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背景和目的:γ-aminobutyric酸(GABAB)受体激动剂巴氯芬已经被证明可以减少回流集在前三个餐后时间gastro-oesophageal反流病(GORD)患者和正常对照组。这项研究的目的是评估急性(一天)和慢性的影响(4周)管理巴氯芬在GORD 24小时pH值对称和症状患者和正常对照组。
患者和方法:急性研究:28 GORD没有或轻微的食管炎患者在内镜和15控制进行了食管和胃48小时pH值对称巴氯芬或双盲安慰剂给出24小时。长期研究:16 GORD患者接受巴氯芬(10毫克每天四次)或安慰剂为四个星期。二十四小时食管pH值对称和返流症状评分进行评估之前和结束时治疗。
结果:急性研究:回流集的数量和每分时间和pH < 4后显著降低巴氯芬GORD患者和对照组(p < 0.003;p < 0.0007)。胃pH值显著增加GORD患者和对照组(p < 0.001;p < 0.05)。长期研究:4周后巴氯芬的最初政府,反流事件的数量和比例的时间与pH < 4所有GORD患者明显减少(p < 0.003;p < 0.02)。巴氯芬治疗后症状评分明显提高(p < 0.0007)。
结论:GABA的B受体激动剂巴氯芬降低24小时gastro-oesophageal回流,增加胃pH值的GORD病人和控制。当给定一个月GORD病人,巴氯芬降低食管酸反流和显著改善症状。巴氯芬疗法可能有用的GORD。
- 巴氯芬
- 伽马氨基丁酸
- gastro-oesophageal回流
- GORD gastro-oesophageal返流性疾病
- GABA,γ-aminobutyric酸
- 洛杉矶,下食管括约肌
- TLOSR,瞬态下食管括约肌放松方式
来自Altmetric.com的统计
GABA(γ-aminobutyric酸)是一种强有力的抑制性神经递质在中枢神经系统的神经递质的释放和抵销通过GABA迷走神经的神经传入纤维B受体。1伽马氨基丁酸B受体存在于核束solitarius迷走背运动核的,这被称为中心整合传入节前信号引起的胃紧张的机械2和下食管括约肌(洛杉矶)。3动物生理学和药理学研究表明,与GABA激活GABA受体B受体激动剂巴氯芬抑制瞬态洛杉矶放松,gastro-oesophageal回流,4,5和胃液分泌。6在正常人和患者gastro-oesophageal反流病(GORD),最近的研究表明,巴氯芬以降低瞬态的速率下食管括约肌的松弛(TLOSR) gastro-oesophageal胃酸倒流集的速度,增加基底洛杉矶的压力。7,8巴氯芬因此提出了潜在的有用的GORD治疗。研究巴氯芬不过仅限于评估单剂量口服胃-食管胃酸倒流餐后两小时内,最近12小时。9此外,随着等离子体峰值水平的巴氯芬口服发生两小时后管理,从血液消失4到6个小时之后,10具有多个口服给药的研究是至关重要的获得报道的24小时内必须设置GORD患者的治疗计划。到目前为止,没有巴氯芬的影响时,信息管理在多个剂量在24小时内正常受试者或GORD病人,或数据的影响慢性管理巴氯芬在24小时gastro-oesophageal胃酸倒流和症状的病人受到GORD的影响。
因此本研究的目的是评估GABA的影响B受体激动剂巴氯芬在24小时食管和胃的pH值模式在正常人和患者的GORD。此外,我们评估的影响一个月与巴氯芬与安慰剂治疗食管pH值模式和症状患者的GORD。
方法
研究分为两个部分。第一个是安慰剂控制的随机比较巴氯芬或安慰剂GORD患者和正常对照组。第二是巴氯芬的安慰剂对照随机平行组比较或安慰剂注射4周的GORD病人。
病人的选择
患者年龄在18岁以上,男性和女性,选择的基础上,临床症状表明GORD(胃灼热、打嗝和返流)报名前至少三个月。在本周之前的研究,每个病人接受内镜食管炎的存在和程度评估和其他胃肠病理。没有患者食管炎的迹象或只有轻微的食管炎红斑、充血和/或脆弱,没有可见的宏观选择侵蚀。食管炎患者2 - 5年级,根据黑泽尔和他的同事们,11食管静脉曲张、活跃或之前的历史胃或十二指肠溃疡或消化道出血,糜烂性胃炎、十二指肠炎、炎症性肠病,或最近的胃肠道癌症治疗的历史被排除在外。患者还没有资格如果他们收到了质子泵抑制剂的治疗剂量,服用阿司匹林或非甾体抗炎药前30天。抗酸剂平板电脑每周消耗的数量在本月前研究也被记录下来。
