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摘要
背景和目的:一些由非甾体抗炎药(NSAIDs)引起的急性结肠炎的病例已经被报道过，但近期摄入非甾体抗炎药作为急性腹泻的风险因素的一般作用迄今尚未被研究。我们研究的目的是确定在法国全科医生看过的一系列急性腹泻病例中，非甾体抗炎药是否会增加急性腹泻的风险，这些病例严重到需要进行粪便培养。
患者、医生和方法:共285例连续急性腹泻患者，经观察哨兵在1998年12月至1999年7月期间，全科医生(gp)被纳入一项病例交叉研究，其中每个病例作为他/她自己的对照。全科医生收集了腹泻发生前4个月期间接触非甾体抗炎药的信息。通过比较腹泻发病前的危险期与4个月观察期的第一部分接触非甾体抗炎药，估计非甾体抗炎药相关急性腹泻的相对风险。在腹泻发生前的1天、3天和6天的三个危险期被考虑在内。
结果:近期非甾体抗炎药摄入导致急性腹泻的相对风险在所有三个危险期均增加。这些风险及其置信区间在1天风险期为2.9(1.4-6.1)，3天风险期为2.7(1.4-5.1)，6天风险期为3.3(2.0-5.4)。
结论:近期摄入非甾体抗炎药成为急性腹泻的危险因素。我们建议，不仅是胃肠病学家所见的急性腹泻，还应将其视为近期摄入非甾体抗炎药的潜在并发症。
- 非甾体抗炎药
- 急性腹泻
- 情况下交叉
- 非甾体抗炎药，非甾体抗炎药
- GPs,全科医生
- RR,相对风险
来自Altmetric.com的统计
非甾体抗炎药(NSAIDs)是世界上最广泛的处方药之一，可引起整个胃肠道的病变。非甾体抗炎药对上消化道的溃疡性作用已被证实1但直到最近，这些药物引起的小肠和结肠病变才引起人们的密切关注。2，3.根据诊断方法的不同，非甾体抗炎药可诱发高患病率的小肠肠病(20-65%的患者服用这些药物)。4 -6这种肠道病通常导致缺铁和低白蛋白血症，但通常与腹泻无关。7已经报道了几例急性非甾体抗炎药引起的结肠炎。8这些新生结肠炎病例通常被认为是罕见的，但严重的，有时是致命的非甾体抗炎药治疗并发症。8，9然而，正如Glesson和他的同事所指出的，非甾体抗炎药诱导结肠炎的案例可能更为广泛。10最近和目前使用的非甾体抗炎药已被证明会增加缺血性结肠炎和首次发作或重新激活的炎症性肠病的风险。11，12相比之下，长期使用非甾体抗炎药是否可能是胶原性结肠炎的原因还有待商榷。13日,14所有这些病变已在腹泻患者中描述过;相反，初步数据表明，慢性使用非甾体抗炎药不会改变无腹泻患者的结肠黏膜组织学。15据我们所知，关于摄入非甾体抗炎药是否会导致急性腹泻的问题，无论是否存在潜在的病变，到目前为止还没有研究过。唯一可获得的数据涉及使用甲氯芬酯钠后腹泻的发生率，在临床试验中估计高达30%。16据报道，在对照临床试验中，使用其他非甾体抗炎药引起的腹泻发生率不超过1%，与安慰剂没有显著差异。16
我们的病例交叉研究的目的是确定在一系列前瞻性的严重急性腹泻病例中，急性腹泻的风险是否因当前摄入非甾体抗炎药而增加。
材料和方法
材料
急性腹泻是法国电子监测的传染病之一哨兵全科医生网络。17根据该网络的数据，法国每年约有300万人因急性腹泻而去看医生。18据报道，可见的粪便中有血的频率约为1%，在全科实践中，进行粪便检查的病例不到5%。19
我们联系了1000哨兵属于法国传染病网络的全科医生。14他们在自愿无偿的基础上参加了这项研究，就像他们在流行病学持续监测中所做的一样。研究人群是从参与研究的患者中选取的哨兵其中包括持续一个月的急性腹泻病例，严重到需要进行大便检查。
