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摘要
背景:总酒精摄入量与结直肠癌之间可能存在弱相关性，但不同类型的酒精对结直肠癌的影响及其对结肠亚位点的影响尚未得到令人满意的研究。
目的:目的:探讨饮酒量和类型与结肠癌和直肠癌风险之间的关系。
主题:一项基于人群的队列研究，对丹麦哥本哈根的啤酒、葡萄酒和烈酒每周摄入量、吸烟习惯、体重指数、教育水平和闲暇时间体育活动进行基线评估。这项研究的随机样本包括15491名男性和13641名女性，年龄在23岁至95岁之间。结直肠癌的发病病例在全国范围的丹麦癌症登记中被确定。
结果:在平均14.7年的随访中，我们观察到411例结肠癌和202例直肠癌。我们观察到酒精和直肠癌之间存在剂量-反应关系。与不饮酒者相比，每周饮酒超过41杯的饮酒者患直肠癌的相对风险为2.2(95%置信限1.0-4.6)。与不喝酒的人相比，每周喝超过14杯啤酒和烈酒，但不喝葡萄酒的人患直肠癌的风险为3.5(1.8 - 6.9)，而那些喝同样量的酒但包括超过30%的葡萄酒的人患直肠癌的风险为1.8(1.0-3.2)。在调查总酒精、啤酒、葡萄酒和烈性酒的影响以及葡萄酒占总酒精摄入量的百分比时，没有发现酒精和结肠癌之间的关系。
结论:酒精摄入与直肠癌风险显著增加有关，但当酒精摄入中含有葡萄酒时，风险似乎降低了。
- 酒精
- 结肠癌
- 直肠癌
- 基于人群的研究
- 国际疾病分类
数据来自Altmetric.com
尽管进行了大量的研究，关于酒精和结直肠癌之间关系的证据仍然不确定。1一项荟萃分析，包括5项随访研究和22项病例对照研究，报告了酒精与结直肠癌之间的弱相关性(当每天饮酒超过2杯时，相对风险为1.10(1.05-1.14))，尤其是直肠癌。2关于酒精的致癌作用，有研究表明酒精与结直肠增生性息肉，特别是与已知的结直肠癌前体腺瘤有关。3.4之前的研究已经证实了这种正相关，5 -，7而其他人没有8甚至发现了逆关联。9一项研究表明，结肠亚位点之间存在差异。9一些前瞻性研究是在选定的群体中进行的，如酗酒者或啤酒厂工人。因此，这项调查的第一个目的是在普通人群的大样本中检验酒精对近端结肠癌、远端结肠癌和直肠癌风险的影响。
至于饮料对结直肠癌的具体影响，证据就更少了。2最近的研究表明，尤其是与啤酒摄入量有很强的联系，5，10日,11尽管风险增加也与葡萄酒和烈酒有关。6在本研究人群中，先前关于上消化道癌和肺癌的流行病学研究已经引起了人们对葡萄酒抗癌特性的注意。12日,13实验研究支持了这些结果，显示了类黄酮提取物，特别是红、白葡萄酒中的花青素，对人类结肠癌和胃癌细胞的生长有抑制作用。14此外，葡萄和葡萄酒的另一种天然成分白藜芦醇也被证明具有抗增殖作用。15在这些研究的基础上，我们研究的第二个目的是检查啤酒、葡萄酒和烈酒对近端结肠癌、远端结肠癌和直肠癌风险的影响。
方法
人口
哥本哈根前瞻性人口研究中心基于三个综合性的丹麦前瞻性人口研究项目:哥本哈根城市心脏研究、哥本哈根县预防医学中心(以前称为Glostrup人口研究)(包括六个队列)和哥本哈根男性研究。这些研究的详细描述以前已经发表过。16 -，18简单地说，前两项研究分别始于1976年和1964年，研究对象是在大哥本哈根地区特定地区的年龄层中随机选择的。在1970年开始的哥本哈根男性研究中，哥本哈根14家大公司的员工被邀请参加。所有研究的平均参与率为80%(范围69-88%)。16 -，18
所有人口研究都包括一份关于各种健康相关问题的自我管理问卷，如酒精摄入量(包括啤酒、葡萄酒和烈酒的摄入量)、吸烟习惯、教育程度、休闲时间体育活动和体检。工作人员在检查时核对了问卷的答案。所有研究包括14662名女性和18602名男性。