一群健康受试者对年龄和性别匹配的GORD患者作为对照组进行了研究。
每个主题给书面知情同意参加和批准的协议G邓南遮大学的伦理委员会。
数据分析
食管pH记录分析了胃酸倒流集的总数和每分时间和pH < 4 24小时观察时期。回流集的数量和每分次pH < 4也分析了每两个小时。回流一集被认为是食管pH值下降低于4直到其返回值为4.2,持续10秒。GORD诊断时的总数在24小时内回流集大于50,和/或每分时间和pH < 4在24小时内超过5%。
胃pH值分析了作为每小时平均pH值和总价值的24小时内。
研究协议
第一部分
每个主题或病人承认这项研究进行了48小时的胃和食管pH值对称一夜后开始快速在8点左右。病人和受试者分为两组:第一组,巴氯芬10毫克口服上午10点,下午2点,6点,10点在第一或第二的24小时内以随机的方式。在第二组,安慰剂是管理,而不是巴氯芬使用相同的时间表。第一个或第二个24小时记录没有巴氯芬或安慰剂被认为是基础。
pH值指标调查保持固定病人的鼻子在整个记录时间减少到最低限度的文物由于探针位移。结束的时候录音,探测器被移除和数据被转移到个人电脑和分析使用一个专门的程序(扫描,系统;中小企业、门、瑞士)。酸碱对称使用两个玻璃执行灵活的探针与远端电极(SME)。酸碱电极在缓冲区校准的7和4。介绍了导管经鼻下透视:一个探针是定位在胃体已被证明是一个最佳的位置与眼底记录动态胃的酸度,12和另一个5厘米以上的洛杉矶manometrically确认前两天学习。探测器是将牢牢地贴在鼻子和连接到便携式数据记录器(Gastroscan II;中小企业)。数据记录器是肩包,允许连续记录与自由移动的主题。
在每一个24小时期间,pH值探测器定位后30分钟开始,所有科目和病人吃同样的食物热量当量:早餐(8点)由一个羊角面包或两片烤白面包和200毫升全脂牛奶在室温(360千卡);午餐(12点)由加番茄沙司的意大利面150克、100克煮鸡肉或牛肉,沙拉,一个苹果或者桃子,和150毫升水(720千卡);和晚餐(8点)由150克新鲜马苏里拉奶酪和煮土豆、豆类、或胡萝卜(490千卡)。
没有药物能修改胃pH值被允许在整个记录。
第二部分
GORD患者确诊后上述临床metry食管pH值没有参与这项研究的第一部分被分配到接受4周的治疗与安慰剂或巴氯芬10毫克的剂量口服每日三次(上午10点,下午2点和下午6点)为第一周,然后10毫克口服每天四次(上午10点,下午2点,6点,10点),其余三个星期以随机的方式。巴氯芬是在增加剂量,以避免可能的副作用。在治疗结束时,每一位病人接受食管pH值对称,24小时的第一部分中描述的研究。pH值对称使用录音机执行不同于用于这项研究的第一部分(pH-day2;基于MENFIS srl、博洛尼亚、意大利)。这个录音机及其相关软件,回流超过五分钟也计算。
一个月的治疗期间,患者被要求报告任何副作用的医务人员每天24小时可用。
每周使用的抗酸剂药片数量也被监控。病人被要求使用抗酸剂平板电脑只有治疗胃灼热的复发和免费使用任何抗酸剂一般平板电脑市场上,除了期间pH记录。
症状的评估
年底前和治疗期间,每个病人完成了问卷与症状的严重程度和频率在四个星期前,在研究过程中。评估症状是:苦味,打嗝,禁食上腹疼痛,餐后上腹疼痛,夜间烧心,白天烧心、反酸。每个症状的严重程度划分为none,温和(症状容易容忍和持续很短的时间内),中等(症状引起一些不适和干扰一般活动)、严重(症状引起的不适和干扰通常的活动),和禁用(症状无法忍受和干扰相当平常活动),并得分:0 =缺席,1 =轻微,2 =温和,3 =严重,4 =禁用。每个症状的频率在0 - 4评估量表(0 =没有,1 =一次/月,2 =一次/周,3 = 3次/周,4 =每天)。
统计数据
数据从24小时pH值对称分析使用成对的魏克森讯号等级测试数据,提出了比例减少和精确值(中位数和四分位范围)。所有其他数据意味着(SEM)。随机群体之间的GORD症状评分比较初与巴氯芬或安慰剂治疗一个月后使用Mann-Whitney U测试。p值< 0.05的接受为显示统计学意义。
