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摘要
慢性胰腺炎(CP)是一种炎性，通常是痛苦的外分泌胰腺疾病，导致外分泌不足。CP中疼痛的病理生理学还不完全清楚。已经提出了几种假说，包括胰腺和胰腺外原因。本文讨论了不同的疼痛假说，并提出了神经免疫相互作用在CP疼痛产生和炎症的发病机制中具有重要意义的证据。更好地理解神经免疫相互作用的复杂细胞和分子机制应该为创新治疗和长期疾病预防提供可能性。
- 慢性胰腺炎
- 神经免疫相互作用
- 痛苦的一代
- CP,慢性胰腺炎
- CCK、缩胆囊素
- 降钙素基因相关肽
- SP, P物质
- 神经生长因子，神经生长因子
- NK-1R，神经激肽1受体
- ,白介素
- GAP-43，生长相关蛋白43
- TrkA，酪氨酸激酶A
来自Altmetric.com的统计
慢性胰腺炎(CP)是一种炎性，通常是痛苦的外分泌胰腺疾病，导致外分泌不足。在美国，每10万人口中每年约有8名新患者，患病率为26.4例。1CP的特征是实质纤维化，导管狭窄，腺泡和胰岛组织萎缩。2持续的胰腺破坏会导致不同程度的消化不良，在晚期会导致内分泌功能不全。CP的并发症包括胰腺假性囊肿，胆道阻塞(30%)和十二指肠阻塞(10-25%)。然而，CP最相关的临床特征是反复上腹部疼痛。疼痛可以如此强烈和持久，病人的后续护理是困难和令人沮丧的。3.4急性胰腺炎的发作可能叠加在慢性疼痛的模式上。许多病人对医生开的麻醉药上瘾。通过使用问卷调查和疼痛量表(例如，视觉模拟量表)，已经进行了几次尝试来评估CP患者疼痛的性质。5，6但由于强度、辐射和持续时间都不是恒定的，因此很难获得足够的数据。
CP中疼痛的病理生理学还不完全清楚。已经提出了几种假说，包括胰腺和胰腺外原因。解释CP疼痛起源的各种假设的存在反映在这些患者缓解疼痛的不同治疗方法上。4,5单个或多个狭窄和/或结石导致的导管内压力增加被认为是主胰管扩张的CP患者疼痛的常见原因。其他可能的原因包括胰腺纤维化、间质性高血压和胰腺缺血。7,8此外，胰外原因，如十二指肠和胆总管狭窄伴胰腺炎症瘢痕被认为是引起CP疼痛的因素。9 -，11CP可能从一开始就没有症状，或者，据推测，当疾病在晚期自行消失时，疼痛可能会消失。12
在这篇综述中，我们将讨论不同的疼痛假说，并提出神经免疫相互作用在CP的疼痛产生中起重要作用的观点。在这种情况下，胰腺神经在被炎症细胞包围和侵犯时发生反应。
疼痛的胰外原因(表1)⇓）
广泛胰腺纤维化和炎症引起的胆管狭窄和十二指肠狭窄被认为是引起疼痛的胰外原因。12，13Becker和Mischke描述了一种名为“槽型胰腺炎”的病理情况，在600名CP患者中有19.5%的患者出现这种情况。14其特征是在胰腺头部和十二指肠之间形成瘢痕板。沟槽上的疤痕据说会导致由地形决定的并发症:十二指肠运动障碍、十二指肠狭窄和胆总管管状狭窄，偶尔会导致梗阻性黄疸。这些改变被认为是导致CP出现的几种症状以及由于位于胰头和十二指肠之间的神经和神经节受到压迫而引起的餐后疼痛的原因。15
胰腺引起的疼痛(表1)⇑）
胰腺内的压力增加
