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摘要
讨论了肝脏抗原提呈细胞(APC)促进耐受诱导的可能机制。与肝脏独特的解剖结构和微环境特征相关的独特因素组合可能促进耐受性。
- 肝脏宽容
- 抗原提呈细胞
- Ag)抗原
- MHC，主要组织相容性复合体
- APC，抗原提呈细胞
- DC，树突细胞
- 肝窦内皮细胞
- KC, Kupffer细胞
- ,白介素
- TGF，转化生长因子
- PG,前列腺素
- 朝鲜，自然杀手
- 肿瘤坏死因子
- Th T辅助音
- Treg，调节性T细胞
- 干扰素,干扰素
- CTLA4Ig，细胞毒性T淋巴细胞ag4免疫球蛋白
数据来自Altmetric.com
- Ag)抗原
- MHC，主要组织相容性复合体
- APC，抗原提呈细胞
- DC，树突细胞
- 肝窦内皮细胞
- KC, Kupffer细胞
- ,白介素
- TGF，转化生长因子
- PG,前列腺素
- 朝鲜，自然杀手
- 肿瘤坏死因子
- Th T辅助音
- Treg，调节性T细胞
- 干扰素,干扰素
- CTLA4Ig，细胞毒性T淋巴细胞ag4免疫球蛋白
人们普遍认为，器官移植后，如果供体和受体的所谓移植抗原(Ag)不匹配，特别是由主要组织相容性复合体(MHC)编码的抗原，就会发生由异源反应性T细胞介导的排斥反应。这些规则并不总是适用于肝移植，因为同种异体肝移植可能在近交系小鼠、大鼠和非亲交系猪中被“自发”接受，而不需要或在取消免疫抑制后，甚至跨越完全的MHC屏障。此外，实验性肝移植的自发接受伴随着供体对其他移植器官(如肾脏或心脏)的特异性耐受。人类肝脏“耐受性”的概念得到了证据的支持，即同种异体肝移植对同时进行的其他器官移植的存活具有保护作用1而且，与其他器官不同，MHC匹配并不是成功移植结果的先决条件。此外，在医生指导的方案下，一部分稳定的肝移植受者安全、持久地退出了所有抗排斥治疗。2，3.
肝脏的耐受特性可能是对口服Ag呈递细胞(APC)免疫无应答的需要而进化的，这可能解释了肝脏内某些病毒感染的持久性以及肝脏移植物的生存优势。用于解释肝脏耐受性的机制尚未得到令人信服的验证，确实，其固有的耐受性可能是由于几种生物学特性的组合，这些生物学特性将肝脏与其他实质器官区分开来。因此，肝脏除了具有促进肝实质细胞和非实质细胞与循环免疫细胞相互作用的独特结构和血管结构外，还具有广泛的再生和造血潜力。供体来源的造血细胞的长期持久性和耐受诱导之间的关联已在肝移植受者中得到证实。4此外，据推测，由肝脏中存在的前体产生的供体来源的树突状细胞(DC)可能在颠覆T细胞介导的免疫和肝脏移植物的长期存活中发挥关键作用。5
肝脏专业和非专业APC的不同组成部分，包括肝窦内皮细胞(LSEC)、肝巨噬细胞(Kupffer细胞;KC)、肝细胞和DC可能在调节免疫应答和促进耐受诱导中发挥关键作用。肝脏独特的结构允许T细胞与肝脏APC相互作用，使这些APC细胞，特别是独特的装备良好的DC，成为引导免疫反应向免疫或耐受方向发展的理想候选者。我们推测，在肝脏微环境中，产生抗炎细胞因子和其他分子，包括生长因子，如白介素(IL)-10，转化生长因子(TGF)-β，前列腺素(PG)E2，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可调节APC的分化、转运和在健康和疾病中的功能。最近关于DC调节免疫反应和促进耐受诱导的潜力进行了很多讨论。上述可溶性因子可能各自在“塑造”肝内耐受性DC和其他APC中发挥作用。
