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胃肠道神经内分泌肿瘤细胞受转化生长因子β的旁分泌和自分泌生长抑制，这可能是该肿瘤细胞低增殖的原因
胃肠道上皮细胞的内分泌细胞感知腔内内容物，并通过其基底外侧的分泌物向其他上皮细胞和上皮下细胞(包括平滑肌、神经元和炎症细胞)发出信号。1这些细胞的一些特征明显是神经元样的，一度人们认为在发育过程中，它们可能像肠内神经元一样来自神经嵴。现在看来这似乎不太可能，相反，人们认为它们通常来自多能干细胞，这些干细胞也会产生其他上皮细胞谱系。2然而，至少在某些情况下，这些细胞似乎具有增殖能力，在极端情况下，这导致了被称为“神经内分泌”的肿瘤，因为它们表现出神经元和内分泌细胞的一些特征。胃肠道神经内分泌肿瘤与胰腺神经内分泌肿瘤有许多相似之处。一般来说，这些肿瘤生长缓慢，其原因尚不清楚。Wimmel和同事3.现在有证据表明转化生长因子β (TGFβ)由神经内分泌肿瘤产生，并通过自分泌和旁分泌机制抑制肿瘤细胞增殖(见页1308]。
有超过12种主要的肠内分泌细胞(EEC)类型，大多数沿肠道分布受限。1通常决定这些细胞分化的细胞机制，以及它们相对于肠道每个区域其他上皮细胞的数量，现在才变得清晰起来。例如，基本的螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子神经原素3是肠道和胰腺内分泌细胞以及主要的幽门窦内分泌细胞(G和D细胞)发育所必需的，但对胃体的内分泌细胞如肠染色质样(ECL)和X细胞则不需要。4,5另一种bHLH转录因子BETA2/NeuroD是肠分泌素和胆囊收缩素细胞发育所必需的。6相反，bHLH转录抑制因子Hes1是内分泌细胞数量的负调节因子，在缺失的小鼠中Hes1基因有幽门窦、肠内分泌细胞群增生。7
决定EEC分化的机制在多大程度上也在不同临床条件下发现的EEC增生中起作用仍不确定。患者EEC增生的明显例子包括高胃泌素血症中的ECL细胞增生，8氯化症G细胞增生，9和直肠EEC增生弯曲杆菌肠炎。10其中，胃体中的ECL细胞增生可能是最清楚的。因此，在几种不同的临床情况下，高胃泌素血症，包括胃泌素瘤、恶性贫血和质子泵抑制剂的长时间酸抑制，与ECL细胞增生有关。11日,12同样，长时间高胃泌素血症(内源性或外源性)大鼠也会出现ECL细胞增生。13日,14在大鼠身上有直接的实验证据表明，在高胃泌素血症中，ECL细胞具有增殖能力。15这种情况在人身上是否正常还不确定。然而，很明显，在患者和实验动物中，高胃泌素血症也与ECL细胞发育不良有关，并有发展为ECL细胞类癌肿瘤的倾向。此外，有证据表明，在恶性贫血的情况下，这些肿瘤在预切除术后可能会消退，这与胃泌素提供增殖的主要驱动力的观点相一致。16
在细胞水平上，对多种内分泌瘤1型(MEN-1)的观察提供了可能调节神经内分泌肿瘤细胞增殖的机制的线索。MEN-1综合征的内分泌肿瘤可能发生在几个器官，特别是胰腺、甲状旁腺和脑下垂体。此外，在基因座杂合度(LOH)的损失menin基因在MEN-1背景的胃泌素瘤患者中约75%的ECL细胞类癌中发生，而在慢性萎缩性胃炎引起的高胃泌素血症背景的ECL细胞类癌患者中这一比例<15%。17有趣的是，在中、后肠类癌中未观察到该位点的LOH。17这些观察结果涉及到menin抑制胰腺和胃内分泌肿瘤增殖的基因。相关蛋白menin与几种信号蛋白结合，包括转录因子Jun-D和Smad3。18日,19Smad3是TGFβ信号转导的下游中介，由于menin的缺失似乎下调了Smad3的功能，似乎有理由假设TGFβ至少在某些神经内分泌肿瘤中可能是增殖的负调控因子。这个想法很有吸引力，尤其是因为TGFβ已知可以抑制其他细胞的增殖。
Wimmel报告的数据等支持TGFβ抑制神经内分泌肿瘤细胞增殖的观点。作者用免疫组化方法表明，TGFβ1在50-80%的前、中、后肠神经内分泌肿瘤细胞以及间充质细胞中表达，两种相关受体TGFβR I和TGFβR II也在这些肿瘤中高表达。在两种神经内分泌细胞系(BON细胞，来自功能性人胰腺神经内分泌肿瘤，LCC-18细胞来自非功能性结直肠神经内分泌肿瘤)中有相似的表达，在这些细胞中TGFβ被证明可以增加p21(WAF1)减少c-myc，导致细胞周期G1期停滞。此外，中和TGFβ抗体，或转染显性阴性受体，增加了反应性神经内分泌细胞系的增殖。3.
总的来说，这些发现为TGFβ作为神经内分泌肿瘤细胞增殖的旁分泌/自分泌抑制剂的重要性提供了直接证据。这些发现通常与其他系统的数据一致，表明Smad途径介导的TGFβ抑制增殖，并直接降低c-myc的表达和p21的诱导(WAF1)和p15INK4B．20.21然而，TGFβ在肿瘤发生中的作用更为复杂。特别是，在其他癌症中，TGFβ既可以作为肿瘤进展的增强剂，也可以作为抑制剂，这一点现在已经很清楚了。过去几年出现的图像表明TGFβ还刺激肿瘤细胞迁移，促进上皮细胞向间充质转化(EMT)，并增加基质金属蛋白酶(MMPs)的产生;这些作用共同导致肿瘤细胞侵袭和转移。21有趣的是，虽然Smad信号通路似乎是抑制增殖所必需的，但其他信号系统包括MAPkinase, PI-3-kinase和protein phosphatase2A/p70s6k通路与TGFβ的促癌作用有关。20.TGFβ信号从肿瘤抑制模式转变为肿瘤增强模式的机制尚不清楚。Wimmel等并没有具体解决TGFβ是否刺激侵袭、EMT或神经内分泌肿瘤细胞中MMPs的表达的问题。然而，由于这些细胞似乎保留了TGFβ对增殖的抑制作用，它们可能为进一步研究肿瘤抑制因子和TGFβ促癌作用的相对重要性提供了一个有用的模型。最近的报道提出了通过传递可溶性TGFβ受体蛋白结构来阻断TGFβ信号的可能方法。22日,23在实验模型中，这种方法似乎可以抑制肿瘤细胞的侵袭，因此可能在预防癌症进展方面有价值。然而，由于TGFβ对神经内分泌肿瘤细胞增殖的抑制似乎保存相对较好，在这种情况下的主要目标应该是维持和增强TGFβ的这种作用，在考虑抑制TGFβ是否值得之前应该谨慎。
胃肠道神经内分泌肿瘤细胞受转化生长因子β的旁分泌和自分泌生长抑制，这可能是该肿瘤细胞低增殖的原因