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背景和目的:阿司匹林和其他非甾体抗炎药可以减少结直肠癌(CRC)的风险。动物模型表明,阿司匹林也有效地降低了密度异常地穴焦点(ACF)。这项研究的目的是评估的影响慢性阿司匹林的分布格局和ACF CRC患者的组织学特征。
方法:我们的研究比较了ACF的分布模式和histomorphological特征之间的一群CRC患者低剂量阿司匹林(n = 59)和对照组没有阿司匹林(n = 135)。ACF呈现在亚甲蓝染色正常粘膜,宏观上microdissected,连续切割。
结果:ACF被发现在75.8%的粘膜对照组样本和粘膜阿司匹林治疗组样本的36%,表明ACF患病率下降47%在结肠患者阿司匹林的样本。显著减少从92.5%降至40% (p < 0.0001)被发现在远端大肠样本包含一个或多个ACF。同样,阿司匹林治疗组显示ACF的密度减少64%和82%,分别在近端和远端结肠,表明显著减少ACF /厘米2在远端结肠样品(p < 0.01)。阿司匹林治疗组显示减少52%发育异常的ACF虽然这种差异没有统计学意义。
结论:我们的研究提供了有效的证据chemopreventive行动低剂量阿司匹林对ACF的人类。
- 异常的地穴焦点
- 结直肠致癌作用
- 阿斯匹林
- 化学预防
- ACF,异常的地穴疫源地
- CRC,结肠直肠癌
- 非甾体抗炎药,非甾体抗炎药
- PPAR、过氧物酶体扩散者激活受体
来自Altmetric.com的统计
结直肠癌(CRC)是最常见的恶性肿瘤之一,在西方国家老龄化和美国癌症死亡的第三大原因。1流行病学研究表明,非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)减少结直肠腺瘤和癌的风险。此外,大规模流行病学研究表明,CRC相关死亡下降了40 - 50%的患者服用阿司匹林很长一段时间。2 -4然而几乎没有数据的影响在人类阿司匹林对结直肠肿瘤发生的早期阶段。
异常的地穴焦点(ACF)被认为是最早的肿瘤出现前的早期肿瘤病变的多步结直肠肿瘤发生的过程。丰富的临床和实验室数据链路病变与肿瘤进展的早期步骤。5 -11ACF与高频CRC患者存在5,8日,9日,11早期结肠肿瘤和携带分子变化特征。10因此ACF CRC风险的被认为是一个潜在的生物标志物。
CRC的非甾体抗炎药对早期前体的影响研究主要集中在动物模型。大量动物实验评价阿司匹林和其他非甾体抗炎药的影响ACF和结肠癌。6,12 -15大多数研究显示显著减少总ACF /结肠老鼠苏灵大处理,阿司匹林和其他非甾体抗炎药。12日,13日,16日,17在人类,ACF很少发现在那些收到非甾体抗炎药超过一年。10此外,患者的前瞻性随访苏灵大显示的数量显著减少ACF尽管大多数数字仍然不变控制病人没有收到苏灵大。10这项研究提供了第一个证据的非甾体抗炎药的效果在结肠致癌作用在人类的早期阶段年代。我们所知,没有数据表明阿司匹林对ACF的抑制效应在人类或其影响ACF的组织学类型。
我们的研究的目的是评估的影响慢性管理阿司匹林对ACF的分布格局和组织学特征的一组CRC患者。
材料和方法
研究小组
正常结直肠粘膜从手术切除标本收集的样本来自194名患者接受了零星的CRC大肠切除。CRC患者家族综合征(家族性腺瘤息肉病和遗传即结肠癌),在非甾体抗炎药治疗的患者除了阿司匹林,以及那些接受术前放疗和/或化疗被排除在研究之外。信息管理的药物比阿司匹林或其他非甾体抗炎药和历史的伴随疾病可在50%的病人。因此,这些细节并不包括在数据分析。患者的饮食习惯。粘膜样本收集至少2厘米的肿瘤。解剖粘膜表面的平均直径为64.2厘米(16)2(范围45 - 116厘米2)。
五十九患者定期接受阿司匹林治疗了至少一年。
组织收集、采样、加工