由于其表达死亡配体的能力，DC和其他APC也可能促进肝脏内系统激活T细胞的广泛凋亡，这一现象可能是肝移植后抑制抗供体反应的基础。与急性排斥的移植物相比，小鼠肝脏早期炎症浸润中发生凋亡的T细胞数量显著增加。6活化诱导的细胞死亡和被动细胞死亡都可能参与T细胞凋亡，从而倾向于诱导耐受。尽管CD8+T细胞凋亡已被证明是独立于Fas-FasL (CD95-CD95L)通路的，不排除其他死亡受体通路。凋亡T细胞释放TGF-β和IL-10，7进一步促进肝脏的抗炎微环境。免疫反应性也可能受到DC和自然杀伤(NK)细胞、NK T细胞和肝脏内异常高比例的γδ T细胞之间相互作用的影响。在此，我们将强调并讨论肝脏APC促进耐受诱导的可能机制。
“在被认为与肝脏耐受有关的不同细胞群中，LSEC也很重要，因为它们是具有免疫调节功能的高效无梗APC。”
由于肝脏有大量的血液供应，主要是来自肠道的第一道血液，与其他器官相比，它不断地暴露在大量和多样性的Ag中。在被认为与肝脏耐受性有关的不同细胞群中，LSEC也很重要，因为它们是高效的无梗APC8具有免疫调节功能。不像来自其他器官的血管内皮细胞，如皮肤、肠道或肺，它们不能作为CD4的APC+和CD8+T细胞除非预先暴露于促炎细胞因子，否则LSEC可以与外源Ag交叉9诱导Ag特异性耐受。10通过LSEC在体内交叉呈递Ag的后果是通过克隆缺失诱导全身免疫耐受以及诱导T细胞无能。10
LSEC表达通过受体介导的内吞作用、与白细胞的相互作用以及向T细胞高效递呈Ag所必需的表面分子。此外，LSEC可以表达凋亡诱导分子(FasL、肿瘤坏死因子(TNF)受体凋亡诱导配体(TRAIL)和膜TNF-α)，这些分子可能有助于肝内T细胞死亡。11在体外，小鼠LSEC可以有效地启动T细胞，但倾向于耐受诱导。因此是小鼠CD8+LSEC激活的T细胞功能惰性，缺乏细胞毒效应功能，细胞因子释放不良，最终凋亡10而CD4+T细胞分化为分泌IL-4的辅助性T细胞(Th)2或分泌IL-10的调节性T细胞(Treg)。12此外，当存在IL-10或PGE时2，小鼠LSEC下调MHC II类和共刺激分子表达，降低甘露糖受体介导的Ag摄取，从而导致T细胞活化减弱。13另一方面，人类LSEC通常不表达MHC II类或共刺激分子，因此可以合理地假设T细胞在非炎症条件下不被这些APC激活。14不仅是IL-10和PGE2它们在促进LSEC的耐受性方面很重要，但它们也由这些细胞组成性表达，并在应激时上调。13，15因此，LSEC对T细胞活化的调节可能反映了IL-10或PGE的影响2对这些细胞的银提呈能力的影响。
LSEC对T细胞活化的调节可能反映了IL-10或PGE的影响2对这些细胞的银提呈能力的影响
KC，肝脏巨噬细胞，有效地吞噬微生物并启动T细胞反应。此外，像DC一样，它们也可能通过机制在诱导耐受中发挥作用，如从摄取的凋亡细胞中交叉呈递Ag16前往任何一个居住特区17日,18或直流电穿过肝脏。经典的巨噬细胞激活是由干扰素(IFN)-γ和细菌脂多糖等微生物触发物诱导的，并导致促炎细胞因子(TNF, IL-1, IL-6, IL-12)，一氧化氮的分泌和MHC II类分子的上调。19然而，KC也可能在肝脏微环境因素的影响下失活。事实上，对于其他类型的巨噬细胞，比如来自人类血液单个核细胞的巨噬细胞，20.抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β抑制其分泌促炎因子(IL-12, IFN-γ)的能力，下调MHC II类表达，诱导PGE2促进IL-10和TGF-β的旁分泌和自分泌。19此外，KC似乎在门静脉注射可溶性alloAg引起的耐受诱导中起着至关重要的作用。21
“DC是装备最好的，成熟后是最强大的APC”
