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背景:胶原性结肠炎的特点是腹泻、淋巴细胞炎症,和结直肠粘膜增厚牙龈胶原蛋白层。没有建立疾病的标准治疗。
目的:探讨临床和组织学的影响口服布地奈德(Entocort、阿斯利康)胶原性结肠炎的治疗。
病人:二十胶原性结肠炎患者(胶原蛋白层> 10μm)和腹泻(> 4每天大便和/或粪便重量> 200克/天)。
方法:随机,双盲,安慰剂对照试验的布地奈德治疗。病人被随机安慰剂或布地奈德治疗8周。大便频率和粪便重量登记之前和之后的治疗。乙状结肠镜检查治疗之前和之后执行,均获得活检在固定地点的形态学分析。
结果:十个病人随机安慰剂布地奈德和10。所有10个病人接受布地奈德有一个临床反应与两个在安慰剂组(p < 0.001)。布地奈德组粪便重量从574克/天减少到200克/天,大便频率是每天从6.2减少到1.9 /天(p < 0.01)。乙状结肠粘膜组织学炎症年级和胶原蛋白层的厚度均明显降低。炎症的成绩之间的相关性以及胶原蛋白层厚度和粪便重量被发现。没有副作用的报道。八10个病人停止治疗后8周内复发的症状。
结论:布地奈德是一个高度有效的胶原性结肠炎和耐受性良好治疗。有高风险的复发后停止治疗8周。
- 胶原性结肠炎
- 微观结肠炎
- 腹泻
- 炎症性肠病
- 形态测量学
- 随机对照试验
来自Altmetric.com的统计
第一种情况的胶原性结肠炎被Lindstrom描述了1976年1现在这种疾病是公认的作为一种独特的临床病理的实体。它的特点是慢性水样腹泻。内镜检查显示只有很少或没有粘膜变化。从结肠粘膜活检,特有的异常增厚的牙龈胶原蛋白层以及淋巴细胞浸润,上皮和固有层。2,3胶原性结肠炎的病因学和发病机理仍然未知,但似乎引起粘膜损伤的一个腔的因素。一些观测表明,粪便流包含有害的代理,但这个腔的的本质因素是未知的。观察胶原性结肠炎患者粪便后流转移可能表明这种病原体传播从小肠。4
大型研究胶原性结肠炎的治疗还没有执行,没有标准的治疗。治疗是基于单个案例报告和不受控制的几个小系列。在回顾性研究中,治疗非特异性antidiarrhoeals, 5-ASA或强的松被推荐。5
布地奈德是一个局部代理发布的皮质类固醇在小肠和升结肠。它的特点是高受体亲和力、第一遍在肝脏代谢。对照临床试验中布地奈德被证明是有效的治疗炎症性肠病。6,7在两个不受控制的研究8日,9和安慰剂对照研究10布地奈德似乎也胶原性结肠炎的治疗中获益。本研究的目的是探讨布地奈德治疗的临床和组织学影响胶原性结肠炎。
方法
病人
在这项研究中,患者至少18岁临床活性胶原性结肠炎是包括在内。诊断标准对胶原性结肠炎组织学发现的胶原层超过10μm坐落在表面之下在结肠粘膜上皮。临床活动被定义为每日大便频率> 4或粪便重量> 200克/天。患者抗炎药物(aminosalicylates、皮质激素、硫唑嘌呤)在过去三个月被排除在外。额外的排除标准是其他慢性胃肠疾病。粪便样本的病原体、寄生虫和卵子应该是负的。临床上重要的肾脏或肝脏疾病患者和孕妇或母乳喂养的女性是不合格的。协议是经当地伦理委员会批准,所有参与者提供书面知情同意。30两名患者参加我们的门诊胶原性结肠炎试验进行评估。20例(16个女人和四个男人)完成研究标准和公认的参与。 Median age was 54 years (40–80).
