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摘要
背景和目的:胃饥饿素(Ghrelin)是生长激素促分泌受体(GHS-R)的内源性配体，是一种来自胃的食欲刺激信号，结构类似于胃动素。我们检测了胃肽胃饥饿素和GHS-R拮抗剂对小鼠能量平衡和血糖控制的影响。
材料与方法:在高脂饮食下重复给予胃饥饿素后，测量体重、脂肪量、葡萄糖、胰岛素和白色脂肪组织(WAT)中瘦素、脂联素和抵抗素的基因表达。采用北方印迹法检测胃饥饿素基因表达。在给予GHS-R拮抗剂后测量能量摄入和胃排空。持续重复给药6 dob / ob肥胖的老鼠。
结果:在高脂饮食下，胃饥饿素诱导显著的肥胖和恶化的血糖控制。配对喂养抑制了这一效应。Ghrelin升高瘦素mRNA表达，降低抵抗素mRNA表达。高脂饮食可提高空腹胃ghrelin mRNA表达。GHS-R拮抗剂降低了瘦弱小鼠、饮食诱导肥胖小鼠的能量摄入ob / ob肥胖老鼠;它还降低了胃排空率。反复给药GHS-R拮抗剂可减少体重增加，改善血糖控制ob / ob肥胖的老鼠。
结论:胃饥饿素似乎与超重、肥胖和胰岛素抵抗密切相关，特别是在高脂肪饮食和动态阶段。胃肽胃饥饿素和GHS-R可能不仅是厌食症恶病质的治疗靶点，而且是肥胖症和2型糖尿病的治疗靶点，这两种疾病在世界范围内越来越普遍。
- 生长激素释放多肽
- 生长激素促分泌受体
- 肥胖
- 糖尿病
- 胃
- AGRP，刺豚草相关蛋白
- 弧,弓状核
- 游离脂肪酸
- GH,生长激素
- 生长激素释放肽
- 生长激素促分泌受体
- ICV, intra-third cerebroventricular (ly)
- NPY(神经肽Y)
- WAT，白色脂肪组织
来自Altmetric.com的统计
- AGRP，刺豚草相关蛋白
- 弧,弓状核
- 游离脂肪酸
- GH,生长激素
- 生长激素释放肽
- 生长激素促分泌受体
- ICV, intra-third cerebroventricular (ly)
- NPY(神经肽Y)
- WAT，白色脂肪组织
Ghrelin是一种28个氨基酸的肽，在Ser 3上进行了正辛酰基修饰，最近在胃中被鉴定为生长激素促分泌受体(GHS-R)的内源性配体。1胃饥饿素基因在胃中高度表达，胃饥饿素在人体血液中以相当高的血浆浓度循环。1这种与胃动素结构相似的肠肽参与调节生长激素(GH)分泌、能量平衡、胃动力和焦虑。1 -7先前的研究表明，胃饥饿素通过促进啮齿动物的食物摄入和减少脂肪利用或能量消耗诱导体重增加和肥胖。2 -5血清胃饥饿素浓度因禁食而升高，因补食或口服和静脉给糖而降低。8，9此外，据报道，胃饥饿素和合成生长激素促分泌素可以刺激人类进食。2，6这些发现表明胃饥饿素肽和GHS-R可能参与肥胖的病理生理学，与糖尿病、高血压、高脂血症、骨关节炎和某些形式的癌症的风险增加有关。因此，在本研究中，我们研究了胃饥饿素在饮食诱导肥胖中的作用，以及GHS-R拮抗剂在肥胖小鼠模型中的治疗潜力。
方法
动物实验
ddy株雄性小鼠(34-37 g;日本Slc，静冈县，日本)和肥胖(ob / ob) C57BL/6J小鼠(68-74 g;Shionogi Co. Ltd, Shiga, Japan)被使用。他们被单独安置在一个调节的环境中(22±2°C, 55±10%的湿度，12:12小时照明:黑暗周期，早上7:00开灯)。小鼠接受含有12%总能量的脂肪的标准饮食，或含有45%总能量的脂肪的高脂肪饮食(Clea Japan Inc.，东京，日本)。除另有说明外，可随意提供食物和水。所有实验都得到了我们大学动物保护委员会的批准。[D-Lys-3]-GHRP-6， [D-Arg-1, d - phy -5, d - trp - 7,9, Leu-11]物质P和大鼠胃饥饿素分别从Bachem California Inc. (Torrance, California, USA)、Neosystem (Strasbourg, France)和Peptide Institute (Osaka, Japan)购买。给药前将每种药物稀释于人工脑脊液4 μl中进行第三脑室内注射，或稀释于生理盐水100 μl中进行腹腔内注射。GHS-R拮抗剂的剂量由我们的初步实验确定的食物摄入量和亲和力GHS-R。10 -12结果用均值(SEM)表示。方差分析(ANOVA)和Bonferroni’st用检验评价组间差异:p<0.05为差异有统计学意义。