胰管内压力可能与胰管阻塞时的分泌物有关。16改变梗阻和分泌可以调节疼痛的强度和频率。17日,18事实上，许多研究者已经将疼痛的起源与胰管和组织压力的增加联系起来。19对扩张性胰管或假性囊肿进行减压通常可以缓解疼痛的观察结果支持了胰管高压假说作为CP疼痛的解释。20.补充胰酶也可以缓解某些CP患者的疼痛。21认为胰酶的有益作用与胆囊收缩素(CCK)介导的通过小肠腔内蛋白酶活性反馈调节胰腺外分泌有关。21根据这一假设，胰酶的应用可以减少CP患者的高胆囊收缩素血症，从而减少对胰腺的刺激，产生较低的导管内压，从而减少疼痛。21有趣的是，在确诊CP数年后出现的胰腺功能不全可能伴随着疼痛的减轻或完全缓解，因此提示疾病可以自行消失。12安曼和他的同事们9观察到疼痛缓解的平均时间为发病后4.5年。伴随着疼痛的缓解，胰腺功能障碍和钙化明显增加。然而，疼痛的胰腺会自行耗尽的观点并没有得到其他研究的支持。11流行病学数据表明，尽管胰腺功能不全、钙化出现、戒酒或胰腺手术，许多CP患者的疼痛仍在继续，这对CP的燃尽理论提出了质疑。据估计，大约30%接受减压手术的患者会出现反复发作的疼痛。22，23
许多研究人员将疼痛的起源与胰管和组织压力的增加联系起来。
观察结果并不都与分泌-疼痛的关系一致。通常在标准胰腺功能试验(Lundh或血清胰月桂素试验)中，分泌素、CCK或青绿素诱导胰腺分泌与CP患者的疼痛无关。事实上，奥曲肽，一种生长抑素类似物，强烈抑制胰腺分泌，因此应该中断上述假设的疼痛周期，未能显著减少许多慢性胰腺炎患者的疼痛综合征。24 -，26
Ebbehoj18报道了减压手术前后疼痛强度和导管内胰压之间的直接关系。与这项研究相反，Manes和他的同事21发现疼痛评分和胰压之间没有关系，尽管胰内压与导管改变呈正相关。CP组胰压明显高于对照组。术后，4例CP患者在手术减压后复查胰压，胰压下降15.3%。他们的结论是，胰脏实质压与CP的疼痛没有密切关系。21
胰腺缺血
另一种假说认为，当胰腺导管和实质压力增加时，产生间室综合征，引起缺血，就会引起疼痛。7这一假设得到了实验研究的支持7,27这表明在慢性胰腺炎的猫模型中，间质压的增加与血流减少有关。手术切开腺体并引流胰管可逆转这些异常，但胰管支架对其影响最小。这表明在减轻疼痛方面，切除腺体可能比导管引流更重要。
胰腺纤维化
CP的特征是小叶内和小叶周围纤维化，导致不可逆的瘢痕。胰腺纤维形成的发病机制尚不清楚，但一个普遍的概念是，纤维化导致慢性炎症胰腺导管内压力增加，从而在CP过程中产生疼痛。28然而,最近的研究29胰腺纤维化程度对疼痛产生无显著影响，因为纤维化程度与疼痛强度之间没有相关性。
胰腺假性囊肿
胰腺假性囊肿可引起CP患者剧烈疼痛。在大多数病例中(60%)，奥曲肽治疗可使假性囊肿缩小并最终消失，同时减轻疼痛。30.假性囊肿增大，压迫邻近结构，可能是疼痛产生的机制。
胰腺炎症(表2)⇓）
急性炎症
慢性病变的胰腺可发生急性炎症。急性胰腺炎是否会发展为慢性胰腺炎仍是一个有争议的话题。许多患者急性炎症的反复发作导致严重的腹痛。炎症过程，包括激活的酶和其他有害物质，可能是产生疼痛的原因。
最近的一份报告显示，在大鼠实验性急性胰腺炎过程中，神经营养素神经生长因子(NGF)的表达增加。31在人类CP中，神经营养因子基因表达与疼痛强度相关。32比较这些数据，我们可以推测类似的病理机制起作用。然而，这种可能性应该进一步调查。
胰腺神经改变
目前CP疼痛发病机制的概念涉及神经系统和炎症过程的相互作用作为关键因素。支持这个假设，Keith等提示神经和神经周围的改变可能在CP的疼痛发病机制中起重要作用。33他们的结论是，疼痛严重程度与饮酒时间、胰腺钙化和神经周围炎症细胞浸润中嗜酸性粒细胞的百分比有关，但与胆管扩张无关。
“目前关于CP疼痛发病机制的概念涉及神经系统和炎症过程的相互作用，这是关键因素。”