ACF的识别和收集,粘膜样品扩散持平,缓冲福尔马林固定在4%。ACF筛选在低功率放大亚甲蓝染色后1%。计算确定了ACF, microdissected,嵌入在石蜡,分段,沾染了haematoxylin-eosin。组织病理学显示模式,分为non-hyperplastic ACF,增生性和发育异常的(图1)。18总共有291 ACF microdissected。
组织学部分异常的地穴焦点(ACF)。ACF是沿着隐窝解剖,垂直于粘膜表面。(一)Non-hyperplastic non-dysplastic ACF;(B)增生性ACF;和(C)发育异常的ACF (haematoxylin-eosin放大×200)。
数据分析包括比较普遍,分布密度、多样性(每个ACF的焦点数量),和组织病理学特征ACF的患者和没有阿司匹林治疗。ACF的分布模式在两组分别比较近端和远端结肠。解剖边界之间的远端和近端部分大肠是脾曲。
统计分析
比较组间进行χMann-Whitney U检验和2适当的测试,使用SPSS统计软件包(SPSS . n:行情)、芝加哥,伊利诺斯州,美国)。所有的值表示为(SD),除非另有指示。
结果
总共有206粘膜从194例患者获得的样本。不止一个标本是获得一些病人全大肠切除。五十9名患者已经接受阿司匹林治疗至少一年。研究小组中的所有患者服用100毫克/天阿司匹林除了三人对待缓冲阿司匹林325毫克/天。阿司匹林的平均时间是48个月(范围12 - 108个月)。阿司匹林治疗持续时间数据如表1所示。
有65名(48%)妇女和70名对照组(52%)的男性和9名(16%)妇女和50(84%)的男性研究(阿司匹林)组。平均年龄的控制和学习小组是72.6(35 - 86年)和69.6(范围62 - 82)年,分别。
基线ACF密度对照组是左右冒号分开计算。ACF密度无显著差异被发现之间的不同年龄组(表2)。ACF被发现在75.8%的粘膜对照组样本和从阿司匹林治疗的患者中,36%的人表明ACF的患病率下降47%“治疗”结肠样本。有减少样本包含至少一个近端ACF从46%到32% (p = 0.9),从92.5%降至40% (p < 0.0001)在远端大肠(表3)。
ACF的分布密度控制和阿司匹林治疗组如表4所示。阿司匹林治疗组显示,ACF密度减少64%和82%的近端和远端部分结肠,分别指示显著减少ACF /厘米2在近端结肠远端而不是样品(p = 0.09近端结肠;远端结肠p < 0.01)(表4)。
阿司匹林的作用在microdissected ACF的组织学特征如表5所示。阿司匹林治疗导致发育不良的ACF的再分配模式:阿司匹林治疗组显示减少52%发育异常的ACF与对照组相比,尽管这种差异无统计学意义(表5)。
讨论
我们的研究结果表明,低剂量阿司匹林治疗,手术前服用至少一年,导致减少ACF的整体密度。我们进一步证明了阿司匹林治疗组显著减少粘膜样本包含ACF。这是第一个研究在人类证明低剂量阿司匹林chemopreventive效应在结肠肿瘤发生的早期阶段。
阿司匹林一级预防和二级预防中起着重要作用的心血管疾病如心肌梗死、脑血管意外。19 -21因此不足为奇了很大比例的老年人CRC患者服用阿司匹林作为心血管事件chemopreventive代理。这个事实使我们收集潜在的数据在一组病人接受慢性阿司匹林治疗和评估的影响阿司匹林对ACF的分布和组织学特征通过比较他们和一群患者没有服用阿司匹林。我们研究权证的设计特别的评论。病人在我们的研究小组已经crc,引起关注,许多患者可能对阿司匹林的chemopreventive行动。这可能是相关的,至少对于那些已经服用阿司匹林的病人在很长一段时间(超过十年)。事实上,中位数阿司匹林在我们的学习小组是相对较短的时间(48个月),只有一小部分病人(5%)一直在服用阿司匹林超过10年了。尽管格林伯格和他的同事们展示了一种降低风险有关阿司匹林治疗的腺瘤即使一年,22另一项研究发现,大量减少CRC风险只能证明至少10年后的阿司匹林使用。23有趣的是,我们的研究结果表明,即使在CRC患者中,阿司匹林治疗能够发挥抑制作用在结直肠肿瘤发生的早期阶段。
