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摘要
背景:尽管临床试验结果表明美洛昔康的胃肠道毒性比大多数其他非甾体抗炎药(NSAIDs)要小，但在实践中，它与大量胃肠道并发症的黄牌报告有关。
目的:评估美洛昔康和克昔布、罗非昔布和塞来昔布是否已被引导给高危患者，并评估与使用这些药物相关的胃肠道出血住院的风险，考虑到引导的影响。
病人:使用英国全科医学研究数据库，本研究包括7.1万病人年(吨/年)暴露于美洛昔康，1.6吨/年暴露于coxibs，以及628吨/年暴露于较老的非特异性非甾体抗炎药。
方法:对1987年6月至2001年1月间接受非甾体抗炎药处方的患者进行队列研究。暴露于较新的非甾体抗炎药(美洛昔康，罗非昔布，塞来昔布)和较老的非特异性非甾体抗炎药。疏导的评估因素包括:人口变量;关节炎的诊断;非甾体抗炎药使用史或胃肠道事件，包括胃肠道出血;以及溃疡治疗药物的使用。
结果:大多数胃肠道出血的危险因素在使用新型非甾体抗炎药的患者中更为普遍。对这些危险因素进行调整后，美洛昔康和coxibs与旧的非特异性非甾体抗炎药相比，胃肠道出血的相对风险分别降低至0.84(95%置信区间0.60,1.17)和0.36(0.14,0.97)。
结论:在新非甾体抗炎药的处方中出现了对高危胃肠道患者的疏导。在试图纠正通道偏倚后，暴露于coxib，而不是暴露于美洛昔康，与较早的非特异性NSAID暴露相比，胃肠道出血风险显著降低。
- 美洛昔康，环加氧酶2
- 非甾体类抗炎药
- 胃肠道出血
- 全科医学研究数据库
- 非甾体抗炎药
- 考克斯环氧酶
- 全科医学研究数据库
- UTS，达到标准
- OA、骨关节炎
- 风湿性关节炎
- 钙通道阻滞剂
- Ptpy，每1000个病人年
- 全科医生
- 相对风险
数据来自Altmetric.com
美洛昔康于1996年在英国引入，用于短期治疗骨关节炎(OA)和长期治疗类风湿性关节炎(RA)。临床试验结果表明，美洛昔康的胃肠道毒性比大多数其他非甾体抗炎药(NSAIDs)要小，1但在实践中，它与大量胃肠道并发症的黄牌报告有关。2这可能是由于美洛昔康作为一种“更安全”的非甾体抗炎药销售。因此，在临床实践中，它可能被用于胃肠道出血高风险的患者。这种对高风险患者的引导，加上其新药地位所刺激的报告偏倚，可能解释了在接受美洛昔康的患者中发生上消化道并发症的高报告率。3.