ICV物质应用程序
ICV注射小鼠在实验前7天用戊巴比妥钠(80-85 mg/kg腹腔麻醉)麻醉小鼠，并置于立体定向仪中。在每个颅骨上用针在中央缝线外侧0.9 mm和在bregma后方0.9 mm处开一个孔。在第三脑室植入一根一端倾斜3mm的24号套管进行ICV注射。插管用牙科水泥固定在头骨上，用硅盖住，没有异物。用PE-20管将27量程注射插入件连接到微注射器上。
喂养测试
实验在上午10点开始。除[D-Lys-3]-GHRP-6和ghrelin联合给药对小鼠摄食量的影响外，在喂养试验前，小鼠被剥夺食物16小时，自由饮水。通过在给药后20分钟、1小时、2小时和4小时减去未吃的食物来测量食物摄入量。
RNA分离和northern blot分析
使用RNeasy Mini Kit (Qiagen, Tokyo, Japan)从胃和附睾脂肪中分离RNA。总RNA用甲醛变性，用1%琼脂糖凝胶电泳，并印迹到Hybond N+膜。这些膜与荧光素标记的cDNA探针杂交。杂交信号的总积分密度由密度测定法测定(Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden)。数据归一化为甘油醛3-磷酸脱氢酶mRNA丰度，并以对照组的百分比表示。
胃促生长素基因表达
两周内，瘦弱的小鼠分别接受含有12%总能量的脂肪的标准饮食，或含有45%总能量的脂肪的高脂肪饮食。小鼠禁食8小时后颈椎脱位致死。随后立即取出胃，在干冰上冷冻，并在- 80°C保存，直到制备北方印迹。
胃排空
在胃排空实验之前，小鼠被剥夺食物16小时，不喝水。禁食的老鼠可以免费吃一小时预先称重的颗粒，然后给它们注射[D-Lys-3]-GHRP-6。小鼠在注射后的一两个小时内再次被剥夺食物。通过称量未吃下的小球来衡量食物摄入量。实验开始两到三小时后，小鼠因颈椎脱位而死亡。剖腹手术暴露胃后立即在幽门和贲门处迅速结扎，取出，称干内容物。胃排空量按以下公式计算:
焦虑测试
焦虑在离地面50厘米的标准高架加迷宫中进行评估。13四臂长27厘米，宽6厘米。两个相对的手臂被15厘米高的墙包围(闭合的手臂)，而另一个手臂没有墙(打开的手臂)。每只老鼠在注射10分钟后被放置在迷宫的中心，面对一个封闭的手臂。在5分钟的测试过程中，记录在每个手臂上花费的累计时间以及进入打开或闭合手臂的次数。张开双臂所花费的时间表示为总进入时间的百分比(100×open/打开+关闭)，张开双臂的条目数表示为总条目数的百分比(100×open/总条目)。
重复插入
高脂饮食组和标准饮食组的瘦鼠连续5天重复腹腔注射，瘦鼠和标准饮食组的连续6天重复腹腔注射ob / ob标准饮食下的肥胖小鼠。每天早上7:00和晚上19:00给小鼠注射。每天测量食物摄入量和体重。在配对喂养研究中，在配对喂养组的一天后开始进行配对喂养组实验，以匹配食物摄入量。在实验结束时(去除食物和最后腹腔注射后8小时)，从以太麻醉下的眶窦血液中分离血清。小鼠颈椎脱位致死。随后，附睾脂肪垫块被评估为白色脂肪组织(WAT)和腓肠肌被移除并称重。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法。分别用酶免疫法和酶法(Eiken Chemical Co.， Ltd, Tokyo, Japan)测定血清胰岛素和游离脂肪酸(FFA)。血清甘油三酯和总胆固醇采用酶法测定(Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Tokyo, Japan)。
结果
