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摘要
背景:穿孔性结肠憩室病(PCDD)的病因在很大程度上仍然未知。穿孔可能是由结肠内高压(继发于结肠过度分割)和粘膜屏障损伤共同引起的。钙通道阻滞剂和抗鼠碱类药物可降低结肠收缩力和张力，有可能预防穿孔。本研究的目的是使用病例对照设计来检验这一假设。
方法:所有急性PCDD病例都是在英国诺福克的两家医院确诊的，时间超过五年。每个病例的年龄、性别和入院日期都与两个对照组相匹配:(1)接受白内障手术的患者和(2)基底细胞癌患者。从医疗和护理记录中获得入院前的药物使用数据，并在病例和对照组之间进行比较。
结果:共鉴定出120例PCDD病例，并与每组240例对照进行匹配。在两个对照组中，钙通道阻滞剂的使用和PCDD的使用之间存在统计学上显著的保护性关联。眼科对照组的比值比为0.41(95%可信区间(CI) 0.18-0.93)，皮肤科对照组的比值比为0.36 (95% CI 0.16-0.82)。
结论:这项研究首次表明钙通道阻滞剂和PCDD之间存在保护性联系。这种关联的有效性得到了两组对照组的一致发现和合理的生物学机制的支持。需要进一步的研究来证实这种联系，但钙通道阻滞剂可能代表一种潜在的PCDD预防疗法。
- 病因学
- 钙通道阻滞剂
- 结肠憩室穿孔病
- 穿孔性结肠憩室病
- 非甾体抗炎药
数据来自Altmetric.com
结肠憩室穿孔是一种严重的疾病，病死率在12%至36%之间。1，2这种疾病也会导致相当高的发病率，许多患者需要多次手术和形成一个气孔。在英国，据估计，每年大约有2000人会患有憩室穿孔继发的脓肿或广泛性腹膜炎。3.这些严重并发症的发病率随着年龄的增长而上升3.因此，未来可能会有越来越多的人受到影响，需要医疗服务部门提供大量额外的资源。目前，憩室穿孔的病因尚不清楚，因此预防是不可能的。
憩室穿孔的发生机制可能有两个重要因素。首先，过度的结肠分割可能会增加结肠内压力，导致薄憩室壁的机械性削弱。4 -6其次，憩室粘膜屏障的损害，通过粘液分泌、微生物定植或上皮细胞功能的改变，7可能导致进一步疲软。因此，降低结肠内压力或保护结肠粘膜的药物可能有助于预防穿孔。迄今为止，唯一发现与憩室穿孔相关的药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)。8 -10这可能会损害粘膜的完整性而导致并发症。11
钙通道阻滞剂是一组可能预防穿孔的药物。它们能放松胃肠平滑肌，降低结肠中高压波的频率。12此外，硝苯地平已被证明可以增加胃肠道粘膜血流量，并保护免疫抑制剂诱导的肠道损伤。13日,14虽然钙通道阻滞剂最常用于治疗缺血性心脏病和高血压，但其平滑肌松弛特性已被用于治疗肠易激综合征患者，15食管痉挛,16还有肛裂。17然而，没有研究检查它们在治疗结肠憩室疾病或预防穿孔中的作用。第二组可能防止穿孔的药物是那些具有降低胃肠张力的抗鼠碱特性的药物18并消除憩室病中出现的餐后延长的结肠活动。19抗鼠碱类药物通常用于治疗抑郁症、精神病、帕金森病、膀胱不稳定和呼吸系统疾病。它们的胃肠松弛特性也被用于治疗肠易激综合征患者，但没有研究调查它们是否可以预防憩室穿孔。这项病例对照研究的目的是在流行病学研究中首次验证钙通道阻滞剂和抗马碱碱药物都能预防穿孔性结肠憩室病(PCDD)的假设。
方法
病例组的识别和确认
医院住院患者数据用于确定两家医院收治的PCDD患者，这两家医院为大约75万人提供服务(诺福克和诺维奇大学医院NHS信托，诺威奇和詹姆斯·佩吉特医院，诺福克大雅茅斯，诺福克，英国)。使用计算机检索国际疾病分类(ICD-10)代码来确定1995年4月1日至2000年2月27日期间住院的患者。这些编码为K57.2(大肠憩室穿孔、脓肿或腹膜炎);K57.4(小肠和大肠憩室的穿孔、脓肿、腹膜炎);K57.8(小肠憩室穿孔、脓肿或腹膜炎)。
所有潜在病例的医院记录由主研究者(CRM)复查以确认诊断。如果在剖腹手术或死后有证据表明有肉眼可见的结肠憩室穿孔，则将患者纳入病例组。在没有肉眼可见的穿孔的情况下，如果有结肠外脓液或粪便的证据，存在炎症憩室，并且没有其他腹腔内病理(提示封闭穿孔)，则纳入患者。最后，如果有放射学证据(计算机断层扫描、超声或造影剂灌肠)显示结肠憩室脓肿，则未接受剖腹手术的患者也被纳入。排除有结肠狭窄、瘘管等穿孔慢性后遗症的患者。这些并发症在入院前可能存在一段时间，因此难以确定在发病前是否发生了药物暴露。
