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摘要
背景与目的:结直肠腺瘤被认为是结直肠癌的前兆。增生性(化生)结直肠息肉的意义尚不清楚。在有家族性结直肠癌倾向的个体中评估了增生性息肉和腺瘤之间的关系，以及这些病变的患病率和发病率。
方法:对1990-2000年期间参加我们监测项目的299人进行了回顾性评估。受试者被分为三组:遗传性非息肉病综合征(HNPCC) (n=108)，遗传性结直肠癌(HCRC) (n=127)，以及有经验风险估计的个体-两个近亲(TCR) (n=64)。780例结肠镜检查结果评估了增生性息肉和腺瘤的患病率和发病率。用Pearson相关法计算增生性息肉与腺瘤的相关性。
结果:共有98人和90人分别观察到292个增生性息肉和186个腺瘤。增生性息肉的数目与腺瘤的数目成正相关(r= 0.40;p < 0.001)。三组中腺瘤和增生性息肉的相关性相似。第一次结肠镜检查为阳性时，发现新的增生性息肉(优势比5.41)或腺瘤(优势比2.56)的风险显著增加。
结论:增生性息肉和腺瘤可以确定结直肠癌的高风险个体。当选择这些人并将其纳入有针对性的监测方案时，这些信息非常重要。
- 遗传性非息肉病性结直肠癌
- 结肠直肠癌
- 腺瘤
- 结肠镜检查
- 监测
- AFAP，家族性腺瘤性息肉病
- HCRC，遗传性结直肠癌
- HNPCC，遗传性非息肉性结直肠癌
- MSI，微卫星不稳定性
- OR，优势比
- TCR是结直肠癌的两个近亲
数据来自Altmetric.com
结直肠腺瘤是散发性和遗传性结直肠癌的前兆。1包括结肠镜检查和息肉切除术在内的监测项目可以降低遗传性结直肠癌患者的发病率和死亡率。2在一般人群中，结肠中最常发生的病变是增生性(化生)息肉3.4在尸检研究中，年龄小于50岁的人的患病率为7-40%。3.5在50岁以上的个体中，增生性息肉的患病率为20-40%。3.5在一般人群中，增生性息肉可以作为未来腺瘤的标志6，7以及同步或异时性结直肠瘤变。8关于这些息肉在结直肠癌发生中的意义有很多讨论，但仍不清楚增生性息肉是否是腺瘤的前体，或者它们是否构成了自身的实体，有或没有癌症风险。
结直肠癌是瑞典第三大常见恶性肿瘤，一生中有5%的人患结直肠癌的风险。9有结直肠癌家族史的个体患结直肠癌的风险变异性为10-40%，这取决于他们有多少亲戚和在什么年龄被诊断患有结直肠癌。10，11在已知易感突变的个体中，风险可高达100%。12
遗传性结直肠癌有几种类型。在过去的10年里，在结直肠癌综合征中发现了几个基因。12一种是遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)，由DNA错配修复基因的种系突变引起hMSH2，13hMLH1，14有时hMSH6．15肿瘤通常位于结肠右侧，比散发性结直肠癌有更良好的预后，特别是与种系突变相关的肿瘤hMLH1或hMSH2一般表现为微卫星不稳定性(MSI)。16另一种遗传性结直肠癌，不符合阿姆斯特丹标准，17构成了发病较晚的家庭。这些家族有三个或三个以上的亲属患有结直肠癌，并可能分离未知的易感突变导致遗传性结直肠癌(HCRC)。这些人与HNPCC患者发生结直肠癌的风险相似。10，11此外，有结肠直肠癌家族史的个体患结肠直肠癌的风险增加。10，11根据经验数据，由两个一级亲属定义的结直肠癌家庭中的个体，即“两个近亲”(TCR)，其风险估计为10-20%。10，11
在10年的时间里，我们为结直肠癌风险增加的患者提供了监测。在最近的一项研究中，我们报道了这一风险人群比普通人群有更多的腺瘤，与其他两组(HCRC和TCR)相比，HNPCC个体有更早的腺瘤发病和更快的癌症进展。18同一研究还表明，HNPCC中的腺瘤比HCRC中的腺瘤具有更高的癌症风险，尤其是TCR中。在监测期间，我们注意到在监测对象中经常发现增生性息肉。先前发现，与非结直肠癌患者相比，结直肠癌患者中增生性息肉的患病率更高，19这表明增生性息肉与结直肠癌的风险有关。我们之前的研究表明，结直肠癌风险增加的受试者中的腺瘤可以识别出易患结直肠癌的风险个体。18为了阐明结直肠癌易感性个体中增生性息肉和腺瘤之间的可能关系，我们研究了监测组中增生性息肉和腺瘤的患病率和发病率。
