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摘要
背景:我们报告两例抗抑郁药引起的胆汁淤积。
病例报告:我们描述了第一例因西酞普兰(选择性血清素再摄取抑制剂)发生急性胆汁淤积的病例，该患者还经历了与三次妊娠相关的产科胆汁淤积;第二名患者因服用多硫平(三环类抗抑郁药)而出现胆汁淤积，六年后又因服用帕罗西汀而出现胆汁淤积。在这两例中，肝脏活检均显示“纯”胆汁淤积特征，在停药后1-6个月内完全消退。多药耐药蛋白2 (MRP2)负责胆道多种有机阴离子的分泌，包括胆红素葡糖苷酸盐，其免疫染色显示在两次活组织检查中持续表达，以及肝细胞基底外侧膜强染色的重定位。这一发现此前也没有报道过。
结论:我们假设MRP2的细胞内重分布可能反映了一种适应性代偿机制，它有助于药物或其胆汁淤积代谢物从肝细胞被清除回窦隙，并随后通过尿液排出。在这两例患者中观察到的变化与之前在大鼠中报道的结果不同，在大鼠中，实验诱导的胆汁淤积会引起mrp2的下调。我们推测，大鼠在降低小管转运蛋白表达以防止进行性肝内胆汁淤积的能力方面比人类更先进。
- 抗抑郁药
- 胆汁淤积
- 耐药蛋白
- MRP2
- MRP2，多药耐药蛋白2
- 选择性血清素再摄取抑制剂
- 肝功能测试
- 高山,碱性磷酸酶
- AST,天冬氨酸转氨酶
- 国际标准化比率
- SBA，血清胆汁酸
- TBS，特里斯缓冲盐水
- OC、产科胆汁淤积
来自Altmetric.com的统计
抗抑郁药物偶尔会引起肝功能损害。三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂均有诱导延长的报道1甚至是致命的黄疸。2，3.选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，如帕罗西汀，已被证明可诱发严重的急性或慢性肝炎。4,5抗抑郁药物诱导胆汁淤积改变的机制尚不清楚。最近对与胆汁分泌及其成分有关的蛋白质的克隆有助于更好地了解某些胆汁淤积性疾病的发病过程。6然而，关于这些转运蛋白在药物性胆汁淤积中的表达的数据还不存在。6
在这篇文章中，我们描述了两例抗抑郁药引起的胆汁淤积。第一例患者在使用西酞普兰(SSRI)治疗期间出现急性胆汁淤积，这是此类胆汁淤积反应的首次报道。第二名患者在服用dothiepin(三环类抗抑郁药)后出现胆汁郁积的特征，6年后他出现与帕罗西汀治疗相关的类似症状。一名患者服用两种不同的抗抑郁药后出现两次胆汁淤积，帕罗西汀引起的急性胆汁淤积，均未见报道。我们还观察了多药耐药蛋白2 (MRP2)在肝细胞中的分布(这是首次在药物诱导胆汁淤积症中)，MRP2是一种关键的管状蛋白，负责从肝细胞向胆汁运输多种有机阴离子，包括胆红素葡萄糖苷酸盐。
病人
病人没有1
一名30岁女性最初出现连续两次妊娠出现的产科胆汁淤积症症状，对熊去氧胆酸治疗反应良好。1999年10月，她被发现有抑郁症的临床症状，并被给予氟西汀。在12个月的时间里，由于她的抑郁症没有明显改善，她被换成了西酞普兰。最初剂量为每天10毫克，四周后增加到20毫克。一个月后出现黄疸和瘙痒症状。西酞普兰是她胆汁淤积发作时的唯一治疗方法。入院时肝功能检查:胆红素75 μmol/l(正常<22 μmol/l);碱性磷酸酶(ALP) 637 U/l(正常120-360 U/l);天冬氨酸转氨酶(AST) 33 U/l(正常5-35 U/l);白蛋白43 g/l(正常35-50 g/l); and international normalised ratio (INR) 0.9 (normal 0.8–1.2). Autoantibody screening (ANA, AMA, SMA, ds DNA, ssDNA) was negative as was viral screening for hepatitis A, B, and C. Abdominal ultrasound was normal. A liver biopsy showed severe canalicular cholestasis, mainly centrilobular in distribution. There was no evidence of inflammation, bile duct loss, or any underlying chronic liver damage. Her symptoms resolved within a couple of months after citalopram was withdrawn. In June 2000 her LFTs showed complete normalisation and were as follows: bilirubin 6 μmol/l; ALP 277 U/l; AST 13 U/l; serum bile acids (SBA) 15; albumin 46 g/l; and INR 1.0 (fig 1A).
碱性磷酸酶(ALP;正常120-360 U/l)和胆红素(BIL;正常<22 μmol/l)。Pred。，prednisolone.
