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摘要
背景:一些家庭已被描述，其中包括多名成员与症状，内窥镜，或复杂的胃食管反流病(GORD)。GORD患者的一级亲属更有可能出现GORD症状。这些观察结果提高了基因对GORD病因学的贡献的可能性。
目的:通过评估同卵双胞胎(MZ)和异卵双胞胎(DZ)的GORD症状，确定遗传因素对GORD的相对贡献。
方法:共有4480对未选择的双胞胎，从国家志愿者双胞胎登记册中识别出来，被要求完成一份经过验证的症状问卷。GORD定义为过去一年至少每周出现胃灼热或酸反流症状。
结果:得到5032名受试者的回复(回复率56%)。共有1960对双胞胎可评估:928对MZ(86对男性，平均年龄52(13)岁(19-81)岁)和1032对DZ(71对男性，平均年龄52(13)岁(20-82)岁)。两组双胞胎中GORD的患病率均为18%。MZ双胞胎的病例一致性率显著高于DZ双胞胎(42%)v26%;p < 0.001)。多因素责任阈值模型表明，加性遗传效应与独特的环境因素相结合，为GORD提供了最佳模型。遗传力估计表明，43%(95%置信区间32-55%)的GORD风险方差是由于加性遗传因素。
结论:GORD的病因有很大的遗传作用。
- 胃食管反流病
- 双生子研究
- 遗传
- 遗传学
- 胃食管反流病
- MZ,同卵
- DZ,异卵
- BMI，身体质量指数
- LOS，下食管括约肌
- 短暂性下食管括约肌松弛
数据来自Altmetric.com
胃食管反流病(GORD)是西方世界最常见的疾病之一。社区调查表明，14-20%的人口每周报告胃灼热或反酸。1，2频繁的GORD症状是食管癌的主要危险因素，3.在过去的三十年里，乳腺癌的发病率比其他任何癌症都增长得更快。4尽管在理解GORD的病理生理学方面取得了进展，但其病因在很大程度上是未知的。
两组证据表明，家族因素可能很重要。首先，许多报道描述了多名家庭成员患有症状性或内窥镜下的GORD、Barrett食管和食管腺癌。5，6其次，有证据表明，在GORD患者的家庭中，GORD症状是聚集的，7,8这可能表明要么是共同受到环境影响，要么是遗传倾向。此外，巴雷特食管和食管腺癌的发病率存在明显的性别和种族差异，这表明遗传对其病因有重要的贡献。4
对同卵双胞胎(MZ)和异卵双胞胎(DZ)的研究可能对环境和遗传因素对疾病的相对贡献提供有用的见解。最近一项对一组瑞典双胞胎的GORD症状的研究表明，GORD症状的病因有显著的遗传贡献。9因此，我们研究了MZ和DZ双胞胎的GORD症状。
方法
主题
来自英国圣托马斯成人双胞胎登记处的4480对双胞胎10被邀请参加这项研究。他们都是健康的志愿者，最初是通过全国媒体宣传活动招募的，而且都是双胞胎。11在不确定的情况下，使用标准化问卷和基因分型确定双胞胎的合子性。12
问卷调查
每位受试者都收到了一份包含25个项目的问卷。该问卷记录了过去一年的人口统计细节、胃灼烧和反酸症状，以及GORD的潜在危险因素(酒精、体重指数(BMI)、药物治疗(抗胆碱能药物、苯二氮卓类药物、钙拮抗剂、硝酸盐、口服避孕药和激素替代疗法)、父母的上消化道疾病家族史、用手习惯和吸烟)。该问卷已在50个社区受试者中得到验证。与访谈(kappa 0.72)相比，它对GORD的诊断具有良好的效度(基于至少每周一次的胃灼热或反酸症状)，在4周后对30名通过邮寄回答第二次问卷的受试者进行的再次测试中具有中等信度(kappa 0.50)。
双胞胎的研究
个体的表型是基因型和环境共同作用的结果。为了研究表型中个体差异(即方差)的来源，需要基因相关的对象，双胞胎就是这样一个群体。MZ双胞胎拥有相同的基因，而DZ双胞胎拥有平均50%的分离基因。一般认为，这两种类型的双胞胎都生活在同一个家庭或共同的环境中13因此，MZ双胞胎之间比DZ双胞胎之间更大的相似性是由于遗传影响。
分析
如果受试者在过去的一年里至少每周都有胃灼热或胃酸反流，则被认为患有GORD。前一年怀孕的受试者和仅在怀孕期间有GORD症状的受试者不被认为患有GORD。