我们首先研究了在高脂肪饮食下反复服用胃饥饿素对体重增加和血糖控制的影响。每天两次腹腔内注射胃饥饿素，连续五天，与用盐水喂养高脂肪饮食的小鼠相比，前者的体重倾向于增加。生理盐水处理小鼠饲喂标准饲粮，生理盐水处理小鼠饲喂高脂肪饲粮，胃饥饿素处理小鼠饲喂高脂肪饲粮，其体重分别增加0.44(0.13)、0.60(0.12)和0.92 (0.18)g/d。在喂食标准饮食的生理盐水处理小鼠和喂食高脂肪饮食的胃饥饿素处理小鼠之间，以及喂食高脂肪饮食的生理盐水处理小鼠和喂食高脂肪饮食的胃饥饿素处理小鼠之间，脂肪垫质量都有显著差异(表1)。骨骼肌没有显示出体重增加。血清胆固醇和胰岛素水平也有所升高，同时血糖浓度也有中度升高。然后我们评估了WAT中瘦素、脂联素和抵抗素的mRNA水平。反复注射胃饥饿素会降低WAT中的抵抗素mRNA表达(图1A)。胃饥饿素组高脂饲料小鼠的瘦素和脂联素基因表达量较生理盐水组高脂饲料小鼠分别增加71%和3%;然而，两者都没有达到统计显著性。与成对喂养对照组的比较证实，胃饥饿素对体重增加没有显著影响(0.15 (0.09)(3 nmol)v0.17 (0.09) g/天(对照);N =5)，脂肪垫质量(0.53 (0.02)v0.51 (0.06) g(对照组)或血糖浓度(6.82 (0.31)gv7.85 (0.29) mmol/l(对照)。此外，我们评估了在含有45%总能量为脂肪的高脂肪饮食下ghrelin mRNA的表达。与标准饮食相比，两周的高脂肪饮食显著增加了胃饥饿素基因的表达(图1B)。另一方面，与标准饲粮相比，高脂肪饲粮显示出在喂养状态下胃饥饿素基因表达减少的趋势，尽管这种影响没有达到统计显著性(对照组的62.0 (8.53)%;n = 5)。
(A)胃饥饿素腹腔注射(每12小时3 nmol/小鼠，持续5天)对高脂(HF)饲粮下附睾脂肪块中抵抗素基因表达的慢性影响，通过northern blot分析评估，表达为标准(LF)饲粮下生理盐水处理对照组的百分比。结果以均值(SEM)表示:n为所使用的小鼠数量，盐水处理小鼠饲喂高脂肪饲料与胃饥饿素处理小鼠饲喂高脂肪饲料之间*p<0.05。(B)高脂饮食两周对饥饿小鼠胃中ghrelin基因表达的刺激作用，通过northern blot分析评估，表达为标准饮食喂养的对照组的百分比。(上)代表性的北方印迹分析显示，高脂饮食两周后空腹时胃ghrelin mRNA;*p<0.05与对照组比较(Bonferroni’s)t测试。甘油醛3-磷酸脱氢酶。
我们确定了GHS-R拮抗剂是否会影响能量平衡。我们首先给小鼠注射GHS-R拮抗剂[D-Lys-3]-GHRP-6 IP。如图2A所示，[D-Lys-3]-GHRP-6以剂量相关的方式显著减少食物摄入量。我们还研究了中央给药[D-Lys-3]-GHRP-6是否具有类似的效果。ICV和腹腔内给药[D-Lys-3]-GHRP-6可有效降低喂养行为(图2B)。为了评估胃饥饿素通过大脑中的GHS-R作用的可能性，我们检查了同时给药胃饥饿素和[D-Lys-3]- GHRP-6对食物摄入的影响。ICV给予[D-Lys-3]-GHRP-6可消除腹腔内注射胃饥饿素对进食的刺激作用(图2C)。我们接下来检查了腹腔内注射[D-Lys-3]-GHRP-6对胃排空率的影响。外周给药[D-Lys-3]-GHRP-6在给药一小时后胃排空率显著降低(图2D)。[D-Lys-3]-GHRP-6给药后未观察到明显的行为变化。 In anxiety tests, there were no significant differences in the percentage of total time spent in the open arms (16.3 (10.1) (200 nmol)v13.8(4.92) %(控制);N =5)和进入张开双臂的总数(20.6 (7.18))v对照组与[D-Lys-3]-GHRP-6处理动物的差异为16.7(5.75)%(对照)。我们还检测了另一种GHS-R拮抗剂[D-Arg-1, d - ph -5, d - trp - 7,9, Leu- 11]物质P (L-756,867)对食物剥夺小鼠喂养的影响。外周给药[D- Arg-1, D- phi -5, D- trp -7, 9, Leu-11] P物质以及[D- lys -3]- ghrp -6以剂量依赖性的方式显著减少食物摄入量(图2E)。此外，我们还检测了[D-Lys-3]-GHRP-6在高脂肪饮食导致肥胖的小鼠中的作用。腹腔内给药[D-Lys-3]-GHRP-6可有效减少食物摄入量，导致体重增加减少(图2F)。每天服用7次[D-Lys-3]-GHRP-6有减少体重增加的趋势(0.18 (0.12)(200 nmol)v0.39 (0.10) g/天(对照);N =6)，脂肪垫质量(1.37 (0.15)v1.72 (0.23) g(对照组))，血糖浓度(8.85 (0.39)v9.28 (0.74) mmol/l(对照))。此外，与成对喂养对照的比较表明[D-Lys-3]-GHRP-6对体重增加无显著影响(0.09 (0.09)(200 nmol))。v0.08 (0.05) g/天(对照);N =5)，脂肪垫质量(0.49 (0.06)v0.52 (0.07) g(对照组))或血糖浓度(7.73 (0.39)v7.07 (0.41) mmol/l(对照))。