方法
这项研究是一个随机,双盲,安慰剂对照试验。病人完成这项研究标准随机接受安慰剂或活跃与布地奈德治疗8周(9毫克为4周,6毫克两周,两周和3毫克)。布地奈德配方使用明胶胶囊含酸稳定的微颗粒(Entocort 3毫克;阿斯利康)。胶囊溶解在pH值为5.5或更高版本。这个配方释放布地奈德远端回肠和升结肠的一部分。安慰剂治疗是相同的外观。没有抗炎药物以外的研究药物是允许的。伴随antidiarrhoeal药物被允许时期除了粪便重量的决心。
在入口,病人的人口统计数据和医疗历史记录。在所有病人常规实验室分析和凳子文化进行。目前治疗前后临床症状都被记录下来。大便频率和粪便重量评估了三天。乙状结肠镜检查治疗之前和之后进行活检以固定时间间隔远端结肠40厘米。主要疗效终点是临床缓解期定义为减少大便频率或粪便重量> 50%。停止治疗后患者随访8周的临床症状复发的迹象。
组织学
综述了所有患者活检标本由两名有经验的独立病理学家(VV, PST)。两个活检标本被从六个固定位置40岁,33岁,26日,19日,12日和5厘米以上肛门边缘。为了获得良好的标本,每个活检标本伸出在微孔过滤器在4%甲醛固定前24 - 48小时。活检被分成两部分,嵌入在石蜡。三个部分减少垂直于粘膜表面在不同层次上从每一块与苏木精和伊红染色,马森的三色的。组织病理学评价进行盲目的病理学家。一个病理学家测量胶原蛋白层的厚度在10分在监视器屏幕上放大600。第一个测点是随机选择的,另九被每隔166.67μm(在屏幕上10厘米)从第一点为了避免选择性偏差,所谓的“系统随机抽样”。11执行这个过程在每一个活组织检查水平。另一个病理学家测量炎症的级固有层半定量的规模从0到3:0 =没有炎症;1 =温暖,炎性浸润局限于固有层的上部;2 =缓和这种,炎性浸润扩展超出隐窝的底部;,3 =严重,大量炎性浸润占据了薄肌层粘膜固有层和渗透(图1)。为每一个病人的平均品位炎症和胶原蛋白层的平均厚度计算的乙状结肠(活检1 - 4),直肠(活检5 - 6),和所有活检(1 - 6)。估计的再现性的形态学方法,胶原蛋白层的厚度24盲目活检标本测量,病理学家,以及炎症在10年级的活检标本。
等级的结直肠粘膜炎症:(A) 0 =没有炎症;(B) 1 =轻度炎症,炎性浸润局限于腔粘膜的一部分;(C) 2 =中度炎症,炎性浸润在基本的隐窝;和(D) 3 =严重的炎症,是沉重的炎性浸润占据了整个板肌层黏膜固有层和浸润。
统计分析
确切概率法,Wilcoxon测试对差异,和斯皮尔曼ρ之间和组织内部测试被用于比较数据在适当的地方;p值< 0.05被认为是具有统计学意义。为了评估的结果之间的差异两个病理学家关于胶原蛋白层的厚度和炎症,等级之间的变异系数两个观察员计算的结果。
结果
十个病人随机布地奈德治疗和安慰剂治疗的10位病人。两组临床和组织学基线特征相似(表1)。所有10个病人布地奈德在凳子上频率和/或减少粪便重量超过50%的只有两个病人安慰剂也有类似的反应(p < 0.001)。粪便中值频率是每天减少6.2(范围2.7 - -7.3),1.9(范围1.0 - -3.3)每天布地奈德组每天从4.5(范围2.3 - -7.0)和2.8(范围2.0 - -9.0)每天在安慰剂组。所有患者每日大便的重量超过200 g治疗之前。布地奈德组粪便重量减少了10位病人,病人在七50%以上。平均粪便重量从574克/天(范围241 - 853)200克/天(范围151 - 346)。在安慰剂组,7个患者日常治疗后粪便重量测量;这些患者减少超过50%。中值的变化从463克/天(范围229 - 1280)475克/天(范围232 - 1084)(图2)。两个病人拒绝执行另一个粪便取样治疗后,第三个病人有体积超过500 g /天,但确切的体积没有测量。
粪便重量(A)和大便频率(B)与布地奈德治疗8周后或安慰剂。
炎症的品位在直肠条目不明显(平均1.3(范围0.5 - -3.0))比乙状结肠(平均2.3 (range1.3 - 3.0))和胶原蛋白层中值为稀释剂(直肠9.7μm(范围4.7 - -15.4),15.6乙状结肠μm(范围8.0 - -25.5))。11例直肠的牙龈胶原蛋白层是不到10μm。在乙状结肠炎症评分中位数减少从2.3(范围1.5 - -2.75),1.0(范围0.0 - -1.25)布地奈德组(p < 0.01),而安慰剂组中没有发现明显的变化(1.9(范围1.0 - -2.5),1.5(范围1.0 - -2.5);NS)(图3)。乙状结肠的胶原层减少布地奈德组治疗后(平均15.6μmμm(范围8.0 - -25.5),10.2(范围6.1 - -13.3);p < 0.02),而不是在安慰剂组(中位数15.3μmμm(范围7.6 - -30.3),12.7(范围8.8 - -19.7);NS)。炎症的品位在乙状结肠和粪便重量显著相关(ρ= 0.53;p < 0.001),胶原蛋白层的厚度之间的正相关和粪便重量(ρ= 0.34;p < 0.05)还发现(图4)。在直肠,布地奈德的影响不明显,对成绩没有显著影响炎症或胶原蛋白层厚度检测。然而,直肠胶原层厚度之间的正相关和粪便重量(ρ= 0.37; p<0.05) but not between grade of inflammation and stool weight (rho=0.27; NS) was found in the rectum.