克昔布，包括塞来昔布和罗非昔布，是一种新型的非甾体抗炎药。这些药物似乎比非特异性非甾体抗炎药具有显著的上消化道安全优势，非特异性非甾体抗炎药抑制环加氧酶(COX)-1和COX-2酶。4 -10这些药物也可能被引导用于胃肠道出血高风险的患者，由于这种引导，服用coxibs的患者上消化道事件发生率可能与服用常规非甾体抗炎药的患者相比不利。
本研究的目的是确定在英国初级保健机构的美洛昔康和coxibs的处方中是否发生了疏导，并估计这种疏导的程度。此外，考虑到通道的影响，估计了与使用这些新药相关的上消化道出血住院的风险，相对于旧的非特异性非甾体抗炎药。
方法
源人口
这项研究是在英国初级保健的背景下进行的，使用的数据来自参与全科医学研究数据库(GPRD)的实践。这个数据库已经有了广泛的描述。11GPRD包含患者的人口统计、医疗诊断、转诊到顾问和医院以及处方的详细信息。GPRD数据的准确性和完整性已在以前的研究中得到验证。121987年6月至2001年1月期间，686种做法的原始人口数据可用。
研究人群
研究实践被定义为在符合研究审计标准(达标(UTS)期间开出任何美洛昔康或coxibs的研究实践。研究人群包括这些实践中的所有患者。在UTS期间，研究开始于每次实践中首次使用美洛昔康或考昔布。研究对象是研究人群中在研究期间接受过任何非甾体抗炎药的患者。因此，新非甾体抗炎药和旧非特异性非甾体抗炎药之间的比较是在实践使两种类型的药物都可用的一段时间内进行的。
研究设计
这是一项非甾体抗炎药使用者的队列研究。定义了一个单一队列，由每个实践中接受非甾体抗炎药处方的所有个体组成。大多数美洛昔康或coxibs的使用者在研究期间的不同时间也暴露于较老的非特异性非甾体抗炎药。
曝光
对每位患者都确定了暴露于美洛昔康、coxibs和更早的非特异性非甾体抗炎药的时间。无法计算暴露期的任何处方均假定提供28天的暴露期。任何在前一个处方所暗示的暴露期结束后不到15天内开具的处方都被认为可以提供持续暴露。
在连续接触非甾体抗炎药的每一段时间的第一天，为每个患者定义了一组指标日期。还确定了非接触期，并且在研究期间内首次使用非甾体抗炎药之前的非接触期与随后的非接触期进行了区分。单独暴露于阿司匹林的时间段被排除在分析之外，但同时暴露于阿司匹林和非甾体抗炎药的时间段被指定为非甾体抗炎药。
结果事件
我们感兴趣的结果是胃肠道出血、黑化或吐血(这些参数的OXMIS和Read代码见附录)。
偏差控制
在每个指标日评估每位患者的以下因素:性别;年龄;任何骨性关节炎的诊断;任何类风湿性关节炎的诊断;最近被诊断为扭伤或拉伤;近期诊断为背部疼痛，非甾体抗炎药使用史;有胃肠出血史，近期有胃肠内窥镜检查;近期/任何胃肠道病史(侵蚀、溃疡或出血);近期/任何消化不良史(包括腹痛);近期/任何溃疡愈合药物处方; recent prescriptions for nitrates, calcium channel blockers (CCB), or antacids and other drugs used to treat dyspepsia; alcohol consumption; and tobacco consumption. Channelling bias due to these factors may confound comparisons between newer NSAIDs and older non-specific NSAIDs. An event was defined as “recent” if it occurred within 30 days prior to the index date. In most cases a prescription within 30 days of an index date implied concomitant exposure to that drug on the index date.