![(A) Effects of intraperitoneally administered [D-Lys-3]-GHRP-6 (2–200 nmol/mouse) on cumulative food intake in food deprived lean mice: *p<0.05, **p<0.01 compared with the control group by Bonferroni’s t test. (B) Effects of intracerebroventricularly administered [D-Lys-3]-GHRP-6 (0.2–20 nmol/mouse) on cumulative food intake in food deprived lean mice. ACSF, artificial cerebrospinal fluid. (C) Antagonistic effects of [D-Lys-3]-GHRP-6 administered intracerebroventricularly (20 nmol/mouse) on feeding induced by intraperitoneal injection of ghrelin (3 nmol/mouse) in non-food deprived lean mice. (D) Inhibitory effects of intraperitoneally administered [D-Lys- 3]-GHRP-6 (20–200 nmol/mouse) on the gastric emptying rate one and two hours after injection in lean mice. (E) Effects of intraperitoneally administered [D-Arg-1, D-Phe-5, D- Trp-7, 9, Leu-11] substance P (10–100 nmol/mouse) on cumulative food intake in food deprived lean mice. (F) Effects of intraperitoneally administered [D-Lys-3]-GHRP-6 (20–200 nmol/mouse) on cumulative food intake in mice with diet induced obesity who received a high fat diet for two weeks.](http://www.marcconsult.com/content/gutjnl/52/7/947/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
(A)经Bonferroni 's分析，腹腔给药[D-Lys-3]-GHRP-6 (2-200 nmol/mouse)对缺乏食物的瘦小鼠累积摄食量的影响:与对照组相比，*p<0.05， **p<0.01t测试。(B)脑室内给药[D-Lys-3]-GHRP-6 (0.2-20 nmol/鼠)对缺乏食物的瘦小鼠累积摄食量的影响。ACSF人工脑脊液(C)脑室内(20 nmol/鼠)给予[D-Lys-3]-GHRP-6对非食物剥夺瘦弱小鼠腹腔注射胃饥饿素(3 nmol/鼠)诱导的摄食拮抗作用。(D)腹腔给药[D- lys - 3]- ghrp -6 (20-200 nmol/鼠)对瘦弱小鼠注射后1、2小时胃排空率的抑制作用。(E)腹腔给药[D- arg -1, D- ph -5, D- Trp-7, 9, Leu-11]物质P (10-100 nmol/小鼠)对缺乏食物的瘦小鼠累积摄食量的影响。(F)腹腔内给药[D-Lys-3]-GHRP-6 (20-200 nmol/鼠)对饮食诱导肥胖小鼠的累积摄食量的影响，这些小鼠接受高脂肪饮食两周。
