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条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
肝gydF4y2Ba
麻醉大鼠肝内分流管的位置和功能gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. X李gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  2. 本杰明gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  3. R解释gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  4. B亚历山大gydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba英国伦敦，圣托马斯医院，盖伊，国王，圣托马斯医学院，外科学术部肝脏科学组gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba伦敦国王学院生理学分部，盖伊校区，血管生物学和医学中心，新亨特屋，伦敦，英国gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    B Alexander博士，英国伦敦SE1 7EH朗贝斯宫路圣托马斯医院外科学部肝脏科学组;gydF4y2Ba
    Barry.Alexander在{}kcl.ac.ukgydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba在本研究中，我们测定了正常大鼠肝内门静脉系统分流的分流流量比例及其与微球诱导门静脉高压的关系。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba麻醉雄性Wistar大鼠，在静脉注射直径15 μm的微球前、中、后连续测量全身和肝脏血流动力学。通过持续在门静脉内输注山梨醇并同时测量门静脉、肝静脉和颈动脉来测定功能性肝血流量和肝内分流流量。采用静脉注射的方法估计直径为> ~ 15 μm的大分流器所占的百分比gydF4y2Ba51gydF4y2BaCr标记直径为15 μm的微球。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba正常对照组大鼠的肝脏山梨醇摄取量为97.9(0.5)%，功能性肝血流量等于总肝血流量(2.52 (0.23)ml/min/100 g体重)。微球注射使山梨醇摄入量降低到12.8(4.3)%，在肝动脉结扎后进一步降低到4.1(0.7)%。后两组肝内分流流量(分别为1.46(0.15)和1.16 (0.19)ml/min/100 g体重)与门静脉流量(分别为1.36(0.20)和1.20 (0.20)ml/min/100 g体重)差异无统计学意义。门静脉流量保持在基础值的70%，门静脉压力仅比基线增加50%。gydF4y2Ba51gydF4y2Ba通过大型分流器(>15 μm)的Cr标记微球分流率小于1.0%。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba肝动脉与门静脉汇合处位于II区。在正常肝脏中，肝内分流起源于I区窦前区，当通过门内注射微球激活时，将总门静脉血流的70%从III区分流出去，从而减少门静脉压的急性升高。gydF4y2Ba

  • 肝脏摄取山梨醇gydF4y2Ba
  • 肝脏血流量gydF4y2Ba
  • 功能性肝血流gydF4y2Ba
  • 肝内分流gydF4y2Ba
  • 肝内分流术gydF4y2Ba
  • 门脉高压gydF4y2Ba
  • 大鼠肝脏gydF4y2Ba
  • BSP, bromosulphthaleingydF4y2Ba
  • PVF，门静脉流gydF4y2Ba
  • HAF，肝动脉流量gydF4y2Ba
  • THBF，肝脏总血流量gydF4y2Ba
  • FHBF，肝脏功能性血流量gydF4y2Ba
  • IPSS，肝内门静脉系统分流gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.52.9.1339gydF4y2Ba

数据来自Altmetric.comgydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    门脉血是来自肠道、脾脏、胰腺和胆囊的内脏流量的集合体，约占肝脏总血流量的75%。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba门静脉在肝内分为前门静脉和终门静脉gydF4y2Ba2gydF4y2Ba直径分别为40 ~ 80 μm和15 ~ 35 μm。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba我们认为正常肝脏的肝内门静脉系统分流可以忽略不计gydF4y2Ba4gydF4y2Ba但在肝硬化中很常见。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba在发展良好的肝硬化大鼠中，肝内分流很小，直径<15 μm，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba但在狗身上更大gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和人类。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba我们用常规生理指标证实了正常大鼠肝脏中存在直径可达80-90 μm的肝内分流管gydF4y2Ba8，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba并通过葡萄糖摄取测量，在双灌注正常大鼠肝脏中证实了它们的存在，其中肝内门静脉阻塞微球显著增加了肝内分流，这表明门静脉葡萄糖摄取减少，但溴硫蛋白(BSP)摄取保留。gydF4y2Ba10 -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba

    由于缺乏可靠的技术来测量功能性肝血流量和肝内分流流量，肝内分流的进一步体内研究受到阻碍。放射性微球技术通过记录肺内注射微球的恢复情况来测量分流率。gydF4y2Ba14日,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba然而，通过放射性标记的微球测量的分流分数受到所使用的微球直径为15 μm的限制，并且根据定义，通过小分流器(<15 μm)的血流被排除在外。目前用于人体研究的大多数清除方法，包括山梨醇清除，都需要很长时间的输注，大量的血液，gydF4y2Ba16 -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba因此不适合用于小动物，如老鼠。gydF4y2Ba

    在本研究中，通过在大鼠体内局部给予山梨醇，而不是像在人类研究中那样全身给予山梨醇，避免了长时间的输液和大剂量的注射。选择山梨醇是因为它安全，易于测量，并且在正常肝脏中提取率高，不受葡萄糖干扰。gydF4y2Ba16 -gydF4y2Ba19gydF4y2Ba因此，本研究的目的是确定:(i)微球肝内门静脉阻塞后正常大鼠肝脏内肝内分流流量的比例(分流分数);(ii)这些分流在正常肝脏中的解剖来源;(三)肝动脉与门静脉汇合处。gydF4y2Ba

    材料与方法gydF4y2Ba

    外科手术gydF4y2Ba

    雄性Wistar大鼠(300-350 g)随意进食和饮水，用芬太尼/氟尼松(0.3 ml/kg皮下注射)和咪达唑仑(0.3 ml/kg皮下注射)麻醉。肝素化后(静脉注射30 U/100 g)，左股动脉插管测量心率和平均动脉压。分别在左侧颈动脉和右侧颈静脉插管采血和容积置换。经中线切口切开腹部，插管3条远端回结肠静脉(2根FG导管，外径0.7 mm)。引入1根回结肠导管1 cm进行微球注射和山梨醇输注，其余2根分别推进至门静脉主干测量门静脉压力和门静脉采血。然后仔细分离门静脉和肝动脉，并在它们周围放置电磁探头进行流量测量。在肝动脉周围放置7-0丝松扎，进行肝动脉结扎。取肝静脉血样本gydF4y2Ba21gydF4y2Ba使用带有针尖的导管，小心地穿过左肝叶实质进入左肝静脉，向前推进5-10毫米至左右肝静脉交汇处。这个套管的位置是在死后确认的。在P23XL (Viggo Spectramed Inc, Carolina, Medical Inc, South Carolina, USA)压力传感器上测量压力，在电磁流量计(SP 2202, Spectramed Inc.)上测量血流量，两者都连接到测谎仪(P37)记录仪(Grass Instruments Inc.， Quincey, Massachusetts, USA)上记录永久痕迹。温度通过加热毯保持在37±0.5°C，并通过直肠探针监测(MC 9200;埃克贡，罗斯基勒，丹麦)。gydF4y2Ba

    实验设计gydF4y2Ba

    当基础值稳定至少5分钟后，给予大鼠静脉注射生理盐水(第1组，n=6)、直径15 μm微球(第2组，n=6)或微球加肝动脉结扎(第3组，n=6)(图1)。注射微球后进行肝动脉结扎。这是在获得稳定值后至少三分钟，通过拧紧先前放置在肝动脉周围的7-0丝结来进行的。山梨醇(10 mmol/l, 0.2 ml/min)在微球注射、生理盐水注射或肝动脉结扎后2 min开始静脉滴注。开始输注山梨醇两分钟后，同时从颈动脉、门静脉和肝静脉导管中抽取血液样本。在6分钟内从每个导管中取出血液(0.6 ml)，并转移到试管中进行山梨醇测量。为了弥补注入量(0.2 ml/min)和抽血量(0.3 ml/min)之间的差异，在实验前制备的新鲜肝素化大鼠血液在通过颈静脉导管使用微型泵(2120 Varioperpex II泵;LKB Bromma，瑞典)。在微球注射前和采血后间断测量肝动脉流量，以避免门脉和肝动脉流量探针之间的电干扰。连续的肝动脉流动的痕迹从每组以上的4只大鼠获得。在实验结束时，所有大鼠都被过量麻醉致死。 Livers were excised for histology after perfusion through the portal vein with a 10% solution of formaldehyde in phosphate buffered saline at a physiological flow rate of 6–8 ml/min.9gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    3组采用静脉注射生理盐水(第1组，n=6)、直径15 μm微球(第2组，n=6)、微球加肝动脉结扎(第3组，n=6)的实验方案。gydF4y2Ba