由于因素的数量很大，在个体全科医生(GP)实践中匹配所有这些因素是不可能的。相反，我们将它们每一个都作为协变量纳入统计模型。我们还使用了使用相同因素计算的倾向评分。罗森鲍姆和鲁宾13结果表明，在适当的条件下，利用倾向分数进行分层可以同时实现大量因素在地层内的平衡。
对这些因素的疏导程度在不同的实践中可能有所不同，这取决于个体全科医生对与之相关的风险的看法。因此，我们使用Whitehead和Whitehead描述的方法，用随机效应模型测试了在实践中平均的每个因素的通道效应。14
结果率
在分析中，每个潜在危险因素的组合都汇总了结果事件的数量和暴露时间。为了这些分析的目的，年龄按10岁进行分类，并使用最多5个级别来分类其他持续风险因素。事件数被建模为泊松变量，log(暴露时间)作为不同治疗持续时间的偏移变量。统计模型包括个体风险因素作为协变量，倾向评分按新非甾体抗炎药分布的五分位数分类，或两者兼有。除非另有说明，我们展示了来自不使用倾向评分的模型的相对风险及其相关置信区间和p值。
结果
在研究实践中，非甾体抗炎药的处方率和胃肠道出血率(处方较新的非甾体抗炎药的处方率，n=369)与未纳入本研究的GPRD实践中的处方率相似(仅处方较旧的非特异性非甾体抗炎药的处方率，n=317)(表1)。在研究实践中，胃肠道出血率/千患者年(ptpy)为1.18，而在其他实践中为1.19。
事件
在使用美洛昔康或coxibs的369个实践中，UTS期间新非甾体抗炎药和旧非特异性非甾体抗炎药的总暴露时间见表2。共有138万名患者(所有非甾体抗炎药使用者)被纳入分析。研究人群中上消化道出血的总数为8526例，发生率为1.32例/次。美洛昔康暴露期间的事件发生率为5.1 ptpy;暴露coxib期间的事件发生率为2.6 ptpy;年龄较大的非特异性非甾体抗炎药(不包括阿司匹林)为4.6 ptpy(表2)。这些事件率的一些差异可能是由于通道效应，这导致接受不同类型非甾体抗炎药的患者存在不同的风险情况。
将
表3总结了研究期间新型非甾体抗炎药和老式非特异性非甾体抗炎药之间个体风险因素的导通偏倚。接受较新非甾体抗炎药的患者平均年龄比接受较早非特异性非甾体抗炎药的患者大2.6岁。男性和已知的中度或重度饮酒者或吸烟者接受新型非甾体抗炎药的比例较低。
所有指示胃肠道症状或胃肠道并发症感知风险的因素在接受新型非甾体抗炎药的患者中更为普遍。特别是，近期或指数日之前的任何时间，消化不良和胃事件的历史以及溃疡愈合药物的使用，在接受新非甾体抗炎药的患者中至少是接受旧非特异性非甾体抗炎药的患者的两倍。在coxib服用者中也比美洛昔康服用者更常见。
在过去30天内或任何时间被诊断为OA或RA的患者比其他患者更有可能接受新的非甾体抗炎药，而最近被诊断为扭伤或拉伤的患者接受非甾体抗炎药的可能性较小。重复使用非甾体抗炎药的患者更有可能接受更新的非甾体抗炎药，并且接受更新的非甾体抗炎药的患者在过去六个月有更多的非甾体抗炎药暴露。
与年龄较大的非特异性非甾体抗炎药使用者相比，接受新型非甾体抗炎药的患者在指标日期前6个月内与全科医生有更多接触，并有更多硝酸盐、ccb、皮质类固醇和抗凝血剂的处方。
全科医生在引导病人的程度上存在异质性，表3中的每个因素都有显著性(p<0.001)，除了最近有扭伤或拉伤史。然而，在随机效应模型中，所有实践的平均通道偏倚检验也显著(p<0.001)。因此，尽管全科医生对各种因素造成的风险的认识存在差异，但仍有明确的证据表明，总体而言，接受新老非甾体抗炎药的患者的风险状况存在系统性差异。
消化道出血的危险因素
人口因素