之前乙状结肠黏膜的形态学(A)和(B)治疗后口服布地奈德。
(A)的炎症相关性等级乙状结肠和粪便重量。ρ< 0.531,p < 0.001, n = 36。(B)胶原蛋白层厚度之间的相关性在乙状结肠和粪便重量。ρ< 0.337,p < 0.05, n = 36。
没有系统性差异的测量两个观察病理学家。关于测量的变异系数为0.19的厚度测定胶原蛋白层和0.17年级的炎症。
讨论
这项研究表明布地奈德有一个很好的影响胶原性结肠炎的临床症状。这是按照以前的开放研究8日,9和最近发表的安慰剂对照试验。10胶原性结肠炎的特点是水样腹泻和本研究发现了10每天排便。在大多数情况下,这种疾病与持续或复发症状,慢性病程,平均症状持续时间在我们的研究中是9.3年。我们发现大便频率和粪便重量的减少。胶原性结肠炎患者普遍遭受小发病率影响日常生活,但腹泻。改善临床症状,因此是非常重要的,在我们的研究中所有与布地奈德治疗的患者主观改善报告。生活质量的参数没有评估在这项研究中,但我们建议在未来。
在之前的不受控制的研究12强的松治疗的效果评估和治疗大便频率下降。然而,效果是暂时的和腹泻复发治疗时停止或减少剂量。强的松治疗的时间太长,已经推荐但必须承认严重的副作用的风险。
布地奈德有局部效果和较低的系统性活动,因为高首先通过在肝脏代谢。因此,相关的皮质类固醇的副作用的风险应该会减少。在之前的克罗恩病的患者的研究中,布地奈德与强的松。布地奈德有相关的皮质类固醇的副作用更少,更少影响肾上腺功能。6相关的皮质类固醇的副作用并不在我们的研究和报道9毫克剂量的布地奈德已经在先前的研究发现是安全的。强的松耐火胶原性结肠炎病例成功地描述了布地奈德治疗。13布地奈德受体高亲和力、粘膜的增强的保留时间与强的松相比,这可以解释一个更好的布地奈德在胶原性结肠炎的抗炎作用。
停止用药时症状迅速返回。在我们的研究中,8/10的患者复发的临床症状后八周内撤出布地奈德治疗。大多数病人可能需要持续的治疗保持症状自由和维持治疗的效果与布地奈德在胶原性结肠炎患者应进一步研究。治疗期间必须确定和连续布地奈德治疗的长期影响还应研究。
胶原蛋白在正常结肠粘膜的牙龈乐队从3到6μm而胶原性结肠炎的特点是牙龈层增厚和炎性浸润。胶原蛋白带不同厚度和局部应超过至少10μm胶原性结肠炎的诊断。14日,15以前的组织学研究结果已经表明,胶原性结肠炎是分布不均16除了切向切片的组织可以创建虚假基底膜的增厚。多个活检标本和仔细的测量是很重要的。在这项研究中的多个随机测量定向活检是由两个病理学家和一个好的和合率被发现。有人建议,直肠活检低估了诊断。14不过是在其他的研究发现,胶原性结肠炎可以从直肠和乙状结肠活检诊断在超过90%的情况下。17日,18目前的研究表明,重要的是要获得近端活检在慢性腹泻患者直肠的胶原层不太明显。超过一半的患者在我们的研究中,胶原性结肠炎的诊断只能是建立从直肠活检。我们发现减少炎性浸润在布地奈德治疗病人和减少更突出的近端部分乙状结肠直肠。在目前的研究中我们发现之间的正相关症状和胶原蛋白层的厚度。李和他的同事们19分析混合材料的胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎,发现临床症状的强度与胶原蛋白带的厚度无关,但每日大便的重量和炎症之间的相关性在固有层被发现。在我们的研究中炎症的症状和年级之间的相关性较高,而这些研究结果表明,临床症状可能更密切相关的结肠炎症比牙龈胶原沉积。
总之,我们发现,布地奈德是高度有效且耐受性良好治疗胶原性结肠炎。影响临床症状和炎症浸润。然而,有一个高风险的复发后停止治疗8周。