材料与方法
病人
对1990年1月至2000年12月期间参加卡罗林斯卡医院癌症家庭诊所监测方案的299名高危患者进行了回顾性评估。所有家庭中的癌症诊断均由指标患者报告，并通过医疗记录、病理报告或死亡证明确认。一般筛查间隔为两年。然而，如果发现一个或多个腺瘤并切除，则在第二年根据当地程序进行新的结肠镜检查。根据家族类型(HNPCC (n=108)， HCRC (n=127)，或TCR (n=64))对家庭进行分类，使用的信息包括家族史、肿瘤MSI检测的可用数据以及受影响成员错配修复基因的突变筛查结果。HNPCC组包括已知或未知易感突变的突变携带者，以及根据阿姆斯特丹标准I属于HNPCC家族的未检测个体(为了诊断亲属受影响，只有结直肠癌被视为阳性)。HCRC组由来自家族的个体组成，家族中有3名或更多的人在50岁以上被诊断患有结直肠癌，MSI为阴性肿瘤，错配修复基因突变筛查为阴性。符合阿姆斯特丹标准I，但肿瘤MSI阴性和突变筛查阴性的家庭也被归类为HCRC。TCR组由两名一级亲属患有结直肠癌、MSI阴性肿瘤和阴性突变筛查的家庭组成。
研究人群中的癌症肿瘤
在开始监测之前，总共有24人患有结直肠癌(HNPCC组有20人，均为阳性突变携带者，HCRC组有2人，TCR组有2人)。HNPCC组中有两人在监测期间发生了异时性结直肠癌。两名突变阳性携带者在第一次结肠镜检查时诊断为结直肠癌。结直肠癌在三种家庭类型的受影响家庭成员中的分布是从早期的研究中获得的。18对前一研究中所有111个家庭的调查显示81例HNPCC癌症，52例HCRC癌症和51例TCR癌症。18这些个体中没有关于腺瘤或增生性息肉的信息，因为大多数个体已经死亡，并且没有参与任何监测计划。
内窥镜检查和病理
内镜检查信息包括所有息肉的数量和分布。近端结肠包括盲肠、右侧屈曲、横结肠和左侧屈曲。远端结肠包括左侧屈曲末端以下至直肠末端的结肠。同一位结肠镜医生使用标准视频结肠镜完成了几乎所有的结肠镜检查。所有息肉均经活检或内镜切除。增生性息肉被描述为突出或不突出。内窥镜医生还报告了它们的大小(毫米)和移除程序。同一位病理学家检查了所有标本。组织学上，息肉分为非肿瘤性和肿瘤性。非肿瘤性增生性息肉(化生息肉)被定义为粘膜增生的病灶。 Lieberkühn’s crypts showed a sawtooth configuration due to crenated epithelium. Cells were columnar with or without apical mucus vacuoles alternating with large goblet cells. The base of the crypts was lined by regular cells with small round nuclei. Neoplastic polyps were classified as tubular, tubulovillous, villous, or serrated adenomas. A tubular adenoma was defined as an adenoma having ⩾80% dysplastic epithelium arranged as tubules. A villous adenoma was defined as an adenoma having >80% dysplastic epithelium arranged as straight villous fronds. A tubulovillous adenoma was defined as a mixed adenoma with more than 20% but less than 80% dysplastic villous formations.20.