随后的研究表明，胰脏神经纤维的数量和直径在CP过程中均有所增加。34CP患者组织标本中常可见胰腺神经周围慢性炎症细胞病灶，电镜下可见神经周围受损，淋巴细胞浸润。这些异常可能使炎症介质或活性胰酶自由进入神经，产生和维持疼痛。CP患者胰腺内、外神经支配的改变提示，通常分布在这些神经上的神经肽可能上调。事实上，进一步的研究表明35CP患者肽反应神经发生显著变化，主要表现为大量神经纤维中降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)免疫染色增强。双荧光免疫组化显示SP和CGRP免疫反应神经共存。因为这两种肽通常被认为是疼痛神经递质，这些发现为胰腺神经直接参与CP的长期疼痛综合征提供了证据。
神经免疫相互作用
对神经的研究使人们关注到CP中神经结构与免疫细胞之间密切的空间关系，从而提出CP发病及伴随腹痛的神经免疫机制的概念。
神经可塑性与临床表现
后续报道29日,36研究发现，生长相关蛋白43 (GAP-43)的存在与CP患者的疼痛评分直接相关。GAP-43是一种神经蛋白，参与轴突生长锥和突触前末梢的发育，在神经损伤后，GAP-43的mRNA和蛋白水平增加。GAP-43广泛存在于发育中的大鼠中枢和周围神经系统中，在大鼠和人类的海马体中表达，这些区域在神经损伤后不断经历突触重构。在慢性炎症的人胰腺中，酶和双荧光免疫组化显示大多数胰腺神经纤维中显著表达GAP-43。
神经周围炎症程度和临床疼痛综合征之间的直接关系的证明有力地支持了神经免疫相互作用是CP患者疼痛产生的一个重要(如果不是主要)因素的假设。
这些免疫组化结果与CP患者的临床和病理结果相关，包括实质纤维化率和神经周围免疫细胞浸润程度。此外，与个体疼痛评分存在很强的关系。免疫细胞对胰腺神经的浸润与疼痛强度显著相关，而疼痛评分与胰腺纤维化程度或疾病持续时间无关。神经周炎症程度与临床疼痛综合征之间的直接关系的证明，有力地支持了神经免疫相互作用是CP患者疼痛产生的一个重要(如果不是主要)因素的假设。
神经生长和疼痛
一个有趣的问题是有关胰腺神经扩大的机制。最近的一项研究分析了神经生长因子及其受体之一(酪氨酸激酶A (TrkA))在CP患者中的表达。32NGF属于神经营养因子家族，在神经母细胞增殖和神经元成熟过程中起作用，影响神经元表型，维持神经元存活。NGF信号是通过与高和低亲和力受体结合介导的。这种高亲和力受体被称为TrkA，信号通过内部酪氨酸激酶结构域传递。TrkA存在于初级感觉神经背根和外周神经节细胞中，参与有害刺激和组织损伤的信号转导。炎症可导致不同疾病中NGF水平的升高。
NGF/TrkA通路在CP中被激活这种激活可能会影响神经生长和疼痛综合征
有趣的是，NGF本身可能具有类似细胞因子的功能;它可以修饰肥大细胞、巨噬细胞和B细胞的功能，但也可能激活位于感觉和交感神经纤维支配炎症部位的TrkA，从而调节神经免疫相互作用。CP组织样品中NGF和TrkA mRNA表达明显增加和增强。NGF mRNA表达存在于导管细胞、变性腺泡细胞和去分化成管状复合体的腺泡细胞中。TrkA mRNA在神经周突出。CP患者胰内神经节细胞中也存在NGF和TrkA mRNA信号增强，将分子生物学结果与临床参数进行比较，发现NGF mRNA水平与胰腺纤维化和腺泡细胞损伤以及TrkA mRNA水平与疼痛强度之间存在显著关系。这些发现表明，NGF/TrkA通路在CP中被激活，这种激活可能影响神经生长和疼痛综合征，最可能的原因是通过增加通道和受体表达来调节NGF独立初级感觉神经元的敏感性。32类似的结果显示，CP患者的疼痛强度和频率与脑源性神经营养因子基因表达呈正相关，脑源性神经营养因子基因表达是神经营养素家族的一员。37
