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摘要
外用辣椒素被报道为特发性顽固性瘙痒炎的有效治疗方法。虽然辣椒素和薄荷醇都能产生短暂的肛周灼烧感，但只有辣椒素能缓解瘙痒。辣椒素对痛觉感受器功能脱敏的经典观察可以解释其有益效果，但最近发现的一系列感受器对辣椒素、薄荷醇和温度有反应，以及它们在感觉神经纤维亚群中的表达，为促进我们对感觉功能障碍的理解和治疗提供了令人兴奋的前景。
- 痒
- 疼痛
- 辣椒素
- 薄荷醇
- 感官受体
- NGF，神经生长因子
- VR1，香草素受体1
数据来自Altmetric.com
总结
外用辣椒素被报道为特发性顽固性瘙痒炎的有效治疗方法。虽然辣椒素和薄荷醇都能产生短暂的肛周灼烧感，但只有辣椒素能缓解瘙痒。虽然辣椒素对痛觉感受器功能性脱敏的经典观察可以解释其有益效果，但其他特征和潜在原因需要考虑最近发现的感受器及其调节因子。在这些患者中，通常表达辣椒素/热受体(VR1/TRPV1)的多模态感觉纤维发生了表型变化，但现在也表达薄荷醇/冷受体(TRPM8);VR1阳性的啮齿动物感觉纤维通常不表达TRPM8，但在体外富含神经生长因子(NGF)的条件下，TRPM8可共表达并发挥作用。因此，搔痒可能是一种由炎症产物引发的持续性超敏状态，因为已知NGF会因炎症而增加。虽然人们争论瘙痒是否由配体激活特定的“瘙痒纤维”和/或对多模态纤维的非常局部的重复刺激产生，这些多模态纤维在脊髓中没有产生足够的周围抑制，但辣椒素的有益作用表明，介导病理性瘙痒的纤维必须表达辣椒素受体VR1。
背景
在本期的肠道， Lysy和同事1报道适当剂量的辣椒素局部应用是特发性顽固性瘙痒炎的有效治疗方法1323］．虽然辣椒素和薄荷醇(薄荷醇作为安慰剂使用)都产生了类似持续时间的肛周烧灼感(约10-15分钟)，但只有辣椒素缓解了瘙痒，通常是在治疗的第一天。这些观察结果促使我们考虑辣椒素和薄荷醇的作用机制，以及这种特发性疾病的潜在原因。为什么辣椒素和薄荷醇都会产生灼烧感，而通常情况下辣椒素会引起灼烧感，而薄荷醇会引起寒冷感?为什么辣椒素而不是薄荷醇有有益的作用?为什么对瘙痒有影响?为什么有些病人无法忍受辣椒素，而另一些病人却没有反应?为什么需要重复使用辣椒素以获得持续的益处?这篇文章拼凑了可用的数据，试图回答这些迷人的问题，并提出了这种特发性疾病的可能原因。最近发现了一系列对辣椒素、薄荷醇和温度有反应的受体，以及它们在感觉神经纤维亚群中的表达，为促进我们对感觉功能障碍的理解和治疗提供了令人兴奋的前景。
使用外用辣椒素
外用和膀胱内使用辣椒素，具有不同的疗效和耐受性，此前已报道了一些慢性瘙痒，疼痛和超敏反应状态。2，3.它们包括神经性、炎症性和特发性临床症状，如疼痛性糖尿病神经病、疱疹后神经痛、与过敏或尿毒症相关的瘙痒、丛集性头痛、关节炎疼痛和膀胱超敏反应或高反射。4 -6这里讨论的机制一般适用于这些条件。