结果
第一部分
二十八GORD患者(15个男性和13名女性,平均年龄40(8)年)和15个对照组(9个男人和六个女人,平均年龄43(5)年)进行评估使用食管和胃pH值测量。这些病人被包括到最终的评估。15 GORD患者和9个控制收到了巴氯芬。八GORD和四个控制患者接受了巴氯芬的pH值在第一个24小时的录音,和七GORD和五个控制收到了巴氯芬在第二个24小时记录。十三GORD患者和6个控制接受安慰剂。七个GORD病人,三个控制接受安慰剂在第一个24小时内和六个GORD病人和三个控制接受安慰剂在第二个24小时记录的时期。总结的协议是图1所示。
的第一部分研究的总结。GORD gastro-oesophageal返流性疾病。
分析胃酸倒流集的总数和百分之食管pH < 4的时间在24小时期间
在所有的GORD患者和控制与巴氯芬治疗期间,有一个数量的减少回流集(GORD:基底149(110 - 235),73年巴氯芬(22 - 118)(−51.01%);控制:基底42(27-54),巴氯芬18(4-41)(−57.14%)),在每分时间和pH < 4,这是高度显著(GORD:基底6.4%(2.7 - -12.2),巴氯芬2.7% (1.2 - -7.0)(−57.81%);控制:基底1.5(0.4 - -2.0),巴氯芬0.6(0.2 - -1.0)(−60%))(图2)。在安慰剂,无显著变化是闻名的回流集(GORD:基底271(114 - 325),安慰剂258 (124 - 346);控制:基底41(6-54)安慰剂40(16-54))或每分次pH < 4 (GORD:基底7.5%(3.7 - -12.4),安慰剂6.6% (3.8 - -13.8);控制:基底1.25%(0.2 - -2.9),安慰剂1.75%(0.2 - -4.7))(图2)。需要注意的是,在安慰剂组,GORD病人显示统计学意义更大的平均数量的回流集相比,GORD巴氯芬患者(p < 0.003)。
回流数集(A、C、E, G)和平均每分时间pH < 4 (B、D、F、H)的24小时基底段和巴氯芬执政期间(10毫克每天四次)在15 gastro-oesophageal反流病(GORD)患者(A, B)和9个控制(C, D)和基底段和安慰剂执政期间在13个GORD病人(E, F)和六个控制(G, H)。每个病人和个人数据中位数和四分位范围显示基底段,在巴氯芬或安慰剂治疗。* * * p < 0.001和基底。
分析回流集的数量和每分时间与食管pH < 4每两小时
一般减少回流集的数量和每分次pH < 4被发现时,巴氯芬白天禁食,吃完。具体地说,与巴氯芬有显著减少胃酸反流事件的数量在白天12到2点,2和4点,4和6点,和8和10点控制和10点到12点,下午2和4、6和8点,和8和10点GORD病人(图3)。
胃酸倒流的数量集(A、C)和每分次pH < 4 (B, D)每两小时总共24小时基底期间和之后巴氯芬政府(10毫克每天四次)在15 gastro-oesophageal反流病(GORD)患者(A, B)和9个控制(C, D)。值中位数和四分位范围。箭头表示巴氯芬的时间管理和M =。* p < 0.05和基底。
每分次pH < 4每两小时内被发现在控制显著降低12到2点,2和4点,6和8点,8 - 10点,和10和12点,与GORD患者10点和12.00点,12到下午2点,下午2和4,6,8点和10点到12点(图3)。显著降低反流事件的数量和每分时间和pH < 4被发现与巴氯芬在饭后两小时GORD和控制(图3)。任何改变被发现与安慰剂(数据没有显示)。
分析意味着pH值在24小时期间在胃里
GORD病人显示胃pH值中值显著高于控制(控制:2.02 (1.25 - -2.92);GORD: 3.15 (1.50 - -4.50);p < 0.0001)。统计上显著的增加意味着胃pH值在24小时期间提到了巴氯芬在九个对照组和15 GORD病人(控制:基底2.02(1.25 - -2.92),巴氯芬2.34 (1.31 - -3.72),p < 0.002;GORD病人:基底3.15(1.50 - -4.50),巴氯芬4.04 (2.31 - -5.52),p < 0.0004)。没有改变注意与安慰剂(控制(六个科目):基底2.59(1.71 - -4.93),安慰剂2.46 (1.91 - -4.78),NS;GORD(13例):基底3.62(1.62 - -5.07),3.34(1.86 - -4.91),安慰剂NS)。