病人2号
一位63岁男性抑郁症患者于1991年5月就诊，有三周的不适、瘙痒史，随后出现黄疸。在出现胆汁淤积之前，他已经接受了三个月的剂量为每日75毫克的多巴硫平治疗。他当时唯一的治疗药物就是多硫平。入院时肝功能指数为:胆红素161 μmol/l;高山600 U / l;AST 40 U / l;白蛋白42 g / l;和1.0印度卢比。SBA还没有完成。自身抗体筛查(ANA, AMA, SMA, ds DNA, ssDNA)阴性，甲型和乙型肝炎病毒筛查阴性。腹部超声正常。 Liver biopsy showed severe pure cholestasis without inflammation, bile duct loss, or features of chronic liver damage. Dothiepin had been stopped at presentation and his symptoms persisted for a couple of weeks. His pruritus was treated with cholestyramine and rifampicin with no effect. In June 1991 he was placed on a short course of oral prednisolone and his symptoms resolved within the next four weeks. His biochemistry in September 1991 showed complete normalisation with a bilirubin level of 9 μmol/l, ALP 300 U/l, AST 25U/l, and albumin 46 g/l (fig 1B).
1997年10月，他接受了氟西汀治疗，并坚持了12个月。它没有影响他的抑郁症，因此他的当地全科医生给他换了帕罗西汀，剂量为每天20毫克。两个月后，患者出现胆汁淤积症状，并出现黄疸和瘙痒。肝功能检查显示胆红素260 μmol/l, ALP 544 U/l, AST 36 U/l, SBA 456(正常<15)，白蛋白43 g/l, INR 1.0。与第一次胆汁淤积时一样，自身抗体和病毒筛查均为阴性，腹部超声检查正常。帕罗西汀停药后，他的症状在几个月内消失了。1999年5月肝功能测定结果:胆红素7 μmol/l;高山255 U / l;AST 35 U / l;SBA 15; albumin 43; and INR 1.0. He was recently seen in our clinic in May 2001 (fig 1C). His LFTs remain entirely normal and with respect to his liver, he is asymptomatic.
免疫组织化学
方法
福尔马林固定石蜡包埋肝脏切片经微波处理30分钟提取抗原。在应用一抗之前，切片用3%过氧化氢酶在甲醇中预处理以阻断内源性过氧化物酶活性和10%正常马血清。然后将组织暴露于室温下稀释1:20的单克隆抗mrp2抗体(Alexis, UK)中Tris缓冲盐水(TBS) 1小时。TBS中三次洗涤后，应用生物素化抗小鼠二抗(1:150)1小时，然后使用亲和素-生物素-免疫过氧化物酶法(ABC Kit, Vector, UK)检测30分钟。为了得到棕色反应产物，将载玻片暴露于3,3二氨基联苯胺(Vector UK Ltd)中，最后用Mayer’s苏木素(Vector UK Ltd)进行反染。
结果
从供肝移植中获得组织学正常的肝组织作为正常对照。显示MRP2的弥漫性小管免疫染色，染色强度无明显的分区变化(图2A)。胆管和小管的上皮细胞也有免疫染色。这主要是腔内的，局灶基底外侧染色明显。
多药耐药蛋白2 (MRP2)免疫组化染色反应。(一)正常肝;(B, C) 2号患者活检;(D) 2号病人的活检。在正常肝脏中，MRP2表达在小管上皮和胆管上皮中。在2号患者(B, C)的肝活检中，在2 - 3个腺泡区扩张小管内MRP2染色较强。静脉周围肝细胞存在局灶性基底外侧膜性免疫反应(C)。门静脉周围肝细胞也存在基底外侧膜性免疫反应(D，箭头)。
两例患者的MRP2免疫染色结果非常相似。可见弥漫性小管免疫反应性，在小静脉周围区扩张小管可见较强染色(图2B)。此外，肝细胞在门脉周围和静脉周围区呈膜性染色(图2C, D)，这是正常肝脏所没有的特征。虽然2号患者的胆道上皮染色似乎比正常肝脏弱，但仍有胆道上皮染色。
讨论
