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摘要
背景与目的:关于这一过程的资料很少幽门螺杆菌无症状受试者的感染。本研究的目的是评估根除疗法对长期观察无症状个体的消化不良和胃食管反流病发展的影响。
方法:共有169名献血者感染H幽门在1990年自愿进行根除研究的人组成了队列。在基线随访时，经验证的症状问卷确定受试者必须无症状，才可纳入该队列。88名受试者感染了H幽门81例成功接受根除治疗。使用相同的症状问卷对受试者进行随访(每年一次)，并在2000年对他们进行重复内窥镜检查。
结果:13名受试者在随访期间出现症状。症状的发生率H幽门阳性受试者随访1.893/100人年H幽门阴性个体随访0.163/100人-年。H幽门与CagA阳性菌株感染者(log rank test, p=0.017)相比，被感染的受试者出现症状的可能性显著更高(log rank test, p=0.003)。有症状的胃食管反流病的发展在有无根除的个体中无差异(优势比0.57(95%置信区间0.26-1.24);p = 0.163)。
结论:H幽门根除可防止健康无症状献血者出现消化不良症状和消化性溃疡疾病，且与有症状的胃食管反流病发病率增加无关。
- 幽门螺杆菌
- 消化不良
- 胃食管反流病
- 胃食管反流病
- 非甾体抗炎药
- OR，优势比
- CagA，细胞毒素相关基因A
数据来自Altmetric.com
Helicobacter幽门是一种引起胃炎、消化性溃疡的人类病原体，被认为是一类胃癌致癌物。1众所周知，根除H幽门治疗十二指肠溃疡，预防消化性溃疡复发。2然而，有争议的好处H幽门在某些临床情况下，如非溃疡性消化不良、胃食管反流病(GORD)和服用慢性非甾体类抗炎药(NSAIDs)的患者。3 -6此外，关于无症状受试者感染过程的数据很少。最近已经证实慢性H幽门感染可导致胃萎缩和肠化生，这是胃癌发生的重要危险因素。7根除疗法可能会阻止这种进展。尽管如此，目前的指南不建议对无症状的受试者进行根除治疗，这反映了该领域的争议。8
我们进行了一项长期的前瞻性研究，以调查无症状人群中消化不良症状和GORD的发展H幽门阳性受试者成功根除H幽门并将他们与另一组感染病毒的人进行比较H幽门．我们也试图检查自然史H幽门细胞毒素相关基因A (CagA)阳性株感染与CagA阴性株感染比较。
方法
队列
在1990 - 1992年，我们对276名无症状的白种人献血者的胃十二指肠疾病的内镜流行率进行了研究H幽门指的是意大利博洛尼亚的输血单位(1992年第一次供体内窥镜检查，1993年最后一次)。这项研究的细节已在其他地方发表。9，10当时没有达成一致意见H幽门根除治疗应用于无症状个体，但目前尚无根除治疗。在该研究得出结论后，所有个体都接受了根除治疗。各种各样的疗法在今天被认为是无效的，但在当时是普遍使用的。我们决定在本研究人群中进行一项长期的自然史研究，并向所有参与原始研究的受试者提供研究入口。目前的研究是一项长期病例对照研究，研究对象是一组无症状献血者H幽门感染与成功根除无症状献血者比较H幽门．
共有169名献血者感染H幽门他们自愿参加了1990-1992年的根除研究，并同意参加这项研究，组成了队列。为了纳入该队列，受试者必须没有症状，这是在1992年治疗后进行的基线随访中经验证的症状问卷所确定的。根除治疗的成功或失败由治疗结束后至少四周进行的内窥镜检查决定。从胃窦取两个活检组织进行组织学检查(苏木精-伊红和吉姆萨染色)，从胃窦取一个样本进行培养(在选择性血琼脂上进行)，从胃窦取一个样本进行快速脲酶检测。内窥镜检查由一名不知情的研究人员进行H幽门患者状况。由护理人员进行快速脲酶检测，结果未告知内窥镜医生。