胃pH曲线的分析每一小时后巴氯芬和安慰剂相似的行为,包括餐后中和reacidification阶段,巴氯芬以更大的值,达到统计学意义饭后一两个小时(图4)。
胃pH值评估每小时(平均(SEM))在基底,安慰剂,巴氯芬时期gastro-oesophageal反流病(GORD)患者(A)和(B)控件。箭头表示巴氯芬政府和M =吃饭的时间。* p < 0.02和基底。
第二部分
分析胃酸倒流集的总数和每分时间后食管pH < 4一个月与巴氯芬或安慰剂治疗。
十八GORD患者(八个男性,10个女性,平均年龄45(5)年)进行评估。12收到巴氯芬和六个安慰剂。两个病人(一男一女)在巴氯芬组退出这项研究,因为副作用。患者在其余10 GORD巴氯芬,回流集的数量和每分次pH < 4明显减少治疗相比,年底值报告的开头与巴氯芬治疗(回流集:基底220(160 - 266),巴氯芬52 (33 - 77)(−76.36%);5.8%的时间百分比pH < 4:基底(4.0 - -10.4),巴氯芬2.7% (1.2 - -3.9)(−53.45%))。回流集的平均次数和每分次pH < 4 GORD患者治疗与安慰剂没有改变(回流集:基底118(89 - 134),安慰剂124 (90 - 180);每分次pH < 4:基底(4.2 - -9.8)6.5%,安慰剂组6.0%(4.0 - -10.9))(图5)。
回流数集(A、C)和每分次pH < 4 (B, D)之前和之后4周后,患者的巴氯芬(10 gastro-oesophageal反流病(GORD)患者)(A, B)或安慰剂(6 GORD病人)(C, D)。每个病人和个人数据的中位数和四分位范围显示时间之前和之后与巴氯芬或安慰剂治疗4周。* * * p < 0.001和基底。
回流集的数量超过5分钟在5例接受巴氯芬和评估三个案例与安慰剂治疗。巴氯芬,显著减少被发现(基底:7(4),巴氯芬2 (1 - 4);p < 0.002),而没有指出变化与安慰剂(基底:7(3 - 8),安慰剂8 (2 - 9);NS)。
症状和副作用
症状的强度和频率被发现与巴氯芬治疗后显著提高在所有的病人,而与安慰剂组的总症状评分并没有改变(图6)。
强度(A、C)和频率(B, D)返流症状(中位数和四分位范围)之前和之后4周后,患者的巴氯芬(10毫克每天四次)(A, B)在10 gastro-oesophageal反流病(GORD)患者和安慰剂(C, D)在六GORD病人。* p < 0.05。
抗酸剂平板电脑消耗的数量是7(2)/安慰剂,前一周期间每周8(2)安慰剂(NS),巴氯芬之前每周8(1),2(1)每周在巴氯芬(p < 0.01)。
两名患者退出了研究与巴氯芬治疗10天后,因为较低的血压与眩晕(90/80毫米汞柱),和其他由于夜间焦虑与困倦。所有其他病人的药物耐受良好。
讨论
我们已经表明,口服伽马氨基丁酸B受体激动剂巴氯芬,与安慰剂相比,减少胃酸反流事件的总数和每分次pH < 4在食管中给出一个24小时期间,当多个剂量超过24小时,并造成的增加意味着胃pH值GORD患者和正常对照组。患者的GORD,巴氯芬给四个星期减少食管胃酸倒流和显著提高反流症状。
目前的GORD药物治疗是基于与anti-H酸抑制2受体拮抗剂或质子泵抑制剂,或两者兼而有之。13酸分泌的药物更少活动也在评估各种结果。Prokinetic代理如cisapride被证实能够减少膳食诱导反流症状14但使用有限的由于严重的副作用。15Dicyclomine,外围抗胆碱能代理,诱发的数量减少回流集只有在第一餐后一小时,16东莨菪碱N - butylbromide,外围抗胆碱能代理,增加回流集的数量相比,17而pirenzepine毒蕈碱的亚型1受体拮抗剂,似乎并不比安慰剂。18阿托品对回流似乎产生有利的影响在饭前服用,在餐后的回流数量显著减少。19日,20.然而只能对阿托品静脉或肌内使用,不能用于长时间由于种种副作用。