对照组的选择
采用两个对照组，每个对照组中有两名患者的年龄(1岁以内)、性别和入院医院相匹配。第一组对照组为病例入院后3个月内接受白内障手术的患者(眼科对照组)。第二对照组为入院后三个月内接受非黑素性皮肤肿瘤切除的门诊患者(皮肤科对照组)。之所以选择这两个对照组，是因为这些诊断的患者可能使用钙通道阻滞剂和抗鼠碱药物的比例与普通人群相似，并且可能与病例组在相似的年龄范围内。
曝光量的测量
从全科医生的转诊信以及医疗和护理记录中获得病例和对照组的药物使用数据。主要暴露措施是在穿孔症状出现之前立即口服钙通道阻滞剂和抗马碱碱药物。对于钙通道阻滞剂，个别药物被分为短效或改性释放制剂，这取决于它们的剂量、使用频率和分类英国国家配方．对于抗毒蕈碱类药物，只包括那些被归类为具有重大全身作用的药物。这些药物包括三环抗抑郁药、吩噻嗪类药物、胃肠道平滑肌松弛剂、膀胱不稳定药物和抗帕金森药物。为了评估钙通道阻滞剂使用的组间差异是否与共病和总体药物使用的差异有关，还记录了每个患者使用的药物数量、所有心血管药物的使用以及心血管共病的患病率。
分析
所有数据都经过匿名、编码，并输入统计程序STATA 5.0 for Windows 95 (STATA Corporation, Texas, USA)的数据库。进行了两项单独的分析，比较病例组和每个对照组之间的药物使用流行率。使用条件logistic回归计算95%置信区间(95% CI)的优势比，表示服用药物与不服用该药物时发生穿孔的风险。这些优势比被调整为非甾体抗炎药的混杂效应，这是这种情况的唯一已知危险因素。对所有的钙通道阻滞剂和抗胰腺炎药物进行了初步分析。对短效和改性释放钙通道阻滞剂和三环抗抑郁药进行了进一步分析，这些药物占抗鼠碱类药物的大多数。采用条件logistic回归比较心血管药物的使用和心血管共病的患病率。使用Wilcoxon符号秩检验比较病例和对照组所服用药物数量的差异。
结果
病例群特征
在研究期间，共确定了120名连续确诊的PCDD患者。病例组包括39名(32.5%)男性和81名(67.5%)女性，中位年龄为74岁(范围30-95岁)。入院前，46人(38%)通过以前的放射或内镜检查已知患有结肠憩室疾病。然而，只有16人(13%)曾因憩室疾病并发症入院。临床治疗107例(89%)为手术治疗，最常见的手术表现为化脓性腹膜炎(43%)，其次是脓肿(23%)和粪便性腹膜炎(22%)。总死亡率为26%，从脓肿患者的14%到粪便性腹膜炎患者的48%不等。可以精确匹配病例组患者，使病例和对照组的年龄和性别特征相同。
使用钙通道阻滞剂
病例组仅6.7% (n = 8)的患者使用钙通道阻滞剂，而眼科对照组为14.2% (n = 34, p = 0.03)，皮肤科组为15.8% (n = 38, p = 0.01)。病例组患者使用的具体药物为硝苯地平(n = 3)、氨氯地平(n = 2)、维拉帕米(n = 2)、地尔硫卓(n = 1)。在眼科对照组中，使用最多的是硝苯地平(n = 13)和地尔硫卓(n = 14)，而在皮肤科组中，使用最多的是硝苯地平(n = 18)和氨氯地平(n = 12)。在两个对照组分析中，钙通道阻滞剂的总体使用显示出对憩室穿孔的强保护性关联(表1)。所有这些关联似乎都归因于使用了改良释放制剂。调整使用非甾体抗炎药对这些保护性优势比没有影响。
使用抗毒蕈碱药物
在病例组中，11.7% (n = 14)的患者使用抗鼠碱类药物，而在眼科组中为9.2% (n = 22)，在皮肤科组中为10.0% (n = 24)。这些差异没有统计学意义(表2)。最常见的抗鼠碱药物是三环抗抑郁药，尽管对照组患者更频繁地使用这些药物，但这种差异没有统计学意义(表2)。
总体药物使用和共病
虽然与病例组相比，对照组患者更常使用钙通道阻滞剂，但所有类型心血管药物的使用没有差异(病例组41%，眼科对照组44%，皮肤科对照组46%)。心血管疾病的发病率也相似(病例组33%，眼科组38%，皮肤科组36%)。病例组(中位数= 3)的每位患者服用的药物数量(所有类型)均高于眼科对照组(中位数= 2,p<0.01)和皮肤科对照组(中位数= 1,p<0.01)。