受试者被分类为感染H幽门在基线时，如果快速脲酶试验和组织学呈阳性和/或胃活检标本培养呈阳性。其余患者均为阴性。
纳入本研究时，88名受试者感染H幽门而81人H幽门负的。
基线访问
在基线随访时，受试者完成了一份症状问卷，该问卷已由意大利消化不良研究小组在意大利受试者中验证，并测量了一些消化不良和GORD相关症状。11 -13采集血清样本，western blot检测抗caga抗体。队列特征如表1所示。
年度跟进检查
受试者每年返回，完成基线时使用的相同的经过验证的症状问卷。他们接受了体格检查，并回顾了过去一年中为治疗消化不良症状而服用的任何药物(非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂，抗生素)。在两次随访之间出现消化不良或GORD症状的受试者被要求立即报告，并根据检查结果进行内窥镜检查和治疗。
最后一次访问
2000年，平均随访8.5年(范围6.2-9.3年)后，受试者返回进行最后一次随访。他们接受了体格检查和内窥镜检查，并完成了有效的症状问卷。回顾了前一年的药物使用、检查和程序。在内窥镜下，获得6个活检样本。从胃窦取两个活检组织，从标本取两个进行组织学检查(苏木精-伊红和吉氏染色)，从胃窦取一个样本进行培养(在选择性血琼脂上进行)，从胃窦取一个样本进行快速脲酶检测。内窥镜检查是由一个单独的研究者进行的，他对H幽门患者状况。由护理人员进行快速脲酶检测，结果未告知内窥镜医生。病人被归类为感染H幽门如果快速脲酶试验和组织学呈阳性和/或胃活检标本培养呈阳性。其余患者均为阴性。14
抗caga抗体测定
使用基线时获得的血清样本，用western blot检测CagA状态。的全细胞悬液H幽门CCUG 17874 (CagA阳性型菌株)在Laemmli 's溶液中100°C变性10分钟，并在10%的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶中电泳。分离的蛋白质转移到硝化纤维中，硝化纤维与3%脱脂牛奶溶液在pH为7.5的磷酸盐盐缓冲液中饱和30分钟，其中含有0.1% Triton X (MTB)。硝化棉条与MTB中稀释1:1000的血清样品在室温下孵育过夜。用MTB清洗后，将条带与过氧化物酶偶联的抗人免疫球蛋白G在室温下孵育90分钟。对条带进行清洗，并通过增强的化学发光试验观察反应(Amersham, Pharmacia Biotech, UK)。作为对照，使用Covacci, Telford和Burroni博士(IRIS-Biocine, Siena, Italy)提供的血清:抗重组CagA，抗重组VacA，抗纯化脲酶和热休克蛋白。如果在印迹中有超过四个明显的反应带，则被认为是CagA+。15
统计分析
研究的主要终点是症状的发展，出现症状的受试者在达到预定终点后离开研究。使用的统计检验是频率的Fisher精确检验(双尾)和平均值的Mann-Whitney秩和检验或Kruskal-Wallis检验。通过生命表分析症状发展的累积百分比。产品极限估计用于时间间隔(Kaplan-Meier法)。用Mantel-Cox测试进行比较H幽门积极和消极的主题。p值<0.05为有统计学意义。采用生物医学数据处理软件(BMDP Dynamic version 7.0;加州大学洛杉矶分校，美国加州)。
道德
意大利博洛尼亚圣奥索拉医院伦理委员会批准了该方案，所有参与者都给予书面知情同意。
结果