问卷调查
哥本哈根男性研究的参与者被问及在工作日(周一至周四)和周末(周五至周日)平均每天啤酒、葡萄酒和烈酒的摄入量。哥本哈根城市心脏研究和哥本哈根郡预防医学中心的研究对象被问及他们每周平均摄入不同类型的酒精。这些数据被汇总得出每周的平均摄入量。在丹麦，一杯啤酒含有12克酒精，这被认为是标准酒精饮料中的酒精含量。根据调查问卷的数据，参与者根据每周平均酒精摄入量被分为六组:< 1,1 - 6,7 - 13,14 - 27,28 - 40和>41杯。不饮酒者被定义为每周饮酒少于1杯的人，这意味着不饮酒者既包括完全戒酒者，也包括酒精摄入量极低的受试者。对于每种饮料类型，研究对象被分为四组:每周喝0杯、1-6杯、7-14杯和>14杯。
关于吸烟状况的答案分组如下:从不吸烟，曾经吸烟，目前吸烟者烟草1-14克/天，目前吸烟者烟草15-24克/天，目前吸烟者烟草≥25克/天。根据体检数据，计算体重指数为体重(kg)除以身高(m)2)，并分为5组:< 20,20 - 25,25 - 30,30 - 35和>35 kg/m2．受试者报告的学校教育年限分为三类:<8年、8 - 11年和>12年。关于业余时间的体育活动，受试者报告他们的活动水平为以下四类之一:(1)没有或很少;(2)适度，每周少于4小时;(3)适度，每周4小时以上;(4)精力充沛，每周超过4小时。
研究队列和随访
根据现有人群与癌症登记册和国家患者登记册之间的记录联系获得的信息，我们排除了基线时有癌症史的受试者，但根据国际疾病分类(ICD)第七版定义的非黑素瘤皮肤癌或原位癌除外。19编码140-205(不包括191)，根据ICD第十版，20.代码C00-C97，不包括C44 (n=812)。根据ICD第8版定义的溃疡性结肠炎或Mb克罗恩病史的受试者21代码563.01,563.19，根据ICD第十版，20.编码k50.0 ~ k51.9被排除(n=33)。最后，我们还排除了饮酒信息不完全的受试者(n=2647)。
在随访期间发生结直肠癌的受试者是通过当前人群与癌症登记册和国家患者登记册之间的记录联系确定的。根据ICD第七版，结肠癌和直肠癌被定义为腺癌19153.0-154.9和253.0-253.4，根据ICD第十版20.分别为DC18.0-DC18.9和DC20.9。近端结肠癌定义为从盲肠到脾屈，远端结肠癌定义为从降结肠到直肠乙状结肠。
在1999年1月1日之前，使用民事登记系统内的唯一个人识别号码进行生命状况调查。每个受试者的观察期从进入研究开始，直到死亡、移民或失踪，诊断为结直肠癌的时间，或1999年1月1日，以先到者为准。失踪或移民是0.7%的研究样本丢失的原因(n=204)。
癌症登记的有效性和完整性有效性
登记以医院各部门(包括病理和法医学部门)和执业医生填写的通知表格为基础，每当诊断出或在尸检中发现癌症病例时，以及每当初步诊断有变化时，都要填写通知表格。人工记录的病例由与死亡证明文件和全国病人登记册电脑化连接显示的未记录病例补充。22整个过程由医生监督。在收到的通知中，大约10%的通知中有不明确或矛盾的信息(无论是在通知表单内还是在通知表单之间)会导致查询。综合评价表明，登记册的完整性和有效性为95-99%。23 -，26
统计分析