年龄是主要的危险因素(p<0.001)，年龄在50岁至90岁之间的风险增加了6.28倍(5.34,7.38)。我们还发现了显著的性别差异(p<0.001)，男性与女性的相对风险(RR)为1.40(1.30,1.51)。有证据表明，重度吸烟者与非吸烟者相比风险更高(RR 1.41 (1.08, 1.84)， p<0.001)。重度饮酒者与非饮酒者的RR为1.31(0.67,2.53)。
胃肠道的历史
与消化道出血风险显著增加相关的因素包括最近记录的胃事件(RR 1.70 (1.23, 2.36);p=0.001)，任何以前的H处方2拮抗剂(RR 1.24 (1.10, 1.40);p<0.001)，以及最近的抗酸药物处方(RR 1.20 (1.04, 1.39);p < 0.001)。由于本研究仅包括每位患者首次发生胃肠道出血，因此未提供与既往结局事件相关的风险信息。
指示
没有证据表明使用非甾体抗炎药的适应症与胃肠道出血的风险相关。以前接触过非甾体抗炎药的使用者的风险低于首次使用者(RR 0.51 (0.45, 0.57);p < 0.001)。胃肠道出血的风险也随着前六个月非甾体抗炎药暴露量的增加而降低(p<0.001)。这些发现可能反映了医生不愿给胃肠道副作用风险较高的患者开非甾体抗炎药。
并发症
在接触非甾体抗炎药前6个月的全科医生就诊次数(共病的一般标志)与接触期间胃肠道出血的风险之间存在高度相关性(p<0.001)。就诊5次或以上的患者相对于无就诊的患者的RR为4.86(4.03,5.87)。其他共病标志物也是危险因素。近期抗凝剂和皮质类固醇的rr分别为2.79(2.09,3.73)和1.68(1.44,1.97)。相比之下，硝酸盐和CCBs的使用似乎不是胃肠道出血的危险因素。
新型非甾体抗炎药与旧型非特异性非甾体抗炎药的相对风险
表4给出了美洛昔康和coxibs与旧的非特异性非甾体抗炎药相比胃肠道出血的未调整和风险调整rr。与非特异性非甾体抗炎药相比，美洛昔康的rr没有显著差异。然而，对于coxibs，风险调整RR显著降低(p=0.043)。
按倾向评分分层的分析，有或没有个别协变量调整，得出了美洛昔康的RR估计值相同(0.84)。单按倾向评分分层分析，coxibs的RR略高(0.40)。
讨论
在这项研究中，我们观察到相对于暴露前，暴露于较老的非特异性非甾体抗炎药期间胃肠道出血的发生率增加了大约6倍。这与之前的研究相一致，之前的研究报告称，复杂胃肠道事件的住院率增加了8倍，而任何报告的胃肠道事件的住院率增加了4倍。15接触非甾体抗炎药后胃肠道出血的发生率比第一次接触前高约50%，以前也在与住院相关的更广泛的胃肠道事件类别中发现了这种模式。6
我们发现明确的证据表明，美洛昔康和克昔布、罗非昔布和塞来昔布用于与旧非特异性非甾体抗炎药使用者具有不同特征的患者，并且发生了高风险患者使用新型非甾体抗炎药的情况。通过比较，coxib和美洛昔康使用者的风险情况相似，尽管有证据表明某些风险因素在coxib使用者中更为普遍。我们还发现，接受新型非甾体抗炎药的患者未经调整的胃肠道出血率更高。我们试图通过协变量调整来纠正疏导对胃肠道出血率的影响。新型非甾体抗炎药的胃肠道出血率向下调整，以考虑老年患者和有胃肠道病史的患者使用这些药物的情况。需要一个向上的调整来纠正性上的通灵。其他因素引起了小的调整，要么因为它们不是风险因素，要么因为它们与渠道无关。例如，关节炎患者和肌肉骨骼疼痛患者的胃肠道事件发生率似乎没有差异。相反，最近抗凝剂的使用是一个主要的危险因素，但这些药物在接受新非甾体抗炎药和旧非特异性非甾体抗炎药的患者中使用程度相似。总的来说，协变量分析降低了美洛昔康胃肠道出血的风险，相对于老年非特异性非甾体抗炎药的未调整率为1.11，降低到0.84，并将coxibs的未调整率从0.56降低到0.36。 These findings are in agreement with two recently published studies.16，17一项比较塞来昔布与传统非甾体抗炎药或安慰剂的随机试验的meta分析显示，塞来昔布可降低上消化道并发症的发生率。16一项观察性队列研究发现，与老式非特异性非甾体抗炎药相比，coxibs组短期上消化道出血的风险显著降低。17
