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摘要
背景:与胃非侵袭性瘤变(以前的不典型增生)相关的癌症风险存在争议。这项前瞻性的长期随访研究调查了非侵袭性胃瘤变(及相关病变)的临床病理行为，重点关注与每种不同组织学表型相关的癌症风险。
患者及方法:共118例(9例不定为非侵袭性瘤变;90例低级别无创瘤变;高度非侵袭性瘤变16例;3例怀疑为浸润性腺癌)，组织学随访超过12个月(平均52个月;范围12-206)采用标准化方案进行前瞻性随访。在初步诊断为非侵袭性瘤变后12个月内发现胃癌的患者被排除在外，假设在最初的内窥镜检查中遗漏了侵袭性癌。
结果:118例中有57例(48%)不再检测到非侵袭性瘤变，32例(30%)不变，20例(17%)演变为胃癌。低级别和高级别非侵袭性肿瘤病变均有向侵袭性腺癌发展的记录(8/90低级别;11/16高级别)，并与基线时的组织学严重程度(低级别与高级别)相关(p<0.001)。在长期随访期间发生的癌症中，75%是I期。
结论:胃癌发生的风险随非侵袭性瘤变的组织学分级而增加。随访非侵袭性胃瘤变增加了胃癌在早期被发现的可能性。
- 胃肿瘤
- 胃发育不良
- 胃癌
- 胃癌
- EGC，早期胃癌
- AGC，晚期胃癌
- EMR，内窥镜粘膜切除术
- GC-nos，胃癌，未另行说明
数据来自Altmetric.com
侵袭性癌症是被定义为多步骤肿瘤发生的形态变化级联的最后一步。1，2这一过程包括一个逐渐去分化的表型的连续体，这可能导致一个新的(即，νέώ =neo)细胞，其特征是生物学上不受调控的，潜在的转移性生长(即，πλαζώ =plasia)。根据世界卫生组织的定义3.非侵袭性胃瘤变(原发育不良)3 -8)表明胃腺的“浸润前肿瘤变化”，因此其临床病理特征对原发性和继发性胃癌(GC)的预防具有重要意义。
几种不同的术语已用于胃粘膜的非侵袭性瘤变。不考虑使用的术语，大量研究表明，在非侵袭性瘤变的组织学评估中存在着显著的观察者间差异。4 -14胃癌前病变的整个组织学谱系最近被重新审视，诊断标准被广泛描述。15在一个国际专业病理学家小组的成员中进行了测试，提出的分类显示了显著的观察者间诊断一致性。15
这项长期的、前瞻性的随访研究旨在描述属于胃非侵袭性瘤变谱系的组织学病变的病理结果，同时也关注这种形态学改变与侵袭性癌发病之间的关系。
患者与方法
病人
1985-1986年，意大利东北部的多个中心成立了一个跨学科小组，对胃非侵袭性瘤变的临床病理结果进行了前瞻性研究。16 -18根据病变的组织学分型，任何经胃镜组织学诊断为非侵入性瘤变的患者都被要求加入随访方案。根据这项研究的目的，之前接受过手术或内镜治疗的胃肿瘤患者被排除在外。
本报告着眼于非侵袭性肿瘤病变的长期随访，没有考虑随访时间少于12个月的患者，即(i)未遵守随访方案的患者;(ii)在最初诊断为非侵袭性瘤变(或相关病变)后12个月内被诊断为胃癌的患者;以及(iii)参与研究(仍在进行中)随访不到一年的患者。
图1显示了内窥镜检查的时间。从1987年初到2001年1月，共有161名连续患者被纳入前瞻性研究。本研究仅报道了118例随访超过12个月的临床病理结果(平均52例;范围12-206):67例为男性(平均年龄55岁，范围29-83岁)，51例为女性(平均年龄58岁，范围32-79岁)(表1)。在基线内窥镜检查时，72例患者出现非溃疡性消化不良，而在19/118和13/118患者中分别检测到活动性胃溃疡或十二指肠溃疡。1例患者在胃和十二指肠水平均检测到活动性消化性溃疡(表1)。其余13例(11%)患者的原始临床记录未报告基线内窥镜检查结果。在加入研究后，即使没有任何内窥镜异常，所有患者都对胃粘膜进行了标准化的活检取样(图2)。额外的样本总是从任何局灶性病变(溃疡、粘膜扁平异常和息肉)中采集。所有患者均有3次以上的内镜检查(平均每位患者=9.1次)。在前瞻性研究中，除息肉切除术外，没有患者接受内镜黏膜切除术(在一例内镜下息肉样病变完全切除的高级别非侵入性瘤中进行)。
