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摘要
背景:肛裂是一种影响肛管的常见疼痛症状。大多数急性裂缝都是自发愈合的。然而，有些急性裂缝并没有解决，而是变成了慢性裂缝。慢性肛裂的传统治疗方法是肛门扩张术或侧括约肌切开术。然而，这两种手术治疗都可能导致多达30%的患者出现一定程度的尿失禁。最近的一些试验表明，一氧化氮供体如三硝酸甘油(GTN)可以降低括约肌压力，治愈高达70%的慢性裂缝。
目的:本研究在双盲随机对照试验中探讨了三种不同浓度的GTN软膏与安慰剂的剂量反应。
方法:本研究建立了一项双盲、多中心、随机对照试验，以比较安慰剂软膏与三个有效治疗组(0.1%、0.2%和0.4% GTN软膏，每日两次，剂量为220 mg)在慢性肛裂中的疗效。主要终点是裂缝的完全愈合。
结果:在八个月的时间里，从18个中心招募了200名患者。8周治疗后，安慰剂组的治愈率为37.5%，0.1%组为46.9%，0.2%组为40.4%，0.4% GTN组为54.1%。没有一组的反应明显优于安慰剂。二次分析排除了裂缝，没有慢性的二次标准。随后发现，安慰剂组的治愈率为24%，而0.1% GTN组为50%，0.2% GTN组为36%，0.4% GTN组为57%。安慰剂组与0.1% GTN、0.4% GTN和GTN治疗组整体相比，这些值有统计学上的显著差异。
结论:本研究的结果表明，当应用于慢性肛裂患者时，GTN有显著的好处，但急性肛裂表现出自发解决的趋势。在安慰剂组中，裂口愈合的比例很高，这表明“慢性”的定义需要重新评估。需要进一步的研究来确定最佳的治疗策略。
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来自Altmetric.com的统计
肛裂是肛门区一种常见的疼痛症状，主要表现为排便疼痛、肛门出血和肛门括约肌痉挛。估计这种情况的发生率是困难的，因为许多急性裂患者不寻求医疗建议。这种情况的病因目前还不确定，但继发于括约肌高张力的粘膜缺血是一种可能的病因。
急性肛裂被任意指定为症状持续时间少于六周的患者。1使用粪便软化剂和注意当地卫生的保守治疗通常对这些裂缝反应良好。这些裂缝大多是自发愈合的。然而，一小部分急性裂缝没有愈合而变成慢性裂缝(传统上定义为持续6周以上的症状)。2一旦患者出现这一段时间的症状，他们通常对这些措施没有反应，传统的治疗方法是手术，或部分切开内括约肌(括约肌切开术)或手动扩张肛门。这种情况的外科治疗与高达30%的患者的尿失禁程度有关。3.4因此，非手术方法治疗慢性肛裂是可取的。
在过去的几年里，许多临床研究表明，局部应用含有三硝酸甘油(GTN)的软膏促进慢性肛裂的愈合。5 -16这些药物通过向肌肉组织提供外源性的氧化亚氮，导致肛门内括约肌(有时称为“化学括约肌切开术”)的短暂松弛，17没有不可逆转的失禁症状在GTN治疗过程中，可以通过测量患者的最大肛门静息压(MARP)来测量肛门内括约肌的松弛程度。18局部GTN治疗肛裂的主要副作用是高达40%的患者使用这种治疗经历头痛。这些头痛可能会降低依从性，在某些情况下严重到足以导致停止治疗。
本研究的目的是获得关于外用GTN治疗慢性肛裂的疗效和安全性的准确信息。为此，比较三个剂量组(0.1%、0.2%、0.4% GTN软膏)和安慰剂组治疗慢性肛裂的效果。
患者和方法
该研究采用平行组、双盲、随机、安慰剂对照、多中心试验。在德国和英国，每个中心都通过各自的医院或独立的伦理委员会获得当地的伦理批准。