在锯齿状腺瘤中，组织学表现为覆盖Lieberkühn隐窝两侧的上皮细胞，由于扇形上皮细胞的折叠而呈现锯齿状结构。在较小的锯齿状腺瘤中，只有隐窝下部的细胞发育不良，而在较大的腺瘤中，隐窝上部的上皮细胞发育不良。当异常发育组织中出现锯齿状叶时，腺瘤被归类为锯齿状腺瘤。21根据不典型增生的级别，腺瘤分为低级别不典型增生和高级别不典型增生。
统计方法
对780例结肠镜检查的结果进行了评估，包括增生性息肉和腺瘤的数量、大小、分布、患病率和发病率。用于分析数据的主要函数是频率表、χ2表格，线性和逻辑回归。用精确的χ检验增生性息肉和腺瘤的大小及其与复发的相关性2两面测试趋势。用方差分析、事后检验和χ计算增生性息肉和腺瘤数量的差异2方法。随访期间的患病率采用单因素分析和多因素线性回归计算，并考虑以下因素:末次观察时的年龄、家庭分类和性别。
采用单因素分析(随访中发现的增性息肉和腺瘤的数量，排除第一次结肠镜检查时的所有发现)分析随访中增性息肉和腺瘤的发生率，使用以下因素:第一次结肠镜检查时的平均年龄、观察时间、第一次结肠镜检查时的增性息肉或腺瘤、性别和家庭分类。随后，对以下背景因素进行逐步logistic回归分析:第一次结肠镜检查时是否有增厚性息肉或腺瘤，观察时间(年)和第一次结肠镜检查时年龄。
根据第一次结肠镜检查的阳性或阴性结果，逻辑回归分析也用于计算在随后的结肠镜检查中发现增殖性息肉的概率。
拟合的增生性息肉模型为:
p=随访中出现一个或多个增生性息肉的概率。
腺瘤的拟合模型为:
p=随访中出现一个或多个腺瘤的概率。
随访期间增生性息肉和腺瘤的拟合模型为:
其中p=在随访期间发生增生和/或腺瘤的概率。
用Pearson相关法计算增生性息肉与腺瘤的相关性。在第一次结肠镜检查和随访期间，用学生的方法比较了增生性息肉和腺瘤的关系t测试。采用SPSS 11.0统计软件包进行计算。
基因检测
MSI测试和基因测试要么是以前研究的一部分，要么是1997年以后临床处理和咨询的一部分，不是本研究的一部分。MSI测试采用既定的方法和标准。22日,23DNA错配修复基因的突变筛选方法为变性梯度凝胶电泳或直接测序hMLH1而且hMSH224(和未发表的数据)，蛋白截断测试，连锁分析，和直接测序hMSH6，25和变性高效液相色谱法(DHCLP)hMLH3(未发表的数据)。APC基因用DHCLP进行筛选(未发表数据)。
结果
共有98人和90人分别观察到292个增生性息肉和186个腺瘤。两名患者在第一次结肠镜检查时发现了结直肠癌，两名HNPCC基因携带者在监测期间发生了异时性结直肠癌。
高危人群中腺瘤与增生性息肉的相关性
在整个研究人群中，发现增生性息肉的数量与腺瘤的数量呈正相关(r=0.40, p<0.001)(表1)。在随访期间，这种相关性也有统计学意义。腺瘤和增生性息肉在三组(HNPCC、HCRC和TCR)以及既往结直肠癌和已知突变携带者之间的相关性相似(表2)。如果在第一次结肠镜检查中发现病变，在后续结肠镜检查中发现病变也具有显著相关性(p<0.001)(表3)。第一次结肠镜检查中发现病变阳性的组与第一次结肠镜检查中未发现病变的组相比，观察时间较短。对不同观测时间的校正提高了相关性(表3)。
在所有家族类型中，增生性息肉和腺瘤的发病率随年龄增加而增加