跟踪规程。未确定为非侵袭性瘤变的病变按计划随访，直至将病例划分为非肿瘤性或肿瘤性非侵袭性类别。连续两次内镜/活检均未发现无创瘤变，患者被认为无疾病。当连续两次检查发现病变级别持续低于术前时(即从高级别“退行”到低级别)，按照低级别无创瘤变的建议随访。在随访低级别无创瘤变时发现的高级别病变随后被随访为高级别病变。
胃活检取样方案(圆点表示活检部位)。在随访期间，在初步诊断为无创瘤变后，所有患者均接受内镜检查并进行多次活检;每个站点获得1-3个样品。取样方案要求对任何局灶性病变进行进一步取样。
出于伦理原因，连续两次内镜检查(都有广泛的活检样本和随访不少于12个月)的患者始终未能发现非侵入性瘤变，不要求提交进一步随访;这种情况通常被描述为倒退(见下文广泛解释的传统术语)。
在缺乏高级别非侵袭性胃瘤变管理的循证指南的情况下，允许参与研究的每个中心决定高级别病变患者的管理。
组织学评估
根据定义，非侵袭性瘤变的组织学诊断仅限于显示腺体结构改变和细胞学和分化异常，但缺乏任何(甚至可疑的)浸润特征的病例。3.15组织学分类基于每个活检样本的系列切片(苏木精-伊红染色)。存在幽门螺杆菌在显微镜下确定(通过改良的Giemsa染色和/或免疫染色;Dako单克隆抗体，米兰，意大利)。根据所采用的分类，当不可能将病例明确分为阴性或阳性的非侵袭性瘤变时，“非侵袭性瘤变不明确”的诊断是合适的。3.15，19
为了尽量减少观察者间的差异，所有活检都由同一位协调病理学家(MR)进行评估。在随机抽样的50个活检中进行测试，观察者内诊断一致性由K统计学为0.78。
非侵袭性瘤变预后的常规定义
排除任何涉及病变的生物学行为，常规命名法用于描述非侵袭性瘤变的临床病理结果。
回归。
在至少两次后续检查中，非侵袭性瘤要么不再被检测到，要么总是被发现程度较轻。然而，即使在广泛的抽样协议中，也不能完全排除重复抽样缺陷。事实上，这仍然是本研究的一个结构限制，与其他处理胃癌前病变的内镜随访研究一样。事实上，这种病变通常缺乏息肉样外观，这是大肠区癌前病变最合适的标记物。此外，不能完全排除在初始活检时去除非侵袭性瘤变小病灶的可能性。为了最大限度地减少随访中忽视局灶性异常的风险，低级别非侵入性瘤变“退化”的定义严格要求:(i)至少两次“阴性”的内镜检查和(ii)在第一次活检阴性后至少12个月的随访。从高级别到低级别非侵袭性瘤变(或到无侵袭性瘤变)的回归定义一致。
持久性。
在随后的两次测试中，评估的非侵袭性瘤变分级没有变化。
进展。
随访时发现高级别非侵袭性瘤变(先前发现低级别病变)或GC。非侵袭性瘤变(包括高级别和低级别)在初步诊断为非侵袭性瘤变后不少于12个月组织学上显示GC时，假设演化为侵袭性癌。
随访中发现胃癌(浸润性)
这项长期的、前瞻性的随访研究只考虑了随访非侵袭性瘤变(或相关病变)超过12个月的患者。因此，在最初诊断为非侵袭性瘤变(或相关病变)的12个月内表现为侵袭性癌症的患者被排除在外。20.在设计这项研究时，我们假设这些“早期发现的GCs”在最初的内镜检查中被遗漏了，并且被认为对研究中考虑的组织学病变的长期临床病理结果没有信息。在长期随访中发现的胃腺癌根据术后病理分期分为早期(EGC)和晚期(AGC)。21组织学证实的未接受手术的GC患者被定义为未另行指定(GC-nos)。
统计方法
