gydF4y2Ba7，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba然而，自调控激活素A与TGF-β在肝细胞生长控制中的相互作用尚不清楚。目前的研究首次证明了自调控激活素A和TGF-β之间的相互作用，表明激活素A和TGF-β协同促进胰腺纤维化。尽管这种相互作用意味着激活素A和TGF-β都是有效的纤维化因子，但它为胰腺纤维化提供了一种新的治疗策略。因此，阻断激活素A或TGF-β均可抑制激活素A和TGF-β对PSC激活的作用。事实上，卵泡抑素减少了TGF-β的分泌和PSCs的mRNA表达，并有效抑制了PSC的激活和胶原蛋白的分泌(图7,8)。这些结果表明，卵泡抑素可能是一种潜在的抑制胰腺纤维化的治疗药物。在这方面，据报道，局部和静脉给药follistatin都能加速部分肝切除术后的肝脏再生，gydF4y2Ba27日,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba提示卵泡抑素可在体内发挥治疗作用。因此，体内研究卵泡抑素对胰腺纤维化的抑制作用是有必要的。gydF4y2Ba

    尽管卵泡抑素是一种有效的TGF-β表达和PSCs胶原分泌的抑制剂，但即使高剂量的卵泡抑素也不能导致TGF-β表达或胶原分泌的完全丧失(图7,8)gydF4y2Ba等gydF4y2Ba报道了用TGF-β的中和抗体阻断其分泌的TGF-β并不能完全消除PSCs的胶原合成，这与我们的观察结果一致。gydF4y2Ba29gydF4y2Ba这些数据表明，除了激活素A和TGF-β的自分泌环外，还有其他机制参与了PSCs中TGF-β和胶原表达的调控。在这方面，MewsgydF4y2Ba等gydF4y2Ba报道称，肿瘤坏死因子α和白细胞介素10等多种细胞因子可促进PSCs的胶原合成。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba在其他类型的细胞中，TGF-β的表达因白细胞介素1而增加gydF4y2Ba31gydF4y2Ba血小板衍生生长因子，gydF4y2Ba32gydF4y2BaPSCs对其做出反应。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba虽然尚不确定这些细胞因子是否由PSCs分泌，但已证明hsc可表达和分泌多种细胞因子，包括白介素。gydF4y2Ba33 -gydF4y2Ba35gydF4y2Ba因此，除激活素A和TGF-β外，自调节细胞因子调控PSCs中胶原蛋白和TGF-β表达的可能性值得进一步研究。gydF4y2Ba

    激活素A除了对细胞分化和激活有作用外，还对包括胰腺腺泡细胞在内的多种细胞的增殖有抑制作用。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba然而，外源性激活素A (1 ~ 10 nM)对PSC没有影响gydF4y2Ba3.gydF4y2BaH-thymidine吸收。此外，follistatin (1-10 nM)仅使其增加10-15%(我们未发表的数据)。因此，激活素A对PSC增殖的抑制作用可能比TGF-β的抑制作用小得多。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba

    总之，我们已经证明了激活素A是PSCs的自分泌激活剂，卵泡抑素抑制了PSC的激活。这些观察结果为了解胰腺纤维化的机制和开发新的治疗策略提供了新的见解。gydF4y2Ba

    致谢gydF4y2Ba

    我们感谢Yuzuru Eto博士提供激活素A和抗激活素A抗体，并感谢Mie Shikata女士提供技术和秘书协助。这项工作得到了教育、文化、体育、科学和技术部的资助。gydF4y2Ba

    参考文献gydF4y2Ba

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    脚注gydF4y2Ba

    • ↵gydF4y2Ba＊gydF4y2BaN Ohnishi和T Miyata对这项研究同样做出了贡献。gydF4y2Ba