如果患者年龄在18-70岁之间，在参与研究前至少六周有裂隙的临床特征，并且女性患者，如果妊娠测试呈阴性，并采取了适当的避孕措施，则有资格进入研究。如果患者之前被诊断患有肛门炎症，包括肛门败血症、3级或4级痔疮或炎症性肠病，则被排除在外。如果患者怀孕或哺乳期，或在研究开始前14天内服用非甾体抗炎药、钙拮抗剂、硝酸盐或西地那非，也被排除在外。
在进入试验前，获得每位患者完全知情的书面同意。确诊为慢性肛裂(症状持续时间超过6周)的患者被随机分组，分别使用0.1%、0.2%或0.4% GTN软膏或安慰剂治疗8周。在试入时注意到次要特征的存在(见图1)。
通过研究的各个阶段，研究对象的进展流程图。GTN三硝酸甘油酯;ITT，意向治疗;页,每个协议。
所有药物由Dr Falk Pharma GmbH, Freiburg, Germany制备，所有药物包装在相同的试管中。配药由各医院药房负责。根据计算机生成的随机方法分配治疗。对三次临时访问、每两周一次和最后一次访问的进展情况进行了评估。如果患者明显缺乏疗效(只有安慰剂患者的反应较差)，或如果症状完全缓解，则在第二次临时访问时退出。这些患者在每个中心的研究人员根据临床理由的自由裁量权被撤回，没有打破任何患者的随机分组代码。
没有解决的患者被给予其他治疗选择，包括手术或肉毒毒素注射。除了评估裂缝愈合(通过视觉检查和测量裂缝的长度和宽度)，患者被要求用视觉模拟评分描述他们的疼痛强度。患者和研究人员记录了他们的疗效和安全性的全球评估，包括不良事件。每个病人每次就诊时使用药膏的量通过称重提供的20克试管中的残余量来评估。计算每次来访时管子的预期重量，并与实际重量差进行比较。如果实际减重量除以预期减重量的商在1.6-0.6(含1.6-0.6)范围内，则记录可接受的符合性。大于此值的偏差被视为违反协议。
医生指示患者涂抹1厘米(约220毫克)的处方药膏，用食指的指尖将药膏涂在肛门内肛周皮肤和肛管的交界处。医生指示患者每天涂抹两次药膏，间隔约12小时，并给患者一张日记卡，记录每天涂抹药膏的时间。我们选择了每日两次的给药方案，因为这在其他几个GTN试验中得到了成功的应用5，12；设计一项GTN浓度和给药频率都为变量的试验被认为是不明智的。这样的设计还需要大量增加招募来为审判提供动力。
所有进入试验的患者在初步评估时都得到了遵循高纤维饮食的标准化建议和肛周卫生建议。
在每次随访中，目视评估裂缝的愈合情况，以及是否存在相关的次要特征。排便时的疼痛强度也通过视觉模拟评分进行评估，正如疼痛的总体强度一样。在一个中心对进入研究的患者在治疗前和治疗期间进行了MARP评估。使用固态压力计(Gaeltec, Skye, UK)和基于PC的软件(Synectic, London, UK)测量MARP。
功率计算是基于治疗组的预期愈合率，安慰剂组的愈合率为50%和10%。因此，我们建议每组招募40例患者，在p=0.05时，有80%的机会检测到显著结果。
统计分析基于治疗意向(ITT)分析。ITT人群定义为那些至少应用了一次指定治疗并返回进行主要终点(裂隙愈合)评估的个体。未能参加评估和不愿再次参加评估以确定结果的患者被视为撤回了参与同意书，并被排除在分析之外。还进行了每个方案(PP)的分析。这一人群被定义为未发生重大协议违反，并对主要结局指标进行了评估的患者。因缺乏疗效而退出治疗的患者被纳入治疗失败。
使用ANCOVA对疼痛评分与安慰剂进行分析。ANCOVA模型以试验进入时“整体”疼痛强度和“排便”疼痛的基线值为协变量，以治疗、时间点、时间相互作用治疗为固定因素，以受试者为模型中的随机因素。相互作用项旨在揭示治疗效果在研究过程中可能存在的差异。用95%置信区间估计每个剂量水平与安慰剂之间的差异。