讨论
该病例对照研究首次表明钙通道阻断药物与PCDD之间存在保护性关联。这种关联似乎完全归因于这些药物的改性释放制剂。未发现抗鼠碱类药物对穿孔有保护作用。
本研究的主要潜在偏倚来源可能来自医院记录中药物使用记录的不准确性。如果病例和对照组之间用药史的完整性不同，可能会产生偏倚。对照组中钙通道阻滞剂的使用增加可能反映了一组更健康的患者更全面的药物史或更好的药物回忆。然而，这种解释不太可能，因为穿孔入院患者比两个对照组服用了更多的药物，所有组的心血管药物使用流行率相似(41-46%)。这些比率也与英国一项针对老年人的大型人口调查中报告的心血管药物使用流行率(38-47%)相似。20.这表明，无论是病例还是对照组，医院的心血管药物记录都是准确的。此外，本研究中对照组与英国人口调查中心血管药物使用的相似性20.说明这些是可以使用的有效组。
选择偏差不太可能影响本研究的结果，因为所有符合纳入本研究条件的憩室穿孔患者都应该被确定。憩室穿孔继发脓肿或腹膜炎的患者几乎总是需要住院治疗。此外，本研究中使用的ICD-10编码在先前的研究中被证明对识别憩室穿孔病例具有高敏感性。3.最后，选择标准仅包括憩室穿孔的严重表现，这些表现通过查阅医院记录易于确诊。因此，选择标准不开放的诊断解释，尽量减少错误分类的机会。
使用医院对照组可能会有问题，但在这项研究中，我们使用了两组不同的患者，他们的病情与钙通道阻滞剂的使用没有已知的联系。对照组排除了所有既往有复杂憩室病史的患者，但这些组中无症状或轻度症状憩室疾病的确切患病率尚不清楚。然而，先前的研究表明，在中位年龄为74岁的人群中(与对照组一样)，憩室病的患病率将高达65%。21这支持了钙通道阻滞剂的保护作用与憩室穿孔有关的结论，而不是憩室的初始形成。
病例和两个对照组之间的结果一致性极大地加强了钙通道阻滞剂在结肠憩室穿孔患者中使用较低的观察。此外，钙通道阻滞剂的保护作用的强度和这种作用的合理生物学机制表明，这种联系是真实的。钙通道参与了整个结肠肌电活动和平滑肌收缩的产生。l型钙通道阻滞剂，包括临床使用的大多数药物，选择性地降低结肠起搏器细胞产生的慢波动作电位的振幅和持续时间，而不影响其频率。22这可能有利于降低结肠收缩的强度和持续时间，在维持基础活动和结肠转运的同时，最大限度地减少结肠内高压的发作。临床上，钙通道阻滞剂已被证明可以抑制通常与进食有关的结肠压力波12副交感神经刺激，23特别是对结肠收缩能力过度的病人。24日,25抗毒蕈碱药物在阻断外部刺激方面有类似的效果，但不影响慢波活性。19抗鼠碱类药物缺乏保护作用可能表明抑制慢波振幅和持续时间在预防穿孔方面是重要的。另外，钙通道阻滞剂可能通过其他机制起作用，如增加胃肠道粘膜血流量，有助于促进憩室黏膜的细胞保护活性和修复。14另一种可能性是药物作用的持续时间很重要，因为钙通道阻滞剂的保护作用可归因于改性释放药物。改性释放制剂可能对运动能力产生更渐进和持续的影响，这可能解释了为什么作用时间较短的钙通道阻滞剂和抗鼠碱类药物没有发现相关性。
鉴于本研究的结果，需要进一步的病因学研究来证实钙通道阻滞剂与穿孔结肠憩室病之间的保护性联系。理想情况下，这些研究应包括社区对照组，并与患者进行访谈，以获得更详细的数据，特别是关于药物使用持续时间的数据。因果关系的确认将支持在憩室穿孔继发并发症高风险患者中使用钙通道阻滞剂的治疗试验。这样的群体可能包括那些有两次或两次以上炎症发作，目前建议进行手术切除的人。这项研究还阐明了可能预防憩室穿孔的机制。未来的研究应检查其他降低结肠运动或增加粘膜血流量的药理学因素。确定一种预防穿孔的有效药物治疗将是已知结肠憩室疾病患者管理的重大进展。除了预防穿孔，钙通道阻滞剂等药物也可能有助于减轻结肠痉挛引起的腹部症状。这种措施可能会改善患者的生活质量，并减少治疗他们所需的医疗资源。
致谢
这项研究的资金来自英国卫生部卫生和社会保健理事会以及诺福克和诺维奇医院200周年信托基金。
我们要感谢临床编码和医疗记录部门的工作人员的帮助和合作，以及诺福克和诺维奇大学医院NHS信托基金和詹姆斯佩吉特医院NHS信托基金的所有顾问普通外科医生、眼科医生、皮肤科医生和整形外科医生。
参考文献
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