神经免疫相声
NGF上调可能影响CP患者疼痛综合征的其他机制包括调节SP和CGRP的转录和合成，以及通过组胺的释放。神经肽SP是主要的快速激肽，参与感觉信息的神经传递、平滑肌收缩、痛觉、性行为，可能还有伤口愈合和组织再生。38，39SP具有广泛的功能影响，包括通过其特定的受体神经激肽1 (NK-1R)作用于神经系统和免疫系统之间的相声。shrikade和同事最近的一份报告40证实了NK-1R与CP患者临床-病理结果之间的显著相关性。在CP样本中，NK-1R mRNA和蛋白的表达主要定位于神经、神经节、血管、炎症细胞，偶尔在成纤维细胞中。据报道，NK-1R mRNA水平与CP患者疼痛的强度、频率和持续时间显著相关，但与组织炎症程度无关。炎症细胞和血管中NK-1R的表达也指向免疫反应性SP神经与炎症细胞和血管之间的交叉作用，进一步支持神经免疫相互作用的存在，可能影响CP的疼痛综合征和慢性炎症改变。
神经肽和细胞因子
炎症细胞与神经和神经节(神经免疫相声)之间相互作用的确切机制尚未完全阐明。不同的细胞因子已被证明在不同的疼痛和炎症范式中与SP相互作用。白介素(IL) 1和SP可协同促进成纤维细胞增殖。SP直接刺激巨噬细胞释放IL-8。IL-8的释放通过刺激节后交感神经元产生痛觉过敏。据报道，CP组织样本中IL-8 mRNA显著增加。41IL-8主要存在于胰腺神经周围的巨噬细胞中，其余腺泡细胞中，且常存在于导管细胞中。在CP组织样本中，IL-8 mRNA表达与炎症评分和导管化生的存在呈正相关。
炎症细胞与神经和神经节(神经免疫相声)相互作用的确切机制尚未完全阐明。
促炎细胞因子IL-8是一种众所周知的参与白细胞招募和激活的α-趋化因子，它是一个因子家族的代表。文献中报道的SP与IL-8相互作用的发现，结合CP中报道的结果，提示CP中IL-8 mRNA表达增加可能部分是由感觉胰腺神经释放的SP介导的。IL-8的主要来源是存在于炎症病灶放大神经周围的炎症细胞，这一推测得到了支持。因此，SP在免疫细胞中诱导IL-8可能有助于CP的炎症过程的扩增。此外，从剩余的外分泌胰腺实质释放IL-8提示了一个有趣的假说，即在第一次胰腺损伤后，炎症反应的内在维持，从而维持了疾病的进展和进化。
结论
关于CP中疼痛的病理生理学有多种假说，但CP中慢性疼痛和炎症的产生和持续的机制尚不清楚。肠内和传入神经元释放的神经肽及其与炎症细胞的功能相互作用可能起着关键作用。克罗恩病和溃疡性结肠炎患者肠道中速激素受体密度的选择性增加提供了证据，证明SP可能与胃肠道系统的痛苦慢性炎症性疾病有关。42 -，45在病理生理学上最重要的方面是CP中肽能神经元和炎症细胞之间的密切相互关系。此外，神经肽、免疫细胞、细胞因子和神经生长因子之间存在着有趣的功能相互作用的可能性。这种星座在维持疼痛和炎症方面的重要性已经被提出。46，47免疫组化数据与CP中疼痛之间的相关性已被证实。综合而言，目前的信息为CP中疼痛和炎症的发病机制中的神经免疫串扰提供了证据。
需要进一步的研究来阐明CP中炎症细胞和神经的相互作用。
需要进一步研究CP中炎症细胞与神经的相互作用，同时，应努力建立模拟人类疾病的CP相关实验模型。如果能够建立临床相关的CP实验模型，将有助于进一步评估SP受体拮抗剂对该疾病的疼痛和炎症的影响，与已经在其他胃肠道炎症性疾病的实验模型中进行的类似尝试相一致。47 -，49
更好地理解神经免疫相互作用的复杂细胞和分子机制应该为创新疗法和长期疾病预防提供可能性。