Cox回归方法用于评估酒精对结直肠癌的影响，以年龄为基础时间尺度，以检查时年龄为入组时间。在前面提到的六个类别中，总饮酒量的影响被输入模型，不饮酒者作为参考类别。啤酒、葡萄酒和烈性酒的影响被输入到另一个模型中，该模型包含这三种饮料，分为四类(每周0、1-6、7-14和>14杯)，以不喝特定饮料类型的人作为参考类别。由于某种特定饮料类型的不饮酒者既包括完全不喝酒的人，也包括喝剩下的两种饮料类型中的一种或两者都喝的人，因此进行了进一步的分析。研究人员根据葡萄酒占总酒精摄入量的比例和总酒精摄入量对研究对象进行了分类。采用啤酒、葡萄酒和烈性酒的影响评估模型，输入葡萄酒占酒精总量的百分比(0%、1-30%和>30%)，全部不饮酒者为参照组。
在考虑的可能混杂因素(性别、吸烟状况、体重指数、出身研究、教育程度和闲暇时间体育活动)中，仅包括那些作为独立危险因素并使模型估计值改变5%的因素。使用这些标准，发现性别、吸烟状况(5个等级)、体重指数(4个等级)和产地研究(3个等级)是混杂因素。通过在模型中输入因子及其交互项，研究性别与酒精摄入的交互作用以及吸烟与酒精摄入的交互作用。在p=0.01的显著水平上，未发现相互作用。多变量模型首次分别应用于结肠和直肠病例。其次，将多变量模型分别应用于近端和远端结肠癌。所有分析在排除前两年的随访后重复进行，以消除或减少基线评估时因结直肠癌存在而导致的选择偏倚的可能影响。所有分析均使用SAS/STAT软件进行计算。
结果
在总共426934人年间，411例结肠癌(159例近端结肠，202例远端结肠)和202例直肠癌发生。整个研究人群的平均随访时间为14.7年(范围2-23年)。
在这一人群中，男性比女性被报道为重度饮酒者(表1)⇓)．重度饮酒者比轻度饮酒者更经常吸烟，身体质量指数也更高。与不喝葡萄酒的人相比，喝葡萄酒的人受教育程度更高，闲暇时间的体育活动也更多。
总酒精摄入量和结肠癌的关系
总酒精摄入量对结肠癌风险没有影响(表2)⇓)．因此，与不饮酒者相比，每周饮酒超过41杯的受试者调整后的相对风险为0.8(95%置信限0.5-1.5)。进一步将结肠癌分为近端结肠癌和远端结肠癌，并没有显示出在酒精的影响方面，亚位点之间有任何差异。与不饮酒者相比，每周饮酒41杯的受试者患近端和远端结肠癌的相对风险分别为1.0(0.4-2.4)和1.0(0.4-2.3)(数据未显示)。
总酒精摄入量和直肠癌的关系
酒精摄入与直肠癌之间存在很强的调整剂量依赖关系(表2)⇑)．与不饮酒者相比，每周饮酒超过41杯的饮酒者患直肠癌的相对风险为2.2(1.0-4.6)(趋势p=0.03)。
饮料类型和结肠癌
没有与任何饮料类型的结肠癌相关的总体模式，尽管有一个边缘显著趋势(p=0.07)，即增加葡萄酒消费量与降低风险相关(表3)⇓)．在分析葡萄酒在总酒精摄入量中所占比例对结肠癌的影响时，没有发现显著的相关性(数据未显示)。当我们分别分析近端和远端结肠癌时，结果没有差异(数据未显示)。
饮料类型和直肠癌
随着啤酒和烈酒饮酒量的增加，患直肠癌的风险也在增加，尽管这种关系并不显著(表3)⇑)．与不喝啤酒和烈酒的人相比，每周喝14杯以上啤酒和烈酒的相对风险分别为1.4(0.8-2.4)和1.3(0.6-3.0)。饮酒与直肠癌之间没有关联，也没有轻微降低风险。
在评估饮料类型占总酒精摄入量的百分比时，受试者根据葡萄酒占总酒精摄入量的百分比和他们的总酒精摄入量进行分类(表4)⇓)．这些类别中直肠癌的相对风险见图1⇓．与饮酒的受试者相比，不饮酒的受试者的相对风险更高。与不饮酒的人相比，每周饮酒超过14杯，其中30%以上的葡萄酒的相对风险为1.8(1.0-3.2)。与不饮酒者相比，饮用等量酒精但只包括啤酒和烈性酒的受试者的相对风险为3.5(1.8-6.9)。
受试者人数(结肠癌例数;直肠癌)和平均酒精摄入量(SD)，根据本研究中的总酒精摄入量和葡萄酒占总酒精摄入量的百分比，该研究来自丹麦哥本哈根前瞻性研究中心，1976-1993年