频率表分析使用yAtes校正χ2而且pearson的χ2．适当时采用线性趋势检验。无创瘤变(即低级别)的临床病理结果v高品位)分析使用l机上娱乐系统t(Kaplan-Meier法)。使用Mantel-Cox测试对各组进行比较。生物医学数据处理软件(BMDP;所有计算均使用加州大学(University of California, USA)。p值<0.05被认为是显著的。
结果
非侵袭性瘤变病例结局不明
在9例(7.6%)未确定为非侵袭性瘤变的患者中，随访8例未发现任何肿瘤性非侵袭性病变。在一个病人身上H幽门阳性，内窥镜检查显示低级别非侵袭性瘤变。在诊断为低级别无创瘤变后，患者接受了手术治疗H幽门根除后随访三年以上，期间病灶分级未发生变化。1例患者的病变不确定为非侵袭性瘤变，但与之无关H幽门感染或肠化生有非甾体类抗炎药摄入史，细胞组织学异型性伴微糜烂性胃炎并存。两次内镜/活检阴性后，认为病变消退。在两年多后进行的一次新的内窥镜检查中，除了微小的凹间炎症外，没有发现组织学病变(胃窦标本)。
非侵袭性瘤变:组织学分级，H幽门状态和总体结果
在初步诊断时，118例患者中有90例(76%)被判定为低级别，16例(14%)被判定为高级别。在3例患者(2.5%)中，最初诊断为高度非侵袭性瘤变，同时伴有疑似侵袭性腺癌区域。对于每个诊断类别，表1显示了人口统计数据、中位数随访和H幽门登记情况。在最初诊断时，111/118(93.2%)的患者是H幽门积极的。7例(1例不确定为非侵袭性瘤变，4例低级别，2例高级别非侵袭性瘤变)组织学未发现H幽门初次活检或后续活检感染。这些病人都没有接受过抗肿瘤药物治疗H幽门除一例外，其余均显示胃粘膜广泛肠化。非侵袭性肿瘤病变的总体结果见表2。在基线时的非侵袭性瘤变分级与其临床病理结果之间建立了显著相关性，即分级越高，进展和演变为GC的风险越高(线性趋势检验:p<0.001)。
低级别非侵袭性瘤变的结果
48/90例(53.3%)低级别无创瘤变消退，这些患者未被要求进行任何进一步随访。28例(31.1%)持续低级别无创瘤变，6例(6.6%)进展为高级别瘤变。8例(8.8%)低级别无创病变在平均48个月的随访后演变为GC(21-85)。
高级别非侵袭性瘤变的结果
在长期随访期间(平均34个月;范围13-72)，除5例高级别病变外，其余均进展为胃癌。5例未发展为胃癌的患者中，4例仍在随访高级别病变，1例(6.2%)不再检测到非侵袭性瘤变;在本例“退行”病例中，高级别病变位于带蒂息肉内，经内镜完全切除。息肉切除术后，反复的内窥镜检查未能发现萎缩性-化生性胃炎背景下的任何非侵入性肿瘤病变。22
高级别非侵袭性瘤变发生胃癌的风险明显高于低级别病变(p< 0.001)(图3)。
低级别与高级别胃非侵袭性瘤变:演化为侵袭性腺癌(p<0.001)。
高级别非侵袭性瘤与疑似侵袭区域共存的结果
入组时，3例病例被归类为高级别非侵袭性瘤变，同时存在侵袭性癌的疑似区域。在随后的随访中，3例中有2例被分类为高级别非侵袭性瘤变，1例组织学上显示为侵袭性GC。
侵袭性腺癌非侵袭性瘤变的长期随访
区分早期(EGC)、晚期(AGC)和未明确的GCs (GC- nos)，表3显示了胃非侵袭性瘤变向侵袭性腺癌的演变。20例浸润性癌中，13例病理分期为EGC(86.6%)，仅2例分期为晚期(表3)。
讨论
在日本以外的国家，绝大多数被诊断为GCs的患者已经处于晚期，5年生存率低于20%。23日,24在日本，大约一半的GCs是在早期发现的，手术治疗的10年生存率高于85%。25日本的经验表明，胃癌的早期发现显著改善其预后，因此值得探讨的是，在随访(和/或治疗)高危胃癌前病变和非侵袭性瘤变时，是否有潜在的临床益处。26日—30.