本文描述的两例患者均表现出与抗抑郁药物相关的胆汁淤积的临床、生化和组织学特征。2号患者出现胆汁淤积的第二次发作，1号患者出现胆汁淤积症状是在接触两种不同的SSRI(帕罗西汀和西酞普兰)后发生的。有趣的是，在胆汁淤积开始之前，两名患者都接受了另一种SSRI -氟西汀治疗12个月，没有任何副作用，但也没有明显改善他们的抑郁。两例患者在服用帕罗西汀或西酞普兰或增加剂量约两个月后突然出现胆汁淤积症状。与上述药物相关的胆汁淤积的特征尚未被描述。据我们所知，文献中只有一例SSRI诱导胆汁淤积的报道。在他们的信中，Cosme等描述了一例49岁男性患者，在应用氟西汀5个月后出现胆汁淤积症状。7不幸的是，该患者同时接受了其他几种药物的治疗，包括舒必利，一种被描述为导致胆汁淤积的药物8，92号患者首次胆汁淤积与三环类抗抑郁药多巴硫平有关。肝脏活检显示纯胆汁淤积特征，肝脏结构无损伤。这与之前描述的三环抗抑郁药诱导的肝损伤病例形成对比，在三环抗抑郁药诱导的肝损伤中，胆汁淤积与进行性炎症浸润、纤维化和胆管丢失相关。1
小管堵塞的显著带状分布支持了这一理论，即在这些止胆药物反应中，胆道胆汁酸不足以溶解胆道溶质，在小叶3区和2区形成小管内沉淀物，但足以防止小管沉淀物在小叶1区积累。10在我们的两例患者中所见的严重程度的胆汁堵塞在几种人类胆汁淤积情况中并不罕见，包括由脓毒症、药物和溶血引起的胆汁淤积，但在胆汁淤积动物模型中并不常见。这表明在胆道转运蛋白的控制和调节方面存在物种差异。在大鼠中，在使用内毒素、雌二醇和胆管结扎的大鼠模型中，mrp2(负责胆红素管分泌的转运蛋白)的下调已被证明是对各种胆汁淤阻损伤的早期反应。11这种下调将保护啮齿类动物的肝脏不受我们的患者所见的胆道堵塞的影响。mrp2和ntcp在大鼠中的表达通过RXR/RAR和HNF-1进行调控，下调发生在对胆汁酸配体和细胞因子的响应中，并与核因子χB刺激的Mdr1b上调有关。我们的免疫组织学观察没有证据支持严重胆汁淤积患者的MRP2下调。>400的高血清胆汁酸水平是我们在BSEP完全缺乏表达的患者中看到的，这表明胆道堵塞是由胆红素和其他有机阴离子分泌维持水平造成的，尽管胆汁酸输出很差。反过来，这表明人类MRP2的表达不像在大鼠中那样容易下调，因此可能被认为在其肝脏保护基因表达库中更高级，提供了对外来生物的保护。
我们对两个活检组织进行的免疫染色研究显示，其中一个关键的小管转运体，多药耐药蛋白2 (MRP2)的重分布显著。MRP2是最近克隆的一种蛋白质，负责包括胆红素在内的几种有机阴离子的管状运输。我们已经测试了多种抗肝细胞转运蛋白的抗体，但只有MRP2抗体在石蜡包埋切片中起作用。尽管在两个活检中所分析的胆汁淤积是由两种不同的试剂引起的，但MRP2染色显示出惊人的相似，特别是在其强烈的基底外侧膜反应上，这在正常肝脏中是不可见的。在体外HepG2细胞中观察到MRP2进入基底外侧膜的再分配。12Boyer和Soroka证实，在生理条件下，MRP2通过正弦膜从高尔基体运输到小管。13我们观察到的膜染色可能是由胆汁淤积引起的肝细胞极性紊乱所解释的。然而，我们最近发现，在另一种胆汁淤积的情况下，原发性胆汁性肝硬化，MRP2保持其特性和具体的管状分布，而没有任何可检测到的肝细胞基底外侧膜染色14这说明肝细胞极性缺失。因此，MRP2的基外侧膜表达更有可能反映了一种适应性代偿机制，它有助于将药物或其胆汁淤积代谢物从肝细胞清除回肝窦间隙，然后将药物(代谢物)通过尿液排出。我们发现，在原发性胆汁性肝硬化晚期，MDR3是一种磷脂翻位酶，在肝硬化结节周围的肝细胞的基底外膜上不典型地重新分布，与MRP3的上调相关，MRP3能够将胆汁酸排泄到血液中，我们将其解释为抑制胆汁的肝细胞促进胆汁酸和“胆”磷脂挤压到血浆中的适应性反应。14我们可以假设，在我们的患者中平行的非特征性基底外侧MRP2表达是肝细胞对极端程度的小管阻塞的一种反应。这种再分配是发生在转运蛋白插入管膜之前，还是随后通过药物毒性本身导致的不合格的紧密连接从管结构域侧向扩散，还是继发于堵塞，仍有待确定。
有可能在易感个体中发生抗抑郁药诱导的胆汁淤积。观察到1号患者除了西酞普兰黄疸外还发生了OC, 2号患者在两种不同种类的药物的作用下发生了胆汁淤积性黄疸，这有力地支持了这一假设，即它们代表了基因易感的个体，这些个体易受各种刺激诱发的胆汁淤积性黄疸的影响。因此，易感的肝脏对不同的侮辱作出有限的反应。我们无法确定2号患者的易感因素。然而，1号患者既往有OC病史。事实上，她从西酞普兰引起的胆汁淤积恢复后不久就怀孕了，再次出现OC特征。正如我们和其他人最近发现的，OC可能与其他小管转运蛋白的功能障碍有关，或一种突变导致MDR3转运到小管膜的紊乱。15日,16导致OC的分子缺陷是否易导致SSRI诱导的胆汁淤积仍有待阐明。