为了进一步深入了解其治疗潜力，我们研究了腹腔内给药[D-Lys-3]-GHRP-6是否会产生厌食的影响ob / ob肥胖的老鼠。[D-Lys-3]-GHRP-6显著降低了小鼠的食物摄入量ob / ob肥胖老鼠和瘦老鼠(图3A)。最后，我们检查了反复给药[D-Lys-3]-GHRP-6对糖尿病患者体重增加和血糖控制的影响ob / ob肥胖的老鼠。反复注射[D-Lys-3]-GHRP-6显著降低体重增加和血糖浓度，而不降低肌肉重量(图3B，表2)。此外，[D-Lys-3]-GHRP-6治疗显著降低了FFA水平ob / ob与生理盐水处理的小鼠相比，肥胖小鼠降低24%ob / ob肥胖小鼠(图3C)。对照组和[D-Lys-3]-GHRP-6处理动物的饮水量无显著差异(10.5 (0.43 (200 nmol))v10.7 (0.43) ml/day(对照);n = 7)。
腹腔注射[D-Lys-3]-GHRP-6(每12小时20-200 nmol/小鼠，连续6天)对小鼠摄食量、附睾脂肪量、腓肠肌、血糖、胰岛素、胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸浓度的影响ob / ob肥胖老鼠
![(A) Acute effects of intraperitoneally administered [D-Lys-3]-GHRP-6 (200 nmol/mouse) on cumulative food intake in food deprived ob/ob obese mice: *p<0.05, **p<0.01 compared with physiological saline treated controls. (B) Chronic effects of [D-Lys- 3]-GHRP-6 administered intraperitoneally (20–200 nmol/mouse every 12 hours for six days) on body weight gain in non-food deprived ob/ob obese mice.](http://www.marcconsult.com/content/gutjnl/52/7/947/F3.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
(A)腹腔注射[D-Lys-3]-GHRP-6 (200 nmol/小鼠)对食物缺乏患者累积摄食量的急性影响ob / ob肥胖小鼠:与生理盐水处理对照组比较，*p<0.05， **p<0.01。(B)腹腔注射[D-Lys- 3]- ghrp -6(每12小时20-200 nmol/鼠，连续6天)对非食物剥夺患者体重增加的慢性影响ob / ob肥胖的老鼠。
讨论
众所周知，肥胖的病理生理学是营养摄入持续超过消耗。研究表明，高脂肪含量的“西方饮食”与肥胖风险的增加有关。我们之前报道过，与标准饮食下的生理盐水对照组相比，反复服用胃饥饿素显著增加了体重。4脂肪垫块、血清胰岛素和胆固醇水平分别增加31.8%、76.2%和12.9%，但未达到统计学意义。在这项研究中，我们发现在高脂肪饮食下，反复服用胃饥饿素显著增加了肥胖，同时伴随着胆固醇和胰岛素水平的增加。
在WAT中，瘦素、脂联素和抵抗素作为脂肪细胞因子与胰岛素抵抗有关。瘦素被认为是体重调节系统中的关键分子，作为肥胖信号从外周传递到下丘脑。2，14 -16另一方面，既往研究表明低脂联素血症与高胰岛素血症和胰岛素抵抗密切相关，脂联素治疗可改善胰岛素抵抗。17抵抗素是一种新的脂肪分泌多肽，已被报道通过一种未知的机制在胰岛素抵抗中起致病作用。18然而，最近关于抵抗素基因表达的相互矛盾的数据对这一观点提出了挑战。虽然肿瘤坏死因子α和FFA有助于胰岛素抵抗，对脂肪细胞中的抵抗素mRNA水平有抑制作用，但几种过氧化物酶体增殖物激活的受体受体激动剂，具有胰岛素增敏作用的抗糖尿病药物，增加了脂肪抵抗素mRNA的表达。19日,20.此外，尽管血清抵抗素水平在遗传和饮食诱导的肥胖中升高，但据报道抵抗素基因表达被胰岛素和肥胖抑制。18，21，22在本研究中，ghrelin升高了胰岛素抵抗WAT中瘦素mRNA的表达，而降低了抵抗素mRNA的表达，这可能与后一假设相一致。最近,李等有报道称，在自由饲喂条件下，高脂饲料降低了胃饥饿素基因的表达。23相反，我们在这里已经表明，在禁食条件下，胃饥饿素基因的表达增加了高脂肪饮食。这些观察结果表明，胃饥饿素似乎与超重、肥胖和胰岛素抵抗密切相关，特别是在高脂肪饮食和动态阶段。如果是这样，GHS-R可能是治疗肥胖和相关疾病的药物干预靶点。
