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摘要
两种最常见的遗传性结直肠癌是家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌。同时继承两个APC基因突变和错配修复基因(例如，一种)突变从未被描述过。在目前的病例报告中，我们报告了一个迅速进展的腺瘤性息肉病发生在一个10岁男孩的种系框架移位突变APC基因和种系剪接位点突变一种基因。免疫组化检查显示，β-连环蛋白在低级别异型增生的早期腺瘤中表达异常APC基因突变。随后的功能丧失一种基因，如在腺瘤重度不典型增生中缺失免疫染色所示，很可能是导致许多腺瘤快速发展为重度不典型增生的原因。
- 家族性腺瘤息肉病
- 腺瘤息肉病杆菌
- 遗传性非息肉性结直肠癌
- 腺瘤
- 发育不良
- FAP，家族性腺瘤性息肉病
- APC，腺瘤性大肠息肉病
- 遗传性非息肉性结直肠癌
- MMR,错配修复
来自Altmetric.com的统计
两种最常见的遗传病易感结直肠癌是家族性腺瘤性息肉病(FAP)，引起的种系突变APC(腺瘤性大肠息肉病)肿瘤抑制基因，以及遗传非息肉性结直肠癌(HNPCC)，由DNA错配修复(MMR)基因之一的种系突变引起。FAP和HNPCC加在一起约占结直肠癌病例的2%。1，2在本报告中，一个病例是提出了一个患者表现出严重的表型谁继承种系突变在两APC基因和MMR基因一种．
病例报告
一名10岁男童到门诊就诊，评估粘液和血便。他的母亲此前被诊断患有FAP。在27岁时，她接受了预防性结肠切除术。由于广泛的腹部纤维瘤病(纤维瘤瘤)的发展，她死于32岁。遗传分析显示，该基因的15号外显子发生了种系从头帧移位突变APC基因(密码子1309处有5个bp的缺失)。男孩的父亲是健康的，但有典型的HNPCC家族史，并携带生殖系剪接位点突变一种基因(密码子226,G到A位置677)。
体格检查无异常。结肠镜检查显示结肠中有数百个息肉。部分切除，组织病理学检查显示小管状腺瘤伴低级别异型增生。6个月后再次进行内窥镜检查和组织病理学检查，再次显示多发性管状腺瘤，这次是高度不典型增生(见图1)⇓)．随后，该男孩接受直肠结肠切除术与回肠袋肛门吻合。手术标本显示大量腺瘤，其中许多包含高度不典型增生的区域。基因分析显示，病人继承了他母亲的两种基因APC还有他父亲的基因突变一种基因缺陷。
正常结肠黏膜和腺瘤上皮低级别异常增生(A-C)和腺瘤上皮高级别异常增生(D-F)。连续苏木素-伊红染色(A, D)和β-catenin (B, E)和MLH1蛋白(C, F)免疫组化(棕色)染色。在低级别异型增生腺瘤区，正常黏膜β-catenin染色正常(膜性)，而腺瘤区异常(细胞质和核)染色则相反;MLH1蛋白在正常黏膜和腺瘤上皮中均有表达。在重度异型增生的腺瘤上皮中，β-catenin染色与重度异型增生的腺瘤上皮相似，而MLH1蛋白表达在正常黏膜中可见，而在重度异型增生的腺瘤上皮中缺失(放大100倍)。
讨论
FAP的特征是在年轻时，通常在20岁之前发展为多发性结直肠腺瘤。如果不及时治疗，一个或多个腺瘤将在45岁之前发展为癌症。因此，大多数患者在20岁或30岁时进行预防性结肠切除术。APC蛋白在FAP中功能不全，调节细胞内β-连环蛋白水平，并控制结肠上皮的多种生理过程，包括细胞生长、粘附和凋亡。3.
HNPCC是由一种DNA MMR基因的种系突变引起的，包括一种，MSH2,MSH6．4MMR缺陷细胞迅速积累体细胞突变，从而解释了HNPCC患者肿瘤进展的加速。4HNPCC的临床特征包括年龄较早的结直肠癌(平均45岁)，易发生近端结肠，低分化黏液肿瘤的发生率增加，结肠外肿瘤(如子宫内膜、卵巢、尿路)的发病率高。
据我们所知，在一个患者中同时遗传两种类型的基因缺陷还未见报道。密码子1309处5个bp的缺失APC基因是FAP患者中最常报道的变化，通常与严重的表型相关，即疾病早发和广泛的息肉病的存在。5的一种我们发现的突变之前已经被描述过，并且与特定的表型无关。6
在我们的病人中，是生殖系APC突变，随之而来的是野生型等位基因的体细胞丢失，很可能触发了早期和多发腺瘤的形成。在早期腺瘤中可以看到β-连环蛋白的异常表达(图1)⇑)．MMR功能丧失，由于种系一种突变和野生型等位基因的丢失很可能是本例患者异型增生快速进展的基础。MMR功能障碍的相关性被发现支持，腺瘤中观察到的从低到高级别的不典型增生的进展与MLH1表达的丢失有关(图1)⇑)．
此外，一些动物研究也证明了MMR基因在加速肠道肿瘤发生中的重要作用，特别是在APC缺乏的背景下。７，8在携带两种病毒的小鼠中APC而且一种突变，肠腺瘤的发病率明显增加与只携带其中一种突变的小鼠相比。７，8或者，我们患者的严重表型实际上可能反映了FAP和HNPCC中已知的显著异质性。9日,10
与普通FAP或HNPCC突变携带者相比，我们的患者在其他部位发生癌症的风险可能更高。因此，有必要密切跟踪和监测。
总之，我们的病例代表了第一个报告的患者腺瘤性息肉病谁携带病原APC而且一种生殖系突变。该患者的早期腺瘤发作和肿瘤的快速进展说明，在这种情况下，结直肠癌的多步骤发生过程明显加快。