直肠癌的相对风险，根据葡萄酒占总酒精摄入量的百分比，根据总酒精摄入量，在本研究中，丹麦哥本哈根前瞻性研究中心，1976-1993年。不喝酒的相对危险度为1.0。调整年龄，性别，吸烟，研究来源，和体重指数。
讨论
我们的研究支持酒精摄入与直肠癌风险之间的总体关联，包括总酒精摄入量与直肠癌风险之间的显著剂量反应关系。此外，数据表明葡萄酒具有抗癌作用，因为与含葡萄酒的饮酒者相比，不含葡萄酒的饮酒者患直肠癌的风险增加。没有发现酒精和结肠癌之间的联系。
本研究
本研究的优势在于，它是基于一个大的随机抽样群体，具有较长的前瞻性随访期，这确保了大量的终点，并消除了回忆和选择偏差的机会。由于这是一项以人口为基础的研究，结果很容易适用于公众。由于记录的联系，失去随访的受试者被保持在最低限度。由于小心地排除了基线时有癌症史的受试者，因此不允许既往癌症或癌症治疗影响酒精与结直肠癌之间的关系。
这项研究也有局限性。随着时间的推移，酒精摄入量可能会出现错误分类，因为分类是基于基线获得的信息，没有考虑到在随访期间受试者的酒精消费量在数量和类型方面发生变化的可能性。传统上，这种错误分类，假设它是有影响的，被认为是倾向于统一的估计。然而，在有多个类别的研究中，只有在最极端的类别之间的错误分类才会使估计偏向零，而相邻类别之间的错误分类可能会使估计偏向任何方向。27
此外，在本研究中，不可能排除因遗传性非息肉性大肠癌或家族性腺瘤性息肉病而比一般公众更容易患大肠癌的受试者。在丹麦全国息肉病登记册的一份报告中，28据估计，家族性腺瘤性息肉病占丹麦所有结直肠癌的0.07%。遗传性非息肉病性结直肠癌估计约占所有结直肠癌的1-5%。29因此，遗传易感性影响有限数量的结直肠癌病例的病因学，因此未能排除这些病例是不太可能解释酒精和直肠癌之间的关系。
由于结直肠癌可能的多因素病因，该研究也受到残余混杂风险的限制。通过流行病学研究已经确定了结直肠癌的其他几个相关危险因素;饮食和微量营养素，包括摄取过多脂肪、肉类、蛋白质，摄取较少纤维，摄取较少叶酸和钙，较少体育活动，体型过大，以及吸烟。1在本研究中，休闲时间体育活动不影响酒精与结直肠癌之间的关系，并且对体重指数和吸烟进行了仔细的调整。由于哥本哈根前瞻性人口研究中心没有任何关于饮食的信息，本研究中可能由于缺乏对饮食因素的调整而存在残留混淆。然而，一些病例对照研究发现，调整膳食因素如纤维、脂肪和蛋白质的摄入量并没有改变酒精和结直肠癌的结果。29 -，33饮食因素也必须与直肠癌和饮酒密切相关，才能解释这项研究中发现的关联。34据报道，在这项研究中，喝葡萄酒的人比不喝葡萄酒的人更活跃，受教育程度也更高。然而，无论是体育活动还是教育水平都没有被证明对直肠癌的发展有任何影响。饮酒与直肠癌的关系可能存在文化程度以外的社会经济因素的影响，且存在残留混杂的可能。
其他的研究
我们的研究证实了Goldbohm和同事们的发现10他们在荷兰的一项大型跟踪研究中发现，酒精和直肠癌之间存在剂量反应关系，而酒精和结肠癌之间没有关联，其中包括478例结直肠癌病例。其他几项研究也支持酒精和直肠癌之间的关系，5，30.31日,35 -，37而其他人则没有发现酒精和直肠癌之间的联系。8日,9，32在本研究中，酒精和结肠癌(包括结肠亚位点)之间缺乏关联，这与报告酒精和结肠癌之间存在显著剂量反应的研究结果相反。6,7，35岁,37岁的38七项研究5，10日,30.31日,35 -，37证实了酒精和直肠癌之间的关系，六项研究表明饮用啤酒会增加患直肠癌的风险，三项研究表明饮用烈酒会增加患直肠癌的风险，两项研究表明饮用葡萄酒会增加患直肠癌的风险，而一项研究表明葡萄酒和直肠癌之间没有关联。