一致性是衡量患有这种疾病的双胞胎中同卵双胞胎的比例。配对一致性是双胞胎中至少有一个人受到某种疾病影响的概率。它由公式c/c+d计算(其中c是一致情况和d个不一致情况的数量)。14个案一致性是指双胞胎中的另一个受到影响的概率。它由公式2c/2c+d计算。14风险比表示MZ双胞胎与DZ双胞胎中GORD风险的相对大小，如果他们的孪生兄弟患有GORD。
遗传模型
定量遗传模型拟合是基于MZ和DZ双胞胎之间疾病的协方差(或相关性)比较。15，16它允许将观察到的表型方差分离为加性A(多个小的遗传效应)和显性D遗传成分，以及双胞胎C共有的和每个双胞胎e特有的环境成分。遗传力估计是可以用遗传方差解释的种群中对某种疾病的易患性变化的比例。遗传力由遗传方差(A+D)与总表型方差(A+D+C+E)的比值计算。
双胞胎研究分析中使用的最大似然建模方法假设疾病潜在责任的变化是正态分布的。15使用多因素责任阈值模型，可以通过GORD和谐对和GORD不和谐对的频率来估计双胞胎之间责任的相关性。15，17日,18因此，方差分量A、C和D的显著性是通过去除子模型中的每一个并与完整模型相比测试拟合恶化来评估的。模型拟合过程的目的是用尽可能少的参数解释观测到的方差和协方差的模式。
统计分析
使用广义估计方程比较了MZ和DZ双胞胎之间的人口学差异，该方程适用于一对双胞胎的亲缘关系。用χ法比较MZ和DZ双胞胎的一致性率的差异2测试。采用Logistic回归分析评估变量(年龄、酒精、BMI、药物治疗、性别、用手习惯、父母上消化道疾病家族史和吸烟)对GORD的独立贡献。在遗传建模中，子模型与全模型通过层次χ进行比较2检验和χ变化的显著性2评估拟合优度统计量。使用STATA进行数据处理、初步分析和遗传建模。19
结果
5032名受试者完成问卷调查，回复率56%。共有1960对双胞胎可评估:928对MZ和1032对DZ。这两个群体的人口统计细节见表1。两组在年龄、药物治疗、过量饮酒、父母有上消化道疾病家族史和惯用手等方面都很匹配，但DZ双胞胎的BMI更高，吸烟的可能性更大，而且是女性。无反应者多为男性(男性23%)v8%)和更年轻(平均年龄43岁(18-80岁)v52(19-81)年)。然而，MZ和DZ双胞胎的分布几乎相同(MZ 49%v47%)。
36对双胞胎只在怀孕期间出现了GORD症状，他们被排除在研究之外。两组双胞胎中GORD的患病率相同(18%)。
MZ和DZ双胞胎的GORD一致性率见表2。MZ双胞胎的和谐率明显高于DZ双胞胎(27%)v15%;p = 0.001)。MZ双胞胎的病例一致性率也显著高于DZ双胞胎(42%)v26%;p < 0.001)。1.6的风险比表明，如果MZ双胞胎的同卵双胞胎患有GORD，那么MZ双胞胎患GORD的可能性是DZ双胞胎的1.5倍。
以优势比表示的GORD危险因素logistic回归分析结果见表3。年龄增长和BMI与GORD独立相关。抗胆碱能药物治疗、吸烟史、父母有上消化道疾病家族史也与GORD呈正相关。口服避孕药或激素替代治疗与GORD呈负相关。过量饮酒、性行为、用手习惯和其他药物治疗都不是独立的预测因素。
遗传建模分析结果见表4。模型拟合表明，双胞胎共享环境的影响(C)和显性遗传效应(D)可以从模型中去除，而不会显著恶化χ2拟合优度统计。然而，加性遗传效应(A)不能被消除。一个模型只包含附加遗传因素(A)和双胞胎的独特环境(E)的参数，最好地解释了该人群中对GORD负债的方差。
GORD的遗传率估计为50%(95%置信区间39-61%)。因此，对GORD负债的差异大约有一半是由于遗传因素。
对潜在混杂因素进行模型调整的结果如表5所示。年龄和BMI是唯一显著影响遗传变异估计的混杂因素。在对年龄和BMI进行调整后，遗传因素导致的表型方差比例从50%降低到43%。
当男性双胞胎从分析中剔除时，结果没有变化，尽管仅对男性进行分析的数据太少。
讨论
尽管有大量的文献详细介绍了GORD的病理生理学，但很少有研究探讨其潜在原因。然而，一些临床关联已被报道。例如，在基于社区的调查中，肥胖已被发现是GORD症状的独立预测因子。20.21吸烟似乎也与GORD症状有关，但没有发现与饮酒有一致的联系。20 -22一些处方药降低食管下括约肌(LOS)压力，并可能加剧或沉淀GORD。23有关年龄增长影响的数据相互矛盾，而性别被认为不是一个重要因素。20 -22
两行证据提示家族因素在GORD病因学中的重要性。首先，许多报道描述了多名成员患有症状性、内窥镜或复杂的GORD的家庭。5，6其次，两项病例对照研究揭示了GORD患者家庭中GORD症状的聚集性。7,8然而，这些研究无法检验遗传和共同环境影响对GORD家族聚集的相对贡献。