研究的流程图如图1所示。113例(66.9%(95%可信区间(CI) 59.5-73.5))受试者感染了CagA阳性菌株H幽门56株(33.1% (95% CI 26.5 ~ 40.5))为CagA阴性菌株H幽门．在169名受试者中，有9名未完成随访，未纳入最终分析。在随访6年和8年后，分别有2人死于结肠癌(1人感染了大肠杆菌)H幽门在1990年)。7例拒绝继续年度随访(1例感染H幽门在1990年)。然而，所有这些受试者在离开研究前最后一次随访时仍无症状。在完成研究的160名受试者中，13人出现症状(12人出现症状)H幽门正的和一的H幽门阴性)，147例在整个研究过程中保持无症状。后者中，74人感染H幽门(男性40人，女性34人;平均(SD)年龄49(10)岁)和73(男性47名，女性26名;平均(SD)年龄46(11)岁)，由金标准内窥镜评估。内镜检查结果见表2。
研究流程图。
8 (10.8%)H幽门无症状的阳性受试者(男性6名，女性2名;平均(SD)年龄52(7.7)岁)有十二指肠溃疡，但未见内镜下溃疡H幽门阴性组。14个实验对象感染了H幽门(八男六女;平均(SD)年龄50(7.4)岁)内镜下食管炎。所有14例患者均为洛杉矶A级食管炎。14名受试者中有5名CagA阳性(4男1女;平均(SD)年龄49.4(7.4)岁。二十人H幽门阴性受试者(男性14例，女性7例;平均(SD)年龄47(10)岁)有食管炎;19例为A级食管炎，1例为B级，1例为C级食管炎。持续的H幽门感染与食管炎风险降低无关(优势比(OR) 0.57 (95% CI 0.26-1.24);p = 0.163)。在持久的研究对象中H幽门感染时，那些携带CagA阳性菌株的食道炎风险没有增加(OR 1.68 (95% CI 0.5-5.62);p = 0.55)。此外，感染CagA菌株的受试者发生食管炎的风险与未感染的受试者相比无显著性差异(OR 2.32 (95% CI 0.8-6.8);p = 0.15)
症状的发展
12名受试者出现症状H幽门在成功根除感染的患者中(log秩检验，p=0.003)(图1)。出现的症状为:胃灼热(n=3)，胃脘痛(n=8)，胃灼热和胃脘痛(n=1)，反流(n=1)。出现症状的受试者的内镜检查结果如表3所示。出现症状的优势比H幽门与根除成功组相比，阳性组为5.68 (95% CI为1.84 ~ 17.6)。症状的发生率H幽门阳性受试者随访1.893/100人年H幽门与CagA阴性菌株(n=1)相比，感染CagA阳性菌株(n=9)的受试者出现症状的可能性也显著更高(对数秩检验，p=0.017)(图3)H幽门CagA阳性组与CagA阴性组比较为5.64 (95% CI 1.36 ~ 23.5)。
症状发展的生命表分析幽门螺杆菌感染(惠普+)无症状受试者与无症状受试者比较H幽门根除(惠普−)科目。前者出现症状的风险更高(p=0.003)。
症状发展的生命表分析幽门螺杆菌CagA阳性(惠普+CagA阳性的无症状感染者与携带CagA阴性(惠普+CagA−)。前者出现症状的风险较高(p=0.017)。
讨论
慢性疾病之间的联系H幽门感染和消化不良症状尚不清楚。一些人口调查报告没有关系H幽门控制混杂因素后感染和消化不良。16 -18然而，最近一项大规模人口研究表明H幽门感染与消化不良显著相关，在控制混杂因素后，可能是社区中5%的上消化道症状的原因。19我们的研究结果似乎证实了这些数据。我们估计症状的发生率H幽门阳性受试者随访1.893/100人年H幽门随访发生率为0.163/100人年。此外，感染了H幽门CagA阳性菌株比携带CagA阳性菌株更容易出现症状H幽门阳性CagA阴性菌株。然而,无论是H幽门感染或CagA状态与任何特定症状相关。我们的数据还提供了消化性溃疡患病风险的估计。147名受试者中有8人被发现有无症状的十二指肠溃疡，所有人仍然感染H幽门．我们发现消化性溃疡与无症状者相同或更常见H幽门被感染的人比有症状的人要多H幽门受感染的科目。巴克利也报告了类似的发现等谁发现两者之间没有显著差异H幽门阳性无症状组和H幽门十二指肠溃疡或胃窦溃疡和/或十二指肠糜烂的阳性消化不良患者。20.基于人口的研究也表明H幽门感染是溃疡病的一个很强的危险因素。21