据我们所知，还没有其他研究评估过葡萄酒占总酒精摄入量的百分比对结直肠癌的影响。在目前的研究中，观察到的风险降低表明，与其他类型的饮料相比，葡萄酒具有抗癌作用，这得到了迄今为止进行的两个最大的病例对照研究的支持。1992年在意大利北部的一项研究39共有1470例经组织学证实的结直肠癌病例发现，酒精与结肠癌和直肠癌之间没有关联，葡萄酒是首选饮料。同样，另一项来自意大利的研究，40包括1953例经组织学证实的结直肠癌病例，未观察到酒精与结直肠癌之间的关联。
这些前瞻性研究的不同发现是惊人的，可能与这些研究在许多方面的差异有关。例如，在不同的研究中，酒精摄入的范围明显不同。研究范围较小，即使存在关联，也可能无法找到关联。两项队列研究的最高酒精类别为>，每月饮酒10杯11每周4克酒精9未发现酒精与结直肠癌有显著相关性。一些研究使用死亡率而不是发病率作为终点，考虑到过去几十年癌症治疗取得的进展，这可能会导致结果的差异。不同研究的参照组也不同;一些人使用戒酒者，而另一些人使用酒精含量最低的类别作为参考。目前尚不清楚参考类别的差异是否解释了观察到的一些多样性，但与饮酒者相比，戒酒者在生活的许多方面都有明显的差异。最后，在被认为是混杂因素并进行相应调整的因素中存在显著差异，这可能表明残余混杂可以解释结果的多样性。病例对照研究是非常不同的。病例对照研究的缺点是有相当大的回忆风险和选择偏倚。此外，1992年Kune和Vitetta的一篇综述41在使用医院和社区对照的研究中，结果有显著差异，这可能与使用医院对照引入的偏见有关，医院对照很可能比普通公众喝得更多。混杂因素调整缺乏一致性也是病例对照研究的真实情况。
生物学机制
关于酒精对大肠的致癌作用，已经提出了许多假设。据我们所知，迄今为止的研究还没有区分结肠癌和直肠癌，因为大多数研究都是在人类结肠癌细胞上进行的。实验研究没有解释为什么包括我们在内的几项研究发现，直肠癌的风险增加与饮酒有关，而与结肠癌没有关系。在西曼诺夫斯基及其同事的一项研究中，42与对照组相比，慢性酗酒者直肠活检中发现直肠粘膜增生。直肠粘膜增生与癌症风险增加有关。
关于酒精在结直肠癌发生中的作用的几个假设提供了可能适用于直肠癌的理论。有人认为酒精饮料中含有致癌物，因为啤酒厂过去的生产过程中已知有致癌物亚硝胺污染啤酒。7单独喝啤酒和结直肠癌之间的关联的相当一致的发现支持了这一理论。另一种理论是，饮酒通过其对肝脏的损害作用，抑制了包括亚硝胺在内的致癌物的解毒。43致癌代谢物的产生也被认为是观察到的酒精致癌作用的生物学解释。乙醛是一种酒精的代谢物，也是一种已知的动物致癌物，它与结直肠癌的发生有关，因为结肠粘膜中的低乙醛脱氢活性导致乙醛在结肠中积聚。44在一项针对日本酗酒者的研究中，发现携带乙醛脱氢酶-2等位基因突变的酗酒者患结肠癌的优势比增加。45包括叶酸和蛋氨酸在内的必需微量营养素的摄入量和生物利用度减少是另一种假设。DNA甲基化在基因调控中可能具有重要意义，它依赖于叶酸和蛋氨酸的摄入。酒精与低蛋氨酸低叶酸饮食结合已被证明会增加男性患结肠癌的风险。4
本研究中所观察到的葡萄酒的抗癌作用得到了对葡萄酒成分的实验研究的支持。白藜芦醇，一种在葡萄和葡萄酒中发现的植物抗毒素，已被证明可以抑制与肿瘤起始、促进和进展相关的细胞事件。46在结直肠癌方面，白藜芦醇已被证明可以抑制大鼠结直肠癌异常隐窝灶的生长47并抑制人类结肠癌细胞的生长。15红酒和白酒中含有黄酮类化合物的甲醇提取物，尤其是花青素，可以抑制人类结肠癌细胞的生长。14
结论
总之，本研究为酒精和直肠癌之间的因果关系提供了证据。当酒精摄入中包含葡萄酒时，酒精对直肠癌的致癌作用似乎会降低。这表明葡萄酒具有抗癌作用，与实验研究的结果一致。