两个因素可能会影响分布模式,患病率和组织学亚型ACF的研究饮食和药物。不同的饮食组件已经被证明能够影响ACF的患病率在致癌物诱导结肠肿瘤发生在啮齿动物模型。高脂肪饮食含有混合脂质24增加了ACF的总数而高能源和脂肪对先进的ACF限制饮食产生了抑制作用。25同样,小麦胚芽提取的膳食补充剂26和发酵糙米27有效地抑制了ACF的发展。然而,没有研究在人类身上的影响来评估可能的各种饮食组件对ACF的影响,饮食在很大程度上是未知的潜在影响。饮食限制没有可用的数据在我们的心血管疾病患者;因此,尽管理论上低脂肪饮食建议患者心血管疾病可以影响ACF的分布模式,真正的这些组件对ACF的患病率的影响在我们的研究中仍然是未知的。同样,没有研究在人类身上的影响ACF心血管或其他药物,除了非甾体抗炎药,已经在文献中报道。
阿司匹林和其他非甾体抗炎药被证明是有效的chemopreventive代理在结肠的起始和post-initiation阶段在啮齿动物致癌作用。12 -14日,28日,29日低剂量阿司匹林是有效地抑制ACF形成但不能预防癌症。13日,28没有具体的数据从这些研究表明阿司匹林特别发育异常的ACF的影响。我们所知没有研究已经发表在阿司匹林对结肠的早期形态生物标志物的影响在人类致癌作用年代。最近的一项研究使用放大结肠镜检查评估的影响ACF苏灵大,表明该代理确实有效地减少ACF的密度和患病率在直肠,治疗开始后的一年。10虽然该研究证明完全消失ACF七11治疗病人和减少ACF密度在休息,没有提供具体的数据对发育不良的疫源地。在这组只有一个病人有结肠癌,这可能是不可靠的搜索专门为苏灵大在发育异常的病变的影响。
即使我们能够证明一般ACF抑制效应,评价chemopreventive行动的问题最关键的低剂量的阿司匹林会潜在影响特别发育异常的ACF真正肿瘤微小病变和已经被认定为最重要的病变ACF-adenoma-carcinoma序列。当我们能够证明一般ACF抑制效应,我们的数据显示,尽管阿司匹林治疗的患者显示发育异常的比例减少了ACF(从13.3%,对照组为6.3%,治疗的病人),结果未达到统计上的显著水平。令人惊讶的是,没有数据解决这一重要问题。
绝大多数患者阿司匹林组一直在低剂量阿司匹林。结肠肿瘤发生早期的最小有效剂量阿司匹林是未知的。鲁芬,等建议一个每日81毫克剂量的阿司匹林应足以显著降低结肠直肠粘膜前列腺素E2和F2。30.基于这些数据,上述剂量是CRC chemopreventive未来研究建议。虽然阿司匹林剂量接近报道在后者研究阿司匹林对ACF的影响可以解释观察到的在我们的研究中,尚不清楚这一剂量足以抑制肠癌致癌作用。
我们目前的研究表明,更大的减少ACF指出密度远与近端结肠相比。事实上,唯一显著减少样本包含了ACF的比例以及减少ACF密度远端大肠中被发现。这是按照之前的研究中发现的一种啮齿动物模型31日演示了一个远端nabumetone抑制行动ACF的偏爱。微分的ACF抑制的原因的不同部分大肠还不清楚虽然更高水平的环氧酶2的表达以及更强的过氧物酶体扩散国的感应激活受体(PPAR)的远端部分癌变前的老鼠发现了冒号。31日值得注意的是PPAR和环氧酶2是非甾体抗炎药的分子靶点。32位34
总之,这项研究提供了第一个证据的chemopreventive低剂量阿司匹林对ACF对人类的影响。进一步的研究应该进行评估的潜在机制的微分效应阿司匹林和其他非甾体类抗炎药在ACF对发育不良的ACF人类以及他们的影响。
确认
支持以色列癌症协会授予。
引用
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