我们还试图通过倾向评分分层来调整引导偏倚。在本分析中，美洛昔康的相对风险估计值相同(0.84)。而coxib组则略高(0.40v0.36)，但倾向得分分布分层内的协变量调整使其降低(0.36)。
与任何观察性研究一样，未记录的危险因素可能会使这些结果偏误。其他的研究6研究表明，社会剥夺评分是需要住院治疗的胃肠并发症的危险因素。它也可能影响接受新型非甾体抗炎药的可能性。在我们的研究中不可能建立社会剥夺得分。之前的研究还表明，接受罗非昔布和塞来昔布的可能性与关节炎患者的慢性疾病评分有关，18美洛昔康可能也是如此。在本研究中，我们无法计算出类似的得分，尽管在一个指标日期前6个月的非甾体抗炎药暴露量和皮质类固醇的使用可能与疾病的严重程度有关。
这项研究的一个优势在于，它使用的数据是由全科医生记录的，作为他们正常实践的一部分，因此它反映了英国初级保健设置的护理标准。这项研究和其他依赖于此类数据库的研究的一个弱点是缺乏可靠的分母，这是由于患者与他们注册的诊所没有接触的状况不确定。我们试图通过使用处方非甾体抗炎药的暴露时间作为分母来限制这种不确定性的影响，因此只包括那些联系全科医生获得处方的患者。
另一个缺点是，我们依赖处方数据，并假设患者完全遵守处方药物。在这项研究中，我们无法评估依从性，但其他地方有报道称，10-15%的处方没有分发。19coxibs的依从性可能会更高，因为在临床试验中报告了较低的不耐受相关停药率。8，10如果是这样的话，我们的研究低估了较旧的非特异性非甾体抗炎药暴露期间的胃肠道出血率，而不是较新的药物暴露期间的胃肠道出血率。
该分析包括同时使用阿司匹林和非甾体抗炎药的患者，但我们没有试图确定可归因于阿司匹林的风险，也没有试图确定风险是否因同时使用阿司匹林而改变。
本研究中的结局事件未得到验证，可能存在一些高估，尽管之前使用相同数据库的研究表明胃肠出血假阳性诊断的数量可能很小。11相反，由于全科医生没有记录住院情况，一些结局事件可能会被遗漏。这些记录错误不太可能系统性地偏向于某一类非甾体抗炎药。
这项研究表明，当新的非甾体抗炎药被引入时，它们被引导到特定的患者群体中。在存在适应症或禁忌症偏倚的情况下，可以预期复杂的通道效应，只能依靠随机试验来提供无偏倚的治疗比较。传统的随机对照临床试验成本高昂，涉及的患者数量相对较少，推广其结果的潜力也有限。在伦理考虑允许的情况下，一项研究设计允许在正常的临床环境中随机分配药物，并依赖于初级和二级卫生保健记录的常规收集，可以克服常规临床试验的规模限制和非典型设置。它还可以避免在某些情况下可能导致无法解释纯观察性研究结果的通道偏倚。
总之，这项使用全科医学研究数据库的队列研究表明，在英国初级保健机构中，美洛昔康和coxibs、塞来昔布和rofecoxib的处方中确实发生了向高危胃肠道患者的引导。在试图纠正通道偏倚后，暴露于coxib，而不是暴露于美洛昔康，与传统的非甾体抗炎药暴露相比，胃肠道出血的风险显著降低。
附录
表A1显示了结果事件的OXMIS和Read代码。
致谢
本研究由美国纽约辉瑞公司资助。
参考文献
脚注
利益冲突:麦克唐纳教授为非甾体抗炎药和COX2抑制剂制造商法玛西亚(现在的辉瑞)和辉瑞提供了非甾体抗炎药和其他治疗领域的科学咨询委员会咨询服务。他的部门获得了两家公司的研究经费和研究员资助。他还为美洛昔康的制造商勃林格殷格翰公司在与非甾体抗炎药无关的活动上发言。莫兰特博士在塞尔公司工作到2000年，持有法玛西亚公司(现在的辉瑞公司)的股票期权，辉瑞公司向他支付了进行这项分析的咨询费。这三家公司都在销售塞来昔布。