数据收集和统计分析
全科医生在会诊期间采访了患者。收集有关患者年龄和性别的数据，以及以下临床特征:腹泻、发烧或痢疾综合征的发病日期和大便检查结果。病史涉及在会诊前4个月接触非甾体抗炎药。记录药物类型、发病日期和每次治疗的持续时间。如果有，关于非甾体抗炎药摄入的信息全部或部分来自医疗病例记录。
记录数据输入检查、代码和编程检查的标准数据质量验证程序应用于用于分析的数据。使用SAS软件(版本6;SAS研究所，加里，北卡罗来纳州，美国)。
案例交叉设计
由Maclure于1991年开发的病例交叉设计为研究短暂暴露对急性结局风险的影响提供了一种方法。20.这种设计只需要用例，因为每个用例都充当自己的控件。病例交叉设计对于评估结果之前暴露的影响是有用的，而不是之前的暴露。在这种设计中，结果之前的一段时间被称为危险时期．较早的比例持续时间被称为控制时间．危险期和控制期之间的时间是洗脱期．在我们的研究中，考虑了腹泻发病前1天、3天和6天的三个危险期。我们比较了在患者用药史的前两个月选择的1天风险期(分别为3天和6天)和60个对照期(分别为20天和10天)的暴露情况(见图1)。
病例交叉设计中每个风险期(6天、3天和1天)的控制、风险和洗脱期的定义和持续时间。
如Maclure所述，通过比较危险期报告的非甾体抗炎药暴露与对照期报告的非甾体抗炎药暴露，估计了急性腹泻的RR。20.为每个受试者定义两个变量X和P，每个受试者对RR的分子和分母的贡献如下:如果受试者在危险期暴露，则设X=1，否则X=0;设P为受试者暴露的控制周期的比例。分子是所有情况下X×(1−P)的和。分母是所有情况下P×(1−X)的和。根据Maclure的描述估计置信区间。20.注意，在病例交叉分析中，在风险期(X=0)和对照期(P=0)未暴露的受试者，以及在风险期(X=1)和所有对照期(P=1)暴露的受试者，对RR的估计没有贡献。
结果
1000年的哨兵通过电话联系到的全科医生有930人，但454人不想参与研究，269人同意参与但没有报告任何病例。最后，连续285例急性腹泻患者，207例哨兵于1998年12月至1999年7月期间参与研究。其人口学特征和临床特征见表1。在所有病例中，腹泻严重到需要进行大便检查。大多数情况下是肠道致病菌沙门氏菌，在41例(14.4%)患者的常规粪便检查(表2)中发现(1例最近接触非甾体抗炎药)。
在发病前的三个危险期，近期非甾体抗炎药摄入导致急性腹泻的RR显著增加。1天期RR值为2.9(1.4-6.1)，3天期RR值为2.7(1.4-5.1)，6天期RR值为3.3(2.0-5.4)(表3)。
讨论
我们使用病例交叉设计的研究首先表明，在一般实践中，当疾病严重到需要进行大便检查时，近期摄入非甾体抗炎药会增加急性腹泻的风险。
这个设计被证明是新颖而有效的。21据我们所知，它以前从未在消化病学中使用过。其次，本研究表明病例交叉设计可以很容易地应用于普通医疗实践。它首先被用来检验短暂暴露对急性事件风险的短暂影响。20.该设计随后被应用于各种风险因素的评估，包括开车时接触手机，体力消耗或愤怒发作作为心肌梗死的潜在风险因素。21 -24随后，该设计被用于评估药物暴露或接种疫苗在各种病理或不良事件中的作用。25 -27病例交叉设计被证明是评估与药物接触相关的罕见风险的病例对照设计的适当替代方案。28长期使用某种药物不会改变不良事件的估计危险度，因为在危险期和对照期接触药物的患者的数据不包括在危险度计算中。此外，没有患者永久暴露在辐射中。