假设GHS-R拮抗剂会引起负能量平衡状态，我们研究了GHS-R拮抗剂对摄食的影响。正如预期的那样，GHS-R拮抗剂减少了瘦弱小鼠和高脂饮食导致肥胖的小鼠的摄食。先前的报道表明，GHS-R存在于下丘脑、心脏、肺、胰腺、肠道和脂肪组织中。1，2在下丘脑，GHS-R位于弓状核(ARC)，在那里神经元合成两种促食肽，神经肽Y (NPY)和刺鼠相关蛋白(AGRP)。1，2，16此外，非肽GH促分泌剂作用于下丘脑，改变ARC神经元的电活动并激活c- fos的表达。2，24迄今为止，有报道称胃饥饿素刺激摄食行为，其作用机制包括直接激活ARC内的下丘脑NPY和AGRP神经元，这两个区域的血脑屏障作用较弱。2，4,5然而，胃饥饿素信号的另一种途径是通过一个上升的神经网络，通过迷走神经和脑干核，最终到达下丘脑。2，4在我们的研究中，中枢给药GHS-R拮抗剂消除了外周给药ghrelin对摄食的刺激作用。这些结果表明，胃饥饿素可能通过大脑中的GHS-R发挥作用。我们还证实，外周给药GHS-R拮抗剂可降低胃排空率，这可能与其厌食作用有关。大量证据表明，胃胀作为一种饱腹信号，抑制食物的摄入，胃排空迅速与暴饮暴食和肥胖密切相关，胃排空延迟与厌食症和恶病质密切相关。25先前的研究表明，胃饥饿素通过迷走神经通路增加胃排空率和运动。2，4此外，ICV给予的NPY会影响胃十二指肠收缩活动，将不规则收缩的喂养模式转变为以禁食模式为特征的阶段性收缩。26因此，我们的研究结果表明，GHS-R在控制喂养行为方面有作用，GHS-R的拮抗作用可能是治疗肥胖的一种有前途的方法。
最后，我们证明了外周给药GHS-R拮抗剂可产生厌食效应并降低体重增加和血糖浓度ob / ob肥胖小鼠，这是一个已知的肥胖和糖尿病的遗传模型，胰岛素抵抗和快速胃排空。16葡萄糖水平的显著降低，伴随着血清胰岛素水平的适度下降，暗示GHS-R拮抗剂在改善胰岛素抵抗。相反，有研究表明血浆FFA的升高通过抑制葡萄糖转运活性诱导胰岛素抵抗，其作用机制包括降低磷脂酰肌醇3-激酶活性。27最近，在一项长期队列研究中，循环游离脂肪酸浓度升高已被报道为中年男性猝死的独立危险因素。28在本研究中，GHS-R拮抗剂可显著降低FFA水平ob / ob肥胖的老鼠。此外，与生理盐水处理的对照组相比，GHS-R拮抗剂对饮水、一般行为或焦虑没有显著影响，这表明了影响的具体性质。
总之，我们发现外周给药GHS-R拮抗剂[D-Lys-3]- GHRP-6和[D-Arg-1, d - ph -5, D-Trp-7, 9, Leu-11] P物质减少了瘦弱小鼠、饮食诱导肥胖小鼠的食物摄入量ob / ob肥胖的老鼠。我们还表明，反复给药[D-Lys-3]-GHRP-6可减少体重增加并改善糖尿病控制ob / ob肥胖的老鼠。相反，在高脂肪饮食下，反复服用ghrelin (GHS-R的内源性配体)可诱导显著的肥胖并影响血糖控制。此外，高脂肪饮食提高了空腹期间胃饥饿素基因的表达。研究发现，胃不仅是胃饥饿素的来源，也是瘦素的来源，29胃作为一个内分泌器官，与脂肪组织一样，在调节能量平衡中起着至关重要的作用。汉森等最近有报道称，肥胖人群体重减轻会增加空腹血浆胃饥饿素水平。30.此外，据报道，表达反义GHS-R mRNA的转基因大鼠比对照组大鼠表现出更低的体重和更少的脂肪组织。31虽然还需要进一步的研究来确定GHS-R拮抗剂作为毒素的可能性，但这些观察表明胃肽ghrelin和GHS-R可能是很有前途的药物干预靶点，不仅在厌食症-恶病质的治疗中，而且在肥胖症和2型糖尿病的治疗中，这两种疾病在世界上越来越普遍。
参考文献
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