巴氯芬,伽马氨基丁酸B受体激动剂,已经用于治疗胃肠病学和内科的其他分支的目的。Lidums和他的同事们7已经证明,巴氯芬40毫克的单剂量的减少引起的总数gastro-oesophageal胃酸倒流集在正常受试者和相关这一效应的能力药物抑制TLOSR和诱导在基洛压力略有增加。最近,张先生和他的同事们8和Cange和他的同事们9在类似的研究中患者的GORD报道抑制餐后gastro-oesophageal胃酸倒流,最大影响后一段时间的4个小时内单一剂量的巴氯芬40毫克,而数据在我们的研究表明,抑制gastro-oesophageal胃酸倒流可能扩展到24小时提供相同剂量的巴氯芬在四个独立的政府10毫克每隔四小时。然而必须指出的是,在急性食管炎患者研究巴氯芬也同样有效或食管裂孔疝,到目前为止有益经过长时间的管理已被证明只有在选定的GORD人口患有轻微或没有食管炎的迹象。
减少gastro-oesophageal胃酸倒流在病人和正常人巴氯芬后表明,该药物修改生理机制负责胃-食管胃酸倒流。这可能涉及TLOSR超过其他机制TLOSR存在在正常人和GORD患者,差异的GORD TLOSR的数量可能增加患者与正常对照组相比21或者,GORD TLOSR发生时,他们更有可能与回流。22
巴氯芬可能会减少gastro-oesophageal通过抑制胃酸倒流影响胃博士在目前的研究中,巴氯芬诱导前后胃pH值增加一顿饭与安慰剂相比,具有高峰值大于5.0记录的GORD患者餐后一到两小时。餐后neutralisation-reacidification曲线也显示类似的斜率为安慰剂和巴氯芬,pH值较高的后者,表明直接影响胃盐酸生产巴氯芬对胃蠕动而非间接的影响。到目前为止,还没有这方面的研究在人类和动物研究不帮助澄清这一假设他们描述一个通用的双重抑制胃液分泌巴氯芬的刺激效应6,23日,24和胃语气和收缩幅度的增加。25
数量的减少gastro-oesophageal胃酸倒流集GORD患者约51%和57%,控制与巴氯芬治疗后第一个24小时。这个值增加到大约76%在GORD病人治疗4周后,建议没有tachyphylaxia但最重要的是,有一个加强的效果。这可能是由于增加等离子体水平的药物治疗期间。药代动力学研究多发性硬化和脊髓损伤患者治疗的一个稳定的给药方案是巴氯芬在更高的剂量(80 - 300毫克/天长达16周)相比,使用在目前的研究显示,巴氯芬引起血液水平逐渐上升随着时间的推移,可能由于受损的肾清除率。26这些数据或许可以解释为什么指出经过4周的治疗效果大于一天治疗后所示,表明,更多的研究是必要的,对肾功能和等离子体水平的药物长期服用GORD病人。
所有GORD症状显著提高与巴氯芬治疗一个月后在所有病人治疗。中和酸的平板电脑的数量也显著减少了胃灼热复发巴氯芬治疗期间每周从8到2。虽然我们没有每天或每周报告的症状,病人有有益的影响几天后开始治疗。这种快速的改善也可能被解释成巴氯芬是有效地降低gastro-oesophageal胃酸倒流后立即首次管理,如本研究的第一部分所示。
副作用并不在我们的病人,除了两个中断他们的参与,因为低血压和夜间焦虑被认为是由于巴氯芬。巴氯芬据报道是耐受性良好药物和严重的副作用已报告在较高剂量的病人治疗时间更长的时间比在本研究中使用。27
总之,在当前研究伽马氨基丁酸B受体激动剂在多个剂量减少gastro-oesophageal巴氯芬酸回流24小时时间的数量和时间的食管酸暴露在正常人和患者的GORD没有或仅有轻微的食管炎。回流参数和相关的症状的改善gastro-oesophageal回流GORD患者治疗4周,巴氯芬建议这种药物的潜在治疗作用gastro-oesophageal返流性疾病的治疗。
确认
作者感谢博士Samuela Bartolacci帮助收集数据和凯瑟琳·迪普拉西多复习英语风格的手稿。从这项研究提出了初步的数据作为一个口头报告在美国胃肠病协会第102届年会,可能20,2001年,亚特兰大,和发表在抽象的形式胃肠病学2001;120年:A34。