在所有年龄组中，首次结肠镜检查均为阳性时，发现新增性息肉或腺瘤的风险均增加(图1)，且观察时间越长，发现新增性息肉或腺瘤的概率也越高。在计算随访期间的发病率(随访期间发现的息肉数量，不包括第一次结肠镜检查时发现的所有息肉)时，很明显，第一次结肠镜检查时发现的增殖性息肉增加了随访时发现新的增殖性息肉的风险(优势比(OR) 5.41)(表4-6)。第一次结肠镜检查年龄(OR 1.50)和观察时间(OR 1.23)增加，发现新增性息肉的风险也会增加(表4-6)。给定的ORs是倍数。腺瘤也有相似的结果，腺瘤在第一次结肠镜检查时、第一次结肠镜检查时的年龄和观察时间有统计学意义(表7-9)。在增生性息肉和腺瘤的分析中，竞争性非显著因素为性别和家族分型。包括所有结肠镜检查在内，在第一次结肠镜检查时出现增生息肉的患者中，14%随后出现腺瘤，而在第一次结肠镜检查时未出现增生息肉的患者中，这一比例为17% (p=0.617)。相比之下，在第一次结肠镜检查时，35%的腺瘤患者出现增殖性息肉，而在第一次结肠镜检查时，没有腺瘤的患者出现增殖性息肉的比例为20% (p=0.020)(数据未显示)。
根据第一次结肠镜检查的阳性或阴性结果，适合在随后的结肠镜检查(5年)中检测到增性息肉或腺瘤的概率的模型。
增生性息肉和腺瘤的患病率因家族类型而异
在三个家族组(HNPCC、HCRC和TCR)中，曾经有过增生性息肉的患病率和第一次结肠镜时有过增生性息肉的患病率总体上有统计学差异(表10，图2)。HNPCC组和TCR组之间有过增生性息肉的患病率也有统计学差异(p=0.004)， HCRC组和HNPCC组之间有统计学边缘差异(p=0.062)。腺瘤的患病率也有相同的趋势(表10，图2)。在患有增生性息肉或腺瘤(最有可能是结直肠癌的最高风险)的患者中，不同家族类型之间的病变频率没有统计学上的显著差异。然而，与HNPCC组相比，HCRC组和TCR组的受试者有增生性息肉和腺瘤增多的趋势(表10)。最后一次结肠镜检查年龄与观察期间发现的增殖性息肉总数有统计学意义的正相关(表11)。腺瘤也有类似的发现(表12)。当对性别和家庭组进行相同的分析时，没有发现统计学上显著的相关性(数据未显示)。
(A)曾经有过增生性息肉或腺瘤的患病率和(B)第一次结肠镜检查时有增生性息肉或腺瘤的患病率。
结直肠癌患者中腺瘤和增生性息肉的患病率
在24名既往患有结直肠癌肿瘤的受试者中，曾经患有腺瘤的患病率为38%，曾经患有增生性息肉的患病率为33%。在有结直肠癌史的HNPCC组的20名阳性突变携带者中，与无结直肠癌史的HNPCC组相比，有40%的人报告患有腺瘤，30%的人患有增生性息肉，20%的人患有腺瘤，22%的人患有增生性息肉。这些差异没有统计学意义(数据未显示)。
分布和规模
增生性息肉主要分布在结肠远端
在整个研究人群中，72%的增生性息肉突出，28%的增生性息肉不突出。三组中增生性息肉主要分布在结肠远端，HNPCC (p=0.005)和HCRC (p=0.023)远端分布的优势有统计学意义，而TCR (p=0.191)远端分布的优势无统计学意义。腺瘤分布均匀(图3)。绝大多数(77%的腺瘤和80%的增生性息肉)为1-5毫米。增生性息肉的数量较少(1-5毫米增生性息肉24例，5-10毫米增生性息肉5例)，但增生性息肉的大小与复发无关。较大的腺瘤(5 - >10 mm)的复发风险有增加的趋势，但由于病灶数量较少(22个1-5 mm腺瘤，9个5 - 10 mm腺瘤，1个>10 mm腺瘤)，无统计学意义(数据未显示)。
3个家族类型(HNPCC，遗传性非息肉性结直肠癌;HCRC，遗传性结直肠癌;TCR，结直肠癌的两个近亲)。在近端和远端结肠的分布以百分比表示。
讨论