一些研究表明，根除H幽门可能与反流性食管炎的发展有关，有人提出，感染CagA阳性菌株的受试者H幽门可能会降低GORD及其并发症的风险。22日,23其他研究表明，根除后，胃灼热的症状改善H幽门反流性疾病的发病率没有增加。4，24日,25然而，这一争议尚未得到满意的解决，在临床决策中很重要，因为根除疗法预防一种疾病(例如胃癌)可能会增加另一种疾病的风险。迄今为止，研究对象要么是患有十二指肠溃疡的患者，要么是已确诊为十二指肠溃疡的患者。我们的研究结果并不支持这种观点H幽门感染可以预防反流疾病。出现症状的受试者数量很少，鉴于人数较少，不能排除II型错误。考虑到两组食道炎的发生率都很低，很难证明食道炎的消失H幽门是这些人群中GORD明显增加的主要原因。因此，低发病率和明显的相似性之间H幽门如此长时间的阳性和阴性组可能具有临床意义。同样，CagA阳性菌株的感染也不能预防GORD。在我们对无症状受试者的研究中，关于GORD的结果可能不同，因为他们可能有较低的严重体胃炎患病率，或可能缺乏导致反流疾病的其他病理生理异常(食管下括约肌功能障碍，裂孔疝)。
无症状治疗H幽门感染是一个感兴趣的领域，有几个原因。首先,慢性H幽门感染可导致胃萎缩和肠化生，这是胃癌发生的重要危险因素。7治疗感染可能会阻止这一有害序列，降低胃癌的风险。胃癌是世界上第二大常见的恶性肿瘤死亡原因，在大多数国家，5年生存率不到20%。26成本效益研究表明，筛查和治疗策略H幽门如果患胃癌的风险降低30%以上，感染就具有成本效益。27然而，由于担心对健康人进行检测，如果根除疗法失败会产生焦虑，以及由于广泛使用抗生素而产生耐药菌株的可能性，这些都阻止了这种策略的采用。28其次，消化不良患者的管理成本相当高，在美国，一个健康维护组织要花费5940万美元。29在无症状感染的受试者中进行根除治疗可以减少与消化不良和消化性溃疡疾病相关的下游成本以及与这些疾病相关的发病率。虽然在我们的研究中没有患者出现复杂的溃疡疾病，但预防复杂的溃疡疾病可能是根除疗法在无症状受试者中的另一个优势。
我们研究的主要局限性是没有进行盲法，也不是随机对照试验H幽门根除(即，患者没有被随机分配到根除和随访)。相反，在最初的研究中，受试者被随机分配到治疗方案，因此根除的成功或失败是由患者被分配的方案决定的。两组在人口统计学特征方面具有可比性，所有受试者在招募时都是自愿献血的健康和无症状受试者。他们都是意大利人，生活在同一个社区，有相似的饮食、吸烟习惯和非甾体抗炎药的使用。在解释我们的结果时，需要考虑选择偏差。可以认为，在最初的试验中未能根除的患者是不服从的，这可能是不同的生活方式和其他未定义的特征的标志，这些特征可能会影响我们的研究结果。我们认为这不太可能，因为在最初的试验中，所有受试者都有很高的依从率。持久性的H幽门感染最有可能是由于使用无效的联合治疗，因为当时质子泵抑制剂三联疗法尚不清楚。对受试者的盲目H幽门在这项研究开始的时候，地位并不被认为是道德的，因为我们对持久性的后果了解有限H幽门感染。
总之,H幽门根除可防止健康无症状献血者发生消化不良和消化性溃疡疾病，且与有症状的GORD发病率增加无关。
参考文献
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