结果
在八个月的时间里，200名患者被招募到这项研究中。安慰剂组和GTN治疗组在年龄、性别或种族分布上无显著差异(表1)。安慰剂组和GTN治疗组的患者既往病史无显著差异。研究人群的平均(SD)年龄为43(13)岁。73%的患者出现后位裂，23%的患者出现前位裂;3.5%的患者有不能分为前裂或后裂(侧裂)。
所有进入研究的患者被随机分到四个治疗组中的一个。数据在ITT基础上和PP基础上进行分析，如上所述(图1)。三名患者被排除在ITT分析之外，因为他们被发现服用了被禁止的伴随药物，或不符合纳入/排除标准(随机化后)，因此不应该被随机化接受治疗。另有16名患者(3名在安慰剂组，13名在GTN组)被从ITT分析中移除，因为他们在研究结束时没有参加愈合评估，但使用了一些分配的治疗方法。因此，ITT分析包括181名使用了部分研究药物的患者，并在研究结束时对愈合情况进行了评估。在PP分析中，另有26例患者因剂量依从性差(n=13)、不良事件(头痛n=10)或使用违禁联合用药(n=3)而被排除在分析之外。因此，对于每个PP分析，有155例患者可进行分析(见图1中的配对流程图)。PP和ITT分析的结果非常相似，因此后续的分析和讨论都是基于ITT数据。
通过每次就诊时称量药膏管来评估患者的依从性。可接受的符合性设置为预期消耗的60-160%。选择了广泛的可接受剂量范围，因为早期研究的经验表明，1厘米的软膏条的测量因人而异。如果在使用药膏后不久出现排便，则剂量也可能因需要重新使用药膏而有所不同。对剂量指示的依从性和治疗时间在所有四个治疗组中均相似。
治疗效果的主要标准是在治疗8周后显示完全愈合的患者的比例。总的来说，接受GTN治疗的62/133例(46.6%)患者在治疗期结束时完全愈合，而安慰剂组的18/48例(37.5%)患者痊愈2检验趋势，p=0.3)。当评估GTN与安慰剂的个体剂量时，任何给定GTN剂量的完全愈合率与安慰剂无显著差异(表2)。使用ITT人群，对GTN与安慰剂的趋势进行了全局检验(χ 22检验，p=0.4)2测试中,p = 0.1)。
治疗组观察到的主要副作用是头痛。在ITT人群中，57/181(31%)的患者抱怨头痛。安慰剂组6/48(12.5%)患者报告头痛。这可能反映了一个事实，即知情同意过程警告所有参与者头痛是局部使用GTN的常见副作用。随着GTN剂量的增加，头痛报告的频率逐渐增加2(表3)。当被问及副作用的严重程度时，9/46(19.6%)接受0.4% GTN的患者将其副作用归类为严重，相比之下，其他三组患者的副作用归类为严重，低于4%(安慰剂)，2% (0.1% GTN)和5.9% (0.2% GTN)。这与头痛的发生率明显相关(表3)。在整个研究中没有发现其他一致的副作用，其严重程度可能与GTN的剂量有关。
在一个中心使用固态肛门测压导管评估MARP (n=38)。肛门静息压的降低随GTN剂量的增加而增加。然而，肛门压力的降低存在广泛的分散，可能反映了进行MARP测量的患者数量相对较少(表4)。6名患者未能参加他们的最终测压评估(n=32)。使用GTN或安慰剂降低肛门压力的分析在增加剂量或GTN合并组与安慰剂相比没有达到统计学意义(Fisher精确检验，Bonferroni修正，p=0.77)。
对三种积极治疗的疼痛评分分析依次与安慰剂进行比较，以评估排便疼痛和ITT人群的总体疼痛评分，使用ANCOVA。增加GTN剂量后，基线评分与2周、4周、6周和8周时排便疼痛评估的p值分别为0.87、0.71和0.40(均为NS)。对“总体”疼痛评分的类似分析也未能显示出任何显著的剂量依赖性效应(GTN剂量增加的p值为0.40、0.34和0.64)。
