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胆汁淤积性肝病患者可能不适当地保存胆汁酸。熊二醇可以纠正缺陷，但这就足够了吗?
共轭胆汁酸是胆固醇代谢的水溶性两亲性终产物，通过形成混合胶束促进脂质在胆道和小肠中的运输。1胆汁酸是在肝细胞中心周围通过复杂的多酶过程形成的，其细节已得到很大程度的阐明。2形成后，它们的酸性基团以酰胺键与甘氨酸或牛磺酸的氨基相连(“共轭”)，这种酰胺键对存在于胰腺分泌物和肠细胞刷状边界表面的蛋白水解酶具有抗性。结合胆汁酸与未结合胆汁酸的不同之处在于，在胆道和小肠的pH条件下，结合胆汁酸具有膜不渗透性和水溶性。
有效的胆汁酸回肠保存导致大量胆汁酸的积累，称为胆汁酸“池”。在两餐之间，鱼池的大部分储存在胆囊里;吃饭时，胆囊将胆汁排出小肠，胆汁酸促进脂质吸收。胆汁酸的合成和回肠的保存都在餐后继续进行，但胆囊的体积并没有随着胆汁酸含量的增加而增加，因为胆囊的胆汁不断集中。胆囊出现在脊椎动物进化的早期，胆囊发育的基因似乎与胆汁酸合成和肠道保护的基因同时进化。肠肝循环和胆囊储存的发展导致可供消化的胆汁酸远远多于最近合成的胆汁酸。每个胆汁酸分子在流失到大肠之前被多次使用。3.
肝细胞内胆汁酸生物合成的反馈抑制已在实验中得到很好的证实。4肠肝循环中断导致胆汁酸合成增加。这可能是适度的，例如，在服用胆汁酸隔离剂治疗高胆固醇血症的患者中，增加了3-4倍;也可能是明显的，例如回肠切除后胆汁酸增加10-15倍，导致严重的胆汁酸吸收不良。胆汁酸摄入人胆汁中的任何一种天然胆汁酸(胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、去氧胆酸(DCA))都会抑制胆汁酸的合成，但效果相对较小(约减少50%)。
肝细胞中胆汁酸浓度调节胆汁酸合成的机制直到最近才被阐明。胆汁酸进入细胞核并与由两个核受体FXR和RXR组成的异二聚体蛋白结合。5，6胆汁酸分子与FXR的结合改变了它的确认。这进而导致一系列复杂的事件，最终导致一种或多种抑制蛋白的合成增加。抑制蛋白(s)抑制(es)胆固醇7 α羟化酶基因的活性，胆汁酸生物合成中的限速酶。7FXR，胆汁酸核受体，现在已经被结晶，其结构由x射线晶体学，以及装着结合胆汁酸的腔的形状在过去几个月里被阐明。8日,9
回肠肠细胞的胆汁酸运输也以一种类似于肝细胞中胆汁酸生物合成的反馈抑制的稳态方式进行调节。梅奥诊所对胆汁酸分泌的早期研究报告称，当喂食胆汁酸时，胆汁酸分泌仅略有增加或根本没有增加，10提示回肠运输的下调是对胆汁酸喂养的反应。Lillienau及其同事报告了反馈抑制胆汁酸转运的第一个令人信服的实验证据11在豚鼠身上做实验。这些工作人员通过以如此高的速率灌注胆汁酸，使腔内浓度保持恒定来测量结合胆汁酸的总回肠吸收能力。这种技术以前曾用于定义T马克斯用于大鼠回肠运输12和人类。13Lillienau等结果发现，饲喂胆汁酸后，回肠胆汁酸转运能力下降，而饲粮中添加出胆胺后，回肠胆汁酸转运能力增加。这一发现在老鼠身上得到了证实，14但使用其他实验设计，在大鼠中没有得到证实(见Lanzini和同事)15)或在猪身上。16因此，在这一生理学领域存在着明显的物种差异，这一问题继续困扰着那些试图理解胆汁酸代谢复杂性的人。回肠肠母细胞中胆汁酸浓度调节肠母细胞转运的机制目前正在积极研究中。在肝细胞中，调节可能涉及胆汁酸与核受体(如FXR)的相互作用。17
Lillienau和他的同事11推测“胆汁淤积性肝病患者可能不适当地保存内源性二羟基胆汁酸，如CDCA和DCA，这些已知具有肝毒性”。Lanzini和他的同事在一项重要的临床研究中证实了这一推测15在这期Gut杂志上(见页1371］．这些工人使用75Se-SeHCAT，牛磺胆酸盐硒标记同源物，Jazrawi显示其代谢等与牛磺胆酸盐基本相同18由于SeHCAT是一种伽马粒子发射器，它可用于观察肠肝循环，并已用于无创测量胆汁淤积性肝病患者的肝排泄功能。19SeHCAT也被用于测量腹泻情况下胆汁酸回肠保存的效率。20.