辣椒素是辣椒中的刺激性物质。经典观点认为，辣椒素的应用首先激活了表达其受体的多模态痛觉感受器纤维的子集，增加了膜对阳离子的通透性;这导致神经肽如P物质从神经末梢释放和灼痛。2然而，长期或反复使用辣椒素会导致两种类型的脱敏:一种是“药理学”，对辣椒素的反应逐渐下降，另一种是“功能性脱敏”，对其他刺激的反应也会减少或丧失。2后者是在应用较高浓度的辣椒素后观察到的，被认为是临床疗效的基础。众所周知，高剂量的辣椒素会通过钙进入末梢和钙敏感蛋白酶激活等机制产生神经末梢变性。2现在已经确定，皮肤局部应用治疗剂量(辣椒素0.075%)会在24小时内造成表皮内纤维的严重损失，7膀胱内应用辣椒素或其强效类似物RTX(树脂毒素)治疗膀胱反射亢进的疗效与表达辣椒素受体的上皮下感觉神经纤维减少有关(我们与CJ Fowler教授的观察)。
局部皮肤应用治疗剂量(辣椒素0.075%)会在24小时内造成表皮内纤维的严重损失
退化的神经末梢可能与分泌NGF的细胞(主要是皮肤中的基底角化细胞和膀胱中的基底尿路上皮细胞)失去接触。8；神经生长因子被神经末梢吸收并逆行运输到感觉细胞体，通常调节其辣椒素受体(VR1)、P物质和其他痛觉所需的关键分子的表达。2神经生长因子末梢摄取功能障碍或其轴突逆行运输，而无变性，也可能产生类似的后果。如果停止使用辣椒素，神经末梢可以再生并重新神经化富含NGF的目标，7，9需要反复应用才能有效。
经典的解释
这些经典的观察可以解释Lysy及其同事论文中的一些发现。1外用辣椒素似乎可以激活痛觉感受器，产生灼烧感，然后似乎在大多数患者中产生功能性脱敏;重复应用似乎是必要的，以良好的耐受剂量。在一些患者中，即使在如此低的剂量下，最初的灼烧也不能很好地耐受，要么是因为VR1受体表达过度增加/致敏(如炎症性肠病)，10VR1阳性感觉纤维数量增加(如特发性直肠超敏反应)，11或者出于心理原因;在其他无反应患者中，该浓度(0.006%)可能太低，无法产生功能性脱敏。如果在对照组的同一区域施用相同剂量的辣椒素(和薄荷醇)，会有一些效果的指示，这将是有帮助的。在未来的研究中，皮肤活检将是必要的，以确定任何有助于有益功能作用的结构变化——例如，表皮内或表皮下纤维的损失，就像膀胱反射亢进的情况一样。然而，为了解决上面提出的其他问题，需要考虑一些最近的发现，以及瘙痒的病理生理学。
新型受体机制
辣椒素或香草素受体VR1首次克隆于1997年12(根据新的命名法，这也称为TRPV1，见表1和表2)。VR1 mRNA最初被报道局限于小直径痛觉感受器感觉神经元，但最近被报道在大脑和外周血单个核细胞中。辣椒素、热、质子、酒精和内源性激动剂蒽酰胺、类二十烷酸和白三烯B已被证明对辣椒素受体有影响。其他四种蛋白质已被发现对不同的温度范围有反应(表1)13 -15但只有VR1被辣椒素等香草类物质激活。这些受体中的一种，TRPM8，可以被低温和薄荷醇冷却剂激活。因此，可能有人认为，在ani性瘙痒炎患者中，薄荷醇通过激活表达VR1的相同多模态纤维而矛盾地产生灼烧感，这可能是敏感的;然而，与辣椒素不同，薄荷醇不会产生脱敏或神经末梢损伤，因此它缺乏有益的作用。
辣椒素、热、质子、酒精和内源性激动剂蒽酰胺、类二十烷酸和白三烯B已被证明对辣椒素受体有影响。