二次分析结果
在本试验中观察到接受安慰剂的患者的高愈合率，这使研究人员相信，试验中包括的许多裂缝是更典型的急性裂缝而不是慢性裂缝。
慢性肛裂的特征可能是存在次要特征，如表5所示。
因此，对报告有至少两个(或多于一个)慢性5个特征的患者进行二次分析，分析GTN治疗与安慰剂治疗8周后完全愈合的终点。符合ITT分析条件的患者(36/181(19.8%))仅显示一个慢性的次要标准(哨点皮肤标记或肥大的肛门乳头)。通过排除只有一种慢性特征的患者，比较积极治疗和安慰剂治疗之间的完全愈合率得出0.1% GTN和0.4% GTN的显著结果(p≤0.05)，所有GTN治疗与安慰剂的趋势检验也是如此(χ2检验，p=0.03)(表6)。与初步分析一样，使用0.4%(56.7%)的裂缝愈合比例略高于0.1%(50.0%)的愈合比例，也高于0.2%(36.1%)的愈合比例。与一次分析的安慰剂反应(37.5%)相比，二次分析的安慰剂反应下降到24.3%，这可能表明许多这些裂缝是“急性”而不是“慢性”的。
讨论
这是一项大型多中心随机试验，调查了外用GTN治疗肛裂的疗效，并证明了与我们最初的随机试验中报告的愈合率相似，该试验使用0.2% GTN外用治疗8周。12日,13日,18我们已经证明，在真正的慢性肛裂中，局部GTN软膏可以治愈50%以上的肛裂，无需手术干预。然而，安慰剂组出乎意料的高治愈率(37%)排除了试验剂量范围部分的任何结论。
局部GTN治疗的主要副作用是头痛;没有发现其他明显的副作用。局部GTN治疗头痛的严重程度似乎是剂量依赖性的;使用0.4% GTN的患者有较高的退出率，这对该组的依从性有不利影响。尽管假设这种头痛会随着持续使用而减少，而且增加剂量方案可以消除这些副作用中最坏的情况，但本研究的经验表明，0.1%到0.4%的治愈率差异并不值得使用更高强度的软膏。局部GTN的剂量-反应曲线的药理学研究很难确定，因为GTN被分解为单硝酸酯和二硝酸酯，它们也具有药理活性，也相对不稳定，使血清测定困难(M Jonas，个人通信)。
对于具有两种或两种以上公认的慢性特征的裂隙，目前的研究证明了GTN的显著好处。二次分析结果提示，含0.1% GTN的制剂可有效治疗慢性肛裂。
本研究的主要目的是证明GTN治疗对安慰剂的疗效，次要目的是确定疗效的最佳剂量。这些目标没有实现，很大程度上是由于安慰剂组的高愈合率(37.5%)。其他单中心研究报告安慰剂治疗组的治愈率为3-10%。7,8，12日,13日,18这为今后在这种情况下的试验提供了重要的经验。对于本研究中使用安慰剂的高治愈率，最有可能的解释是，本研究中包括的一些裂缝更典型地是急性而非慢性的。虽然这种效果可能也会导致GTN组中更高的治愈率，但积极治疗和安慰剂之间的差异减小了，因此降低了研究的力量(GTN的全球比较v安慰剂,p = 0.3)。0.2% GTN比0.4%或0.1% GTN的愈合率更低，这也是出乎意料的，但药物分析没有显示任何制造错误，在接受测压分析的患者(n=26)中，PP压降低低于0.4% GTN但大于0.1% GTN。我们已经对这批0.2% GTN凝胶进行了独立的GTN含量重新分析，发现其药理学正确。这也得到了压力测定数据的支持，该数据显示0.2%凝胶具有药理活性。在此基础上，我们得出结论，对这种异常愈合率最有可能的解释是不同GTN组之间的愈合率差异相对较小，我们的印象是，随着每组样本量的增加，这种异常可能会消失。