在目前的研究中，我们已经表明MZ双胞胎比DZ双胞胎更有可能与GORD症状一致。由于遗传因素更可能影响一对MZ双胞胎而不是一对DZ双胞胎，MZ双胞胎之间一致性的增加意味着基因对GORD病因的重要贡献。遗传模型表明，对GORD的责任的一半变化与遗传因素有关。加性遗传因素和个体特有的环境影响的组合提供了解释所研究人群中GORD变化的最佳模型。在研究人群中，与GORD相关的独特环境影响包括年龄、BMI和吸烟等预期危险因素。抗胆碱能药物治疗也与GORD相关。出乎意料的是，GORD在口服避孕药或激素替代疗法的受试者中不太常见。对混杂影响的调整显示，年龄和BMI对GORD的遗传力影响较小。由于BMI本身主要受遗传影响，调整后的估计值将排除GORD和肥胖之间可能共有的遗传影响。
推测GORD的遗传易感性是如何表达的是很有趣的。许多因素促成了GORD的病理生理学。裂孔疝损害胃食管交界处的反流屏障24还会延迟食管反流酸的清除25遗传性先天性裂孔疝已报告在一个家庭中，父亲和所有三个孩子都在新生儿期出现GORD。26然而，食道缩短已在动物实验中证明对酸的反应，裂孔疝因此可能是慢性胃食管反流的结果，而不是根本原因。27降压是GORD患者的常见症状，28例如，在反流的屏障减弱时，腹内压增加。在许多GORD患者中也发现食管体蠕动无效29延迟回流酸的清除。内镜下食管炎常染色体显性遗传家系5名成员进行食管测压;所有患者的眼压均降低，两例蠕动功能受损。30.然而，在动物中，胃食管反流可引起LOS压降低和蠕动功能受损。31大多数反酸发作发生在短暂性LOS松弛(TLOSR)期间。32然而，TLOSR在无症状受试者中发生的频率与GORD患者相同33TLOSR频率的差异不太可能是GORD遗传易感性的机制。最后，胃功能异常可能很重要。餐后胃近端张力降低，胃近端固体和液体排空延迟已在GORD患者中被描述。34这些变化使酸性食糜滞留在眼底和贲门，从而在屏障压下降时促进酸反流。
虽然本研究的数据与导致GORD的多种基因效应一致，但许多病例报告描述了GORD的常染色体显性遗传模式。5，6此外，在5个常染色体显性遗传的家庭中，染色体13q14上的一个位点与儿科GORD之间的关联已被报道。35然而，随后在6个婴儿GORD和常染色体显性遗传的家庭中进行的连锁研究未发现与该位点相关，提示GORD遗传存在遗传异质性。36
卡梅隆等最近在瑞典对8411对55岁以上的双胞胎进行了一项研究，调查了GORD症状的患病率。9女性MZ双胞胎中GORD的病例一致性为31%，显著高于女性DZ双胞胎(21%)，证实了遗传因素在GORD病因学中的重要性。在本研究中，遗传性仅占GORD的30%。研究人群中方法(电话调查与问卷调查)和混杂因素(包括年龄和国籍)的差异可能导致遗传力估计的差异。
在这项研究中，无反应者更有可能是年轻人和男性。然而，这些因素都不影响GORD症状的患病率。2研究人群中GORD症状的患病率与社区调查中报告的非常相似。1，2最后，研究人员向双胞胎询问了一些不同主题的信息，他们不知道正在测试的假设。因此，反应偏差不太可能影响本研究的结果。
重要的是要认识到，对双胞胎的研究结果可能不适用于独生子女。然而，来自英国圣托马斯成人双胞胎登记处的双胞胎中，一些常见疾病和生活方式特征的患病率与来自全科医生的人群非常相似。37我们的研究不能直接推广到男性，因为被检查的双胞胎人口主要是女性。由于历史原因，双胞胎群体具有女性偏见，因为最初检查的风湿病在女性中更常见。然而,卡梅隆等发现女性和男性双胞胎的一致性率没有差异。9因此，结果不太可能是性别特异性的。
总之，在本研究中，我们已经表明MZ双胞胎比DZ双胞胎更有可能与GORD症状一致。结果表明基因对GORD的病因有很大的影响。遗传模型表明，几乎一半的GORD风险变化是由多个小的遗传效应引起的，这应该会刺激人们寻找GORD新疗法的相关基因和潜在靶点。
致谢
我们非常感谢布里奇特·甘森(伯明翰大学医院肝脏实验室)的初步数据处理和分析。我们感谢杨森制药、诺尔和惠氏实验室的财政支持。双胞胎研究和遗传流行病学部门得到了关节炎研究运动、英国心脏基金会、慢性疾病研究基金会、威康信托基金会和Sequenom公司的财政支持。