DC是装备最好的，成熟后是最强大的APC。现在有相当多的证据表明他们的表型异质性和功能多样性。它们的活动由一系列刺激调节，包括病原体衍生产物和炎症介质。根据Ag剂量、它们的成熟状态和环境信号，DC可以指导Th1-或th2型免疫反应。它们通过暴露于免疫抑制细胞因子(IL-10和TGF-β)而变得耐受性，这些细胞因子抑制Th1驱动细胞因子IL-12的产生并抑制共刺激分子的表达。阻断DC表面的共刺激分子22，23(例如，通过细胞毒性T淋巴细胞Ag 4免疫球蛋白(CTLA4Ig))抑制它们对T细胞的刺激能力，并促进异源反应性T细胞的死亡。24未成熟DC诱导Treg细胞也是诱导耐受的一种可能机制。已有研究表明，Treg细胞在同种异体移植物中的存在对移植耐受性很重要。25Treg细胞的激活被认为下调了MHC II类和DC上的共刺激分子，使其保持在未成熟状态。26此外，异基因T细胞与未成熟DC的重复相互作用导致CTLA4的表达、IL-10的产生和Treg表型的诱导。27在人体内，注射带有抗原肽脉冲的未成熟自体DC可诱导CD8中的Ag特异性耐受+T细胞。28
“肝脏APC促进耐受的一个重要因素是独特的富含IL-10和TGF-β的肝脏微环境。”
我们认为，肝脏APC在促进耐受中的作用的一个重要因素是独特的肝脏微环境，其中富含IL-10和TGF-β(由肝细胞、LSEC和其他肝细胞类型，包括T细胞合成)。特别是，这种环境可能维持或促进常驻DC的不成熟/耐受性表型。事实上，已有研究表明，新分离的肝DC是naïve异基因T细胞的不良刺激物，在体内给药时，可选择性地促进次级淋巴组织中IL-10的产生。29我们假设供体或受体来源的潜在耐受性APC(后者进入移植物)可能通过诱导Treg细胞和/或T细胞凋亡在肝脏移植物的接受中发挥关键作用。事实上，肝脏独特的微环境可能为Min及其同事最近描述的未成熟(致耐受性)DC-T细胞抑制反馈环路提供了理想的位置。30.
除了它们的成熟状态外，存在于肝脏中的DC亚群的性质可能有助于其潜在的耐受性。小鼠肝脏含有几个DC亚群，包括髓系(CD8α−)，淋巴相关(CD8α+)和最近描述的浆细胞样细胞(B220 .+)。31日,32CD8α+DC已涉及中枢和外周耐受性的诱导。表达FasL，诱导同种活化CD4细胞凋亡+并通过CD8抑制IL-2的产生+T细胞。33岁的34此外，它们延长了同种异体心脏移植存活时间，而不依赖于它们的成熟状态。35另一个dc样细胞亚群由肝脏非实质细胞与IL-3和CD40L培养产生，可能参与促进T细胞凋亡。这些DEC205+CD11C−B220+CD19−细胞被证明首先激活，然后诱导T细胞凋亡。36
最近在小鼠肝脏中发现的浆细胞样DC的可能作用(Lau AH等(未发表数据)，在免疫调节中尚未通过实验解决。以往的数据表明，这些DC在其未成熟状态下可能具有调节功能，可促进CD4的生长+T细胞无能。37此外，人浆细胞样DC似乎通过分泌色氨酸分解酶吲哚胺2,3-双加氧酶抑制T细胞增殖38和CD40配体激活的人浆细胞样DC产生IL-10产生CD8 Treg细胞。39这些数据提示肝浆细胞样DC可能在肝脏耐受中起作用。39
进一步考虑肝脏微环境对APC转运的影响。在IL-10存在下培养的BM衍生DC上调趋化因子受体CCR5的信息表达，同时下调CCR7 mRNA的表达。这与DC到次级淋巴组织的归巢能力受损有关。40，41这些数据表明，在IL-10存在的情况下，DC肝向次级淋巴组织迁移的能力可能降低或缺陷。由于DC到达排泄淋巴组织的T细胞区域的能力降低，这种迁移受损可能会破坏抗供体反应的诱导。
肝移植后，由于物理和缺血组织损伤，肝细胞产生供体MHC I类Ag，42以及供体造血细胞迁移到宿主体内。这种大量的Ag释放可能导致可溶性供体Ag与宿主T细胞结合，这一事实可能阻碍它们对靶细胞的识别，抑制抗供体反应，并促进耐受性诱导。
与肝脏独特的解剖特征有关的多种因素的独特组合可能促进耐受。
在正常稳态条件下和肝移植情况下，肝脏可能促进免疫耐受的机制可以从其独特的APC组分及其在细胞因子微环境中的存在推断出来，这些细胞因子微环境有利于其耐受功能和破坏T细胞反应的潜力。与肝脏独特的解剖特征相关的独特因素组合可能促进耐受性。抑制APC和T细胞活化和功能的常规和实验性免疫抑制剂可能对肝脏耐受性有显著贡献。
致谢
作者的工作得到了美国国立卫生研究院拨款DK49745、AI41011和AI/DK51698的支持。