在ITT人群的分析中，我们认为，在ITT人群中，有16/197(8%)的患者在开始随机治疗后，由于未能再次参加随访(因此无法评估愈合)，导致这些患者的结果不确定，因此他们被排除在分析之外。在最糟糕的情况下，人们可能会假设所有16人都接受了GTN而不是安慰剂，所有人都未能治愈。这将使治愈率从46.6%降低到41.6%，GTN与安慰剂的比较仍然不显著(p=0.4)。在这种最坏的情况下，人们可能会得出结论，0.4% GTN组比其他组小，因为更多的患者违约，但事实并非如此。随机化过程的一个怪癖导致0.4% GTN组包含46例患者，而其他组为51或52例;包括安慰剂组在内的所有四个治疗组的违约率都是相同的(见图1)。
另外两项已发表的试验报告称，使用局部GTN的治愈率较低，仅经过4周的治疗，只有10-30%的慢性裂缝得到愈合。19日,20.本研究的经验可能为在其他试验中获得的可变结果提供两种解释。我们的结论是，在6周时的慢性切断可能是不够的，在未来设计这种情况下的安慰剂对照试验时，需要重新定义慢性。纳入无慢性特征的裂隙必然会增加自发愈合的裂隙的比例，从而提高治疗组和安慰剂组的愈合率，但这可能会导致活性组和安慰剂组之间的差异愈合率的降低，导致试验的不足。根据我们的经验，对于真正的慢性裂缝，少于8周的局部GTN治疗很可能是不成功的，因为慢性裂缝需要这段时间才能愈合，事实上，一些裂缝可能只在8周内部分愈合，但如果治疗时间更长，则会完全愈合。14一些最初在GTN愈合的裂缝会在12个月内复发，但在进一步的GTN疗程中会有所反应。
总之，局部GTN仍是治疗慢性肛裂最广泛的非手术治疗方法。它通常被认为是有效的治疗急性和慢性裂隙。然而，其复杂的药理学限制了最佳治疗策略的发展。
在这种情况下的临床试验需要对肛裂的“慢性”进行更严格的定义。我们建议，这可能应该修订为6至12周的持续症状加上存在至少两个公认的慢性特征。
致谢
如果没有参与中心的一些人的帮助，这项研究是不可能进行的。因此，我们要向以下所有人表示感谢:马里恩·乔纳斯、比尔·斯比克、基思·尼尔和谢拉·霍奇森，诺丁汉大学医院;W Brühl, Darmklinik, vlothoo - exter;邓洛普，爱丁堡西部总医院;B·艾希曼，普拉西斯，汉堡;T·埃森巴赫，普拉西，勒沃库森;C. Görlitz-Burmeister，普拉西斯，汉堡;J-U Kirsch, Enddarmzentrum Mannheim;德国实用出版社DW Lange, Köln;H·姆利茨，实践，Saarbrücken; KP Nugent, Southampton General Hospital, Southampton; V Olivier, Praxis, Berlin; G Osterholzer, Praxis, München; W Pfeiffer, Praxis, Bietigheim-Bissingen; IH Rehmann, Praxis, Lippstadt; and J Kind, project statistician, Parexel GmbH, Berlin.
由Dr Falk Pharma GmbH, Freiburg, Germany赞助。
参考文献
脚注
谨代表GTN研究组(见致谢)。
的利益冲突:作者希望指出，该研究是在双盲和随机方式下进行的，并由福尔克博士制药公司赞助。数据监测和数据收集工作由一个由赞助者支付费用的独立商业团体进行。赞助者进行了制表和初步统计检验，随后由一名独立统计员进行了核实和最后确定。