乍一看，这一解释被研究结果(在啮齿动物中)驳斥了:表达VR1的感觉纤维亚群通常不共表达TRPM8，而表达冷受体ANKTM1(如此命名是因为它包含锚蛋白和跨膜结构域)的感觉纤维确实共表达VR1，但它们对薄荷醇没有反应。13 -15一种解释可能是，人类与啮齿动物不同，通常共同表达VR1和TRPM8(吃薄荷没有帮助，可能会加重吃辣椒产生的灼热感)。另一种解释，甚至可以指出感觉症状的潜在原因，是发现大量的啮齿动物感觉神经元在培养中对辣椒素和薄荷醇都有反应，这归因于体外使用的高NGF水平15-由于已知NGF水平因炎症而升高，这可能导致通常只表达辣椒素受体的多模态纤维中薄荷醇受体的共同表达，在这些患者中解释了相同的感觉(灼热感)，并持续了类似的时间。虽然是推测性的，但这也意味着这些患者感觉神经元表型的改变是由于当前或过去神经生长因子的增加(即持续的超敏反应状态，见Chan和同事11)．辣椒素和薄荷醇在这些患者中相似的初始效果不太可能反映出敏感性的平行增加或TRPM8和VR1阳性纤维的完全不同子集的数量的增加，但这不能排除。在正常和病理条件下，这些纤维亚型中组胺受体的表达是否存在差异将是有趣的。
对瘙痒的影响
为什么辣椒素对瘙痒有作用?一些作者认为，基于对人类志愿者的微神经学研究，瘙痒是由C纤维的一个独特子集介导的，它对组胺有反应，而对机械刺激没有反应——也就是说，它不同于对机械刺激和热有反应的多模态或C纤维(CMH纤维)，而对组胺的反应很差。16据报道，这些“瘙痒纤维”的传导速度是CMH纤维的一半(0.5 m/s)，感受野是CMH纤维的三倍。另一些人则认为瘙痒是由伤害感受器的特定刺激模式引起的——一些非常局部的重复刺激不会在脊髓中产生足够的周围抑制，例如刺破嘴唇产生瘙痒，而抓挠产生中央抑制来抑制瘙痒。4这些中枢抑制机制的失败也被用来解释瘙痒在一些损伤局限于中枢神经系统的受试者。4在正常人体皮肤上外用辣椒素可能会在灼烧前产生一些瘙痒和刺痛。在啮齿动物皮肤中，C机械感受器具有良好的组胺敏感性。17
“辣椒素的作用表明，在瘙痒症患者中调节瘙痒的纤维必须表达VR1。”
不同的瘙痒机制可能并不相互排斥，但辣椒素的作用表明，在瘙痒症患者中介导瘙痒的纤维必须表达VR1。特定的“瘙痒纤维”可以表达VR1，并通过辣椒素对不同的刺激(如组胺)产生功能性脱敏。VR1由大多数无髓鞘纤维表达，包括那些对NGF有反应并表达P物质的纤维，以及那些对另一种营养因子GDNF(神经胶质源性神经营养因子)有反应但不表达P物质的纤维。自发瘙痒、辣椒素和薄荷醇引起的灼痛以及辣椒素的有益作用之间的联系表明，在这些患者中，潜在的过程可能涉及多模态纤维。即使辣椒素的作用只与表达VR1的“瘙痒纤维”有关。在一项志愿者研究中，冷却和薄荷醇可以改善实验性瘙痒18虽然这可能是一个中心效应;据报道，薄荷醇在另一项研究中没有效果。19据推测，这些患者抱怨自发瘙痒而不是自发灼痛的原因与他们皮肤中的一种特定物质有关，这种物质激活了“瘙痒纤维”和/或在多模态纤维中产生一种独特的纤维激活模式，被解释为瘙痒;一项研究未能在人类志愿者中使用微神经造影发现瘙痒和灼烧刺激的不同放电模式20.但在病理生理状态下，情况可能有所不同。进一步的研究将感觉阈值与神经纤维亚群的组织标记及其激活物联系起来，可能会揭示病理生理性瘙痒的独特“特征”——我们现在有了分子工具来解开这个迷人的难题。
参考文献
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