在我们的研究中，对于平均暴露时间少于一周的情况，以及像急性腹泻这样明显的急性事件，准确应用病例对照设计被证明是可能的。在这种设计中，如果可能的话，必须根据先前的知识或先前的研究假设风险期的长度，或从开始接触到事件发生之间的时间差。28在最近的一项综述中，在诊断出非甾体抗炎药引起的结肠炎之前，接触非甾体抗炎药的时间从2天到12年不等，中位数为3个月。8因为非甾体抗炎药诱导结肠炎的发病机制被认为是由于在非甾体抗炎药治疗过程中抑制了肠道前列腺素的合成，8我们只考虑了近期非甾体抗炎药的摄入作为腹泻的潜在触发因素。
病例交叉设计在药物流行病学中也是准确的，成本比病例对照研究低，只要病例系列记录独立于暴露状态。28病例交叉设计排除了病例对照研究中产生偏倚的一个主要原因，即可能选择的对照组可能不代表研究人群。然而，这里仔细评估了潜在的回忆偏差。在我们的研究中，73%的病例在对照期和危险期都有非甾体抗炎药的书面处方。在将分析限制在这个子组之后，结果没有发生实质性的变化(数据未显示)。
全科医生不知道也没有在医疗记录中注明的自我用药也可能使研究产生偏差。如果非甾体抗炎药的摄入是急性腹泻的危险因素，那么在危险期间可能发生了过量的自我用药。这可能导致低估了非甾体抗炎药相关风险的真实水平。因此，本研究提供了与这些药物相关的风险的保守估计。此外，如果非甾体抗炎药的摄入不是一个风险因素，那么在风险期和控制期，自我药物治疗将发生相同的程度。
如前所述，我们的研究人群是从严重到需要进行大便检查的急性腹泻病例中选择的。这一亚组约占全科诊治的急性腹泻病例的5%。17虽然纳入的285名首次由全科医生诊治的患者中有21人(7.4%)是二次转诊到医院的，但这项研究可能排除了在医院开始治疗的更严重的患者。严重腹泻的临床诊断依据是出现明显的发热、临床脱水和/或可见的便血。虽然我们的大多数患者出现发热或便血，但肠道病原体只在16.8%的病例中发现。一般情况下都做大便检查，而且只检查常见的病原体。因此，我们不能排除这样一种可能性，即我们的许多腹泻病例是由于没有对粪便标本进行常规检测的其他感染因子引起的。
据报道，在临床试验中，使用甲氯芬酯钠继发腹泻的频率高达30%，但我们的患者都没有服用过这种药物。鉴于非甾体抗炎药处方的多样性(在我们的研究中有12种不同的药物)，在统计上不可能比较不同类型的非甾体抗炎药的风险。使用非甾体抗炎药可能触发炎症性肠病的第一次发作或重新激活它。12我们不能排除在我们研究人群中的一些患者可能在未来几年发展为显性炎症性肠病的可能性。然而，在法国，每10万居民中每年有250-500人接受急性腹泻调查，但只有两例急性起病的炎症性肠病得到诊断。29日,30.关于非甾体抗炎药在胶原性结肠炎中的作用的问题已经被提出，但我们所有的患者都有慢性腹泻，而且接触时间总是超过6个月。13由于这些原因，我们研究中报告的急性腹泻病例不太可能与胶原性结肠炎相对应。
非甾体抗炎药引起的新生结肠炎是一种罕见但严重的，有时是致命的非甾体抗炎药摄入并发症。8这类病例已在住院病人中确诊，但未在全科医疗中确诊。可以假设，报告的严重的新生结肠炎病例代表了“冰山一角”，较轻的结肠炎病例可能无法诊断。8我们的研究结果表明，某些严重急性腹泻病例，而不仅仅是严重结肠炎，应该被视为近期摄入非甾体抗炎药的潜在直接或间接并发症。需要内镜研究来确定严重的非甾体抗炎药引起的腹泻病例是否与结肠炎的病变有关。
致谢
这项研究得到了由法国研究基金会(Fondation pour la Recherche Médicale)授予IE的一笔赠款的支持。