我们发现，在家族病史导致结直肠癌风险增加的受试者中，增生性息肉和腺瘤之间存在相对较强的相关性。早期的一项研究也发现了腺瘤和增生性息肉之间的联系。然而，在有症状的人群中观察到这些结果。26在第一次结肠镜检查中发现增生性息肉或腺瘤可以预测在后续监测中发现新的增生性息肉和/或结肠腺瘤。个体中的腺瘤是结直肠癌风险增加的公认标志，而增生性息肉不被认为是癌前病变。我们的相关性分析结果表明，在监测中发现的增生性息肉或腺瘤可能是识别结直肠癌最高风险个体的有用标记。之前一项关于HNPCC腺瘤的研究支持这些发现。27Lanspa等在第一次结肠镜检查时发现腺瘤的HNPCC患者中，86%在随后的结肠镜检查中发现了新的腺瘤。27在我们的研究人群中也发现了这一点(表7-9)。然而，在第一次结肠镜检查发现50例增生性息肉后，仅发现7例腺瘤。这表明增生性息肉并不能很好地预测未来的腺瘤。在有结直肠癌病史的阳性突变携带者中，40%的人报告有过腺瘤，30%的人有过增生性息肉。HNPCC组(已知和未知突变状态)曾经发生腺瘤或增殖性息肉的患病率分别为24.1%和23.1%(表11,12)，大多数腺瘤和增殖性息肉发生在有结直肠癌病史的突变阳性携带者中。在高危人群中发现更多的腺瘤和增生性息肉的原因可能是这些个体在结肠粘膜中增殖的趋势增加。文献综述揭示了大量研究讨论增生性息肉在一般人群中的意义。与非结直肠癌患者相比，结直肠癌患者中增生性息肉的患病率更高。19一项研究发现，在结肠增生性病变的同一段发生肿瘤息肉的可能性增加。28这些发现支持了增生性息肉和结直肠癌之间存在关联的观点。在尸检研究中，一般人群中增生性息肉的总体患病率报道为7-40%3.5在50岁无症状人群中，增生性息肉的患病率为20-40%。3.5因此，在不同的研究中，增生性息肉的患病率有很大的差异。在我们的研究组中，曾经患过增生性息肉的患病率为33%，差异很大(HNPCC为23.1%，TCR为45.3%)(表10)。未来的研究将显示家族性结直肠癌患者是否比一般人群有更多的增生性息肉。
我们试图阐明HNPCC和另外两个风险组HCRC和TCR中代表不同遗传背景的不同表型。我们发现，与HNPCC相比，HCRC和TCR在第一次结肠镜检查时出现增生性息肉的患病率更高。这是令人惊讶的，因为HNPCC组的估计突变携带者频率高于其他两组，在这两组中不可能确定突变携带者。HCRC组和TCR组的病变发生率也高于HNPCC组，尽管由于样本数量有限，这并不显著。同样，与HNPCC相比，HCRC和TCR个体的增殖性息肉和腺瘤数量略高，尽管两组之间的数字没有显著差异(表10)。在我们最近的研究中18三组(HNPCC、HCRC和TCR)之间有显著差异，TCR中发现的个体腺瘤数量最高。该研究促使我们筛选所有HCRC和TCR家族，以发现可能与弱表型和减弱的家族性腺瘤性息肉病(AFAP)相关的种系突变(未发表结果)。TCR组众多腺瘤的受试者之一已被诊断为种系APC突变和AFAP。我们的研究没有包括这一主题，TCR家族腺瘤的数量减少了。
最近的研究表明，右侧大型增生性息肉可导致散发性结直肠癌MSI阳性29有大量增生性息肉(“增生性息肉病综合征”)的患者有发展为右侧MSI高结肠癌的倾向。30.31然而，在我们的研究中，增生性息肉主要分布在结肠远端，多见于HNPCC组，一般认为增生性息肉不具有任何恶性潜能或异时性癌的危险指征。32相反，腺瘤通常被认为是癌前病变，在我们的研究中，腺瘤在所有三种家族类型中均分布，这表明结直肠癌在所有三种家族类型中均在结肠中发生。癌在HNPCC中分布相当均匀，但在HCRC和TCR中明显更远端(图3)。因此，HNPCC中的所有腺瘤似乎都具有较高的癌症风险，而在HCRC和TCR中，远端腺瘤可能比近端腺瘤具有更高的癌症风险。
总之，我们已经报道了发生结直肠癌风险个体中增生性息肉和腺瘤之间的相关性。增生性息肉和腺瘤可以确定结直肠癌的高风险个体。通过使用逻辑回归公式，可以计算高危人群未来发生腺瘤和增生性息肉的概率(图4)。这一信息很重要，可用于制定家族性结直肠癌的监测方案。增生性息肉的意义仍然是一个谜，但我们的研究结果表明，增生性息肉值得进一步研究，在高危人群中观察这种“无辜的”息肉时，最好是警惕而不是忽视。
根据第一次结肠镜检查的阳性或阴性结果，适合在随后的结肠镜检查(3年)中检测到增性息肉或腺瘤的概率的模型。
致谢
瑞典癌症协会、卡罗林斯卡研究所、卡罗林斯卡医院、斯德哥尔摩县议会和斯德哥尔摩癌症基金会提供了赠款支持