在Lanzini报告的实验中等， SeHCAT作为牛磺胆酸盐的替代品，其周转率通过测量胆囊放射性每日数天来量化。放射性随时间的下降率给出了内源性胆汁酸池的部分周转率。兰兹尼使用的方法等没有提供胆汁酸合成的信息，这是池大小和周转率的乘积。21
Lanzini等发现14名原发性胆汁性肝硬化(PBC)女性的分数周转率平均为14岁匹配的健康女性的一半。t½12(等于0.69除以部分离职率)相应增加。因此，在这些PBC所有阶段的患者中，胆汁酸被不适当地保留。对这一新发现的最简单的解释是回肠感知到腔内胆汁酸浓度降低，并通过提高其胆汁酸保存效率进行反应。然而，对血浆胆汁酸水平升高的感知也可能起作用。在健康状况下，回肠有效地下调运输以应对胆汁酸负荷的增加，从而保护肝脏。当胆汁酸池丢失时，如急性腹泻病，回肠上调以尽快再生胆汁酸池。在胆汁淤积性肝病中，腔内胆汁酸浓度降低的信号会误导回肠运输系统，使其无法知道胆汁酸因胆管梗阻而滞留在肝细胞内。在胆汁淤积性肝病中，不适当的回肠保护是体内平衡的错误。
Lanzini等这是第二个重要的观察。不适当的胆汁酸回肠保存被以通常剂量(15 mg/kg/d)给药的熊二醇消除。虽然熊二醇被很好地吸收，但它不会抑制内源性胆汁酸的合成，因为它不与核受体FXR相互作用。6因此，在接受熊二醇的患者中，肠肝循环有额外的外源性胆汁酸输入(可能为10-12 mg/kg/天)，远远超过内源性胆汁酸合成(3-5 mg/kg/天)。推测，由肝脏分泌的熊二醇缀合物竞争主动回肠运输，从而防止内源性胆汁酸的不适当保存，并将部分周转率恢复到正常。熊二醇是无细胞毒性的，对肝细胞有多种作用，似乎可以减少内源性胆汁酸的损伤作用，并促进肝排泄功能。22
肝病专家面临的一个主要问题是，用熊二醇治疗将回肠胆汁酸运输降低到正常水平是否是胆汁淤阻性肝病的最佳治疗方法，或者是否需要在更大程度上降低回肠保护的效率，从而减少胆汁酸回流到已经受到胆汁酸影响的肝细胞。
历史上，胆汁酸引流被用于治疗胆汁淤积性肝病的瘙痒症。23日,24当引入消胆胺时，它也被证明可以减少瘙痒，而瘙痒在当时和现在都被认为是由血浆中胆汁酸水平升高引起的。25Emerick和Whitiington通过部分胆道分流(防止部分分泌胆汁酸到达回肠)治疗儿童顽固性瘙痒。26据报道，另一种成功的手术方法是回肠旁路术，其效果与部分胆道分流术相同。27体外白蛋白透析技术可以去除血浆胆汁酸，减少瘙痒。28一种新的胆汁酸隔离剂colesevalem对胆汁酸的结合性能优于抑胆胺，并且在开放标签研究中报道比抑胆胺更有效地治疗胆汁淤滞性瘙痒症。29这些胆汁淤积患者中的大多数已经接受了熊二醇治疗，因此这些辅助治疗方法似乎比单纯使用熊二醇治疗更有效。所有这些方法都将导致内源性细胞毒性胆汁酸的吸收减少，从而使胆汁酸输入肝脏将在最近摄入的熊二醇中得到丰富。
最后要考虑的方法是抑制asbt，回肠肠上皮细胞的顶端转运体。胆汁酸的回肠吸收开始于由根尖钠依赖转运体介导的运输到肠细胞(asbt)已在道森实验室克隆和鉴定。30.的一种有效抑制剂的发展asbt一直是几家制药公司的目标。31这种胆汁酸运输抑制剂的目标疾病不是胆汁淤积性肝病，而是高胆固醇血症，一个更普遍的问题。开发这种抑制剂的基本原理是观察到，在他汀类药物中添加胆汁酸隔离剂可通过进一步上调LDL受体活性来增强其降胆固醇作用。32已知隔离剂仅能引起轻度胆汁酸吸收不良，提示一种有效的asbt抑制剂(与他汀类药物联合使用)仍是治疗高胆固醇血症更有效的方法。尽管这些药物在动物实验中很有前景，但还不清楚它们是否会进入市场。新的更有效的他汀类药物在没有辅助治疗的情况下非常有效;旧的他汀类药物很快就会作为仿制药上市。此外，回肠阻塞引起的胆汁酸吸收不良似乎会引起人类腹泻，因为吸收不良的胆汁酸具有泻药作用。这种不利影响降低了药物开发团体的积极性。从商业角度来看，胆汁淤积性肝病不太可能成为“大制药公司”开发药物的目标，因为市场很小。尽管如此，让我们希望，这些新的有效回肠吸收阻滞剂将提供给肝病学家，以便它们在治疗胆汁淤积性肝病方面的价值(如果有的话)能够得到严格评估。在高胆固醇血症患者中观察到的腹泻副作用在胆汁淤积患者中可能不是一个问题，因为肝脏疾病可能抑制了胆汁酸合成的代偿性增加。
兰兹尼的论文等对于我们了解胆汁淤积性肝病的病理生理学是一个重要的进展。在脊椎动物进化过程中，胆汁酸的肠肝循环是为了促进营养，而不是为了解决胆汁淤积性肝病的问题。熊二醇治疗可纠正不适当保存的缺陷。这是否足够或者我们是否应该进一步减少回肠运输可以测试，如果新开发asbt抑制剂可用于肝脏社区。尽管如此，上面讨论的所有方法都是姑息性的，我们必须继续寻求治疗方法来处理这些疾病的根本病因，这可能是传染性和/或自身免疫。
胆汁淤积性肝病患者可能不适当地保存胆汁酸。熊二醇可以纠正缺陷，但这就足够了吗?