总的来说，这项前瞻性研究表明，在长期随访中，非侵入性胃瘤变的临床病理结果与出现时的病变级别显著相关。
非侵袭性瘤不明确
目前的结果既支持表型“非侵袭性瘤变不定”的生物学异质性，也支持这种组织学分类的临床有用性。15，19不定为非侵袭性瘤变表型发生最常与H幽门感染。在这种情况下，可以推测，任何根除治疗，通过降低再生上皮变化的元炎症成分，可能导致更合适的粘膜病变分类。在本系列中，唯一一例不确定的非侵袭性瘤变发生在aH幽门阴性患者，停止服用非甾体类抗炎药物后，病变不再被检测到。
低级别非侵袭性瘤变的结果
低级别非侵入性瘤变是最常见的(76%)非侵入性瘤变，尽管在区分低级别与再生(即炎症)病变时遇到的困难可能导致过度使用前者诊断类别。30.31即使应用了规范的诊断标准，本研究的结果也支持低级别非侵袭性瘤变组织学表型的生物学异质性。事实上，虽然大多数低级别病变在随后的检查中未被确诊，但少数在两年多的随访中持续或发展为高级别病变或GC。观察到8例演变为腺癌(平均随访时间超过3年)，这支持了在所有低级别非侵袭性瘤变病例中随访策略的成本效益。
高级别非侵袭性瘤变的结果
高级别的非侵袭性瘤需要高级别的细胞结构异型性和没有任何间质侵袭的组织学证据。文献中提供的数据难以与本研究结果进行比较，原因有二:(1)在胃非侵袭性瘤变分级上，已发表的研究大多采用三级分级(轻度、中度、重度);(2)据我们所知，没有这样的前瞻性长期随访研究发表。
中度发育不良侵袭性进化的患病率已被证明低于10%，32位35费尔蒂塔报告了一个重要的例外等21例中有7例进展为GC。36
在先前发表的研究中，中度发育不良的回归在27%到60%之间，36岁,37但这些研究提供了不完整的随访信息，患者的畸形病变随后不再被检测到。最近,Kokkola等报道了14例中度发育不良患者中8例(57%)的退化。38然而值得注意的是，在三个病例中，这种退化是由于内窥镜切除了已确定发育不良的息肉。
文献资料表明，在大多数情况下，严重发育不良与GC共存或是GC的前兆。17日,35岁,38 -42这将证明通过传统手术或EMR消融病变是合理的。26
根据我们的经验，高级别非侵入性瘤变从未消退(除非病变位于带蒂息肉，已在内窥镜下完全切除)，我们认为这是支持所有高级别非侵入性瘤变手术治疗(或EMR，如果可能和/或可用)的令人信服的证据。
非侵袭性瘤变和侵袭性GC
我们对118例患者进行了12 ~ 206个月(平均52个月)的随访，在此期间检测到20例GCs。在这些病例中，从登记到诊断侵袭性腺癌的时间在17到80个月之间，这段时间与从非侵袭性肿瘤到侵袭性肿瘤的生物学进化相一致。术后病理分期为l期(即EGC)的病例占13/20(65%)。除去无法确定病理分期的GC病例，早期发现的癌症患病率为86%。
总之，这项前瞻性的、长期的随访研究证明了非侵入性胃瘤变的癌前意义，它经常与癌前病变相关H幽门感染，以及与高等级病变相关的发展为癌症的更高风险。我们的研究结果支持(i)对任何确诊的高级别非侵入性瘤变进行切除治疗(EMR或手术)的可取性，以及(ii)随访低级别病变的生物学基础。当病变不确定为非侵袭性瘤同时存在时H幽门感染、根除治疗和内镜随访可使病变的组织学评估更合适。最后，我们的数据表明，对非侵入性瘤变进行适当的内镜随访，可增加GC在其早期、潜在可治愈阶段被发现的可能性。
致谢
的搞笑参与单位研究人员包括:Bassano-TV: B Crestani, A Guerini, P Scalon;Belluno: C Doglioni;Camposampiero e Cittadella-PD: C Angonese, C Chiavinato, E Lazzarini, L Ragni, S Saglimbeni, F Sonego;Castelfranco Veneto-TV: D Madia, G Mastropasqua, A Scapinello, E Venza;Chioggia-VE: E Dall 'orso, C Sanavio;Dolo-VE: D 'Angelo, R Giordano, R Marin, A Montaguti;Feltre-BL: R Barbazza, R Cielo, M De Boni;Feltre-BL-Bellati: R·德·巴斯蒂亚尼，F·瓦兰特;帕多瓦: F·卡丹、M·卡萨罗、N·达尔博、MC·凡顿、F·福斯基亚、F·法里纳蒂、M·圭多、C·麦斯科利、R·纳卡拉托、V·宁弗、G·彭尼利、N·彭尼利、M·鲁格、VM·罗素;帕尔玛: F.迪马里奥;Venezia-Mestre: G Battaglia, A Capitanio, O Dal Maschio, B Murer, A Saggioro, V Stracca-Pansa;维琴察: V贝尔通切罗，L波佐拉，A坎梅萨托。这份手稿是献给罗杰·哈吉特的。我们不仅记得他是我们这个时代最杰出的胃肠病理学家之一，而且还记得他是一位难忘的朋友。这项研究得到了罗伯特·张睿羚醉心消化病学研究基金会，由“CCC”(Cittadella control il cancro)协会和意大利科学研究部长(MIUR)“Progetto Chiron Vaccino幽门螺杆菌-MIUR nr. Prat. 3133 "。