    在这项研究中使用了未禁食的大鼠，这可能导致血糖干扰山梨醇的摄取。因此，在另外6只大鼠(第5组)中，在持续静脉输注葡萄糖1 M，以0.2 ml/min的速度，测量了肝脏山梨醇的摄取，估计该速率将基础血糖从5 mM增加到20 mM。另外6只大鼠(第5组)也测量了门静脉、肝静脉和颈动脉中的生理山梨醇浓度。gydF4y2Ba

    为了检测注射微球在肝内的分布和通过大肝内门静脉系统分流管(>直径15 μm)分流的比例，gydF4y2Ba51gydF4y2Ba通过门静脉导管将Cr标记微球注射到另外三组大鼠中，即单独注射(第6组，n=6)，同时注射(第7组，n=6)，或在未标记微球注射(第8组，n=6)后注射(见下文)。注射十分钟后gydF4y2Ba51gydF4y2Ba铬标记的微球，动物被过量的麻醉剂杀死。每个肝和肺的叶被编号，称重，并切成小块。每个器官的放射性在伽马闪烁计数器中测定(Cobra II Auto gamma;堪培拉帕卡德，Pangbourne, Berks，英国)。gydF4y2Ba

    微球注射gydF4y2Ba

    微球注射是在我们之前的研究中描述的。gydF4y2Ba8，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba简单来说，数乳胶微球还是gydF4y2Ba51gydF4y2BaCr标记微球(Coulter Electronics Ltd, Harpenden, Hertfordshire, UK)，直径15 (0.3)μm，用超声波浴分散，然后用涡流激振器混合60秒。在第2组和第3组中，0.6 ml未标记的微球(1.7×10gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)通过门静脉导管在10-15秒内注射。之所以选择这个数量的微球用于本研究，是因为这种体积的微球，当静脉内注射时，已经被证明足以实现肝内门静脉阻塞，正如门静脉压力最大的增加所表明的那样。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba

    类似地，在第6组中，0.2 ml的悬浮液约含有3×10gydF4y2Ba4 51gydF4y2Ba在15秒内将Cr标记微球注入门静脉导管。该技术已广泛应用于大鼠门静脉系统分流的估计gydF4y2Ba14日,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba肝内门静脉血流分布。gydF4y2Ba22日,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba在第7组中，标记为(3×10gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)和未标记(1.7×10)gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)在注射入门静脉前将微球旋转。在第8组中，标记微球(3×10gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)在未标记微球注射5分钟后给予，因为压力和流量在这个时间点稳定，如第2组和第3组的结果所示。gydF4y2Ba

    注射山梨醇gydF4y2Ba

    dgydF4y2Ba-山梨醇(10毫米)(西格玛，圣路易斯，密苏里州，美国)生理盐水在本研究中使用，总是新鲜制备的1%牛血清白蛋白(西格玛)。山梨醇输注使用蠕动滚子微型泵(2120 Varioperpex II泵;LKB Bromma)。泵注速率保持在0.2 ml/min。在我们的初步研究中，当不同浓度的山梨醇(5、10、15和20 mM)以这种速率静脉注射时，很容易测量到门静脉山梨醇(0.2-2.0 mM)，并且肝摄取山梨醇几乎完全(分别为97%、95%、96%和95%)。gydF4y2Ba

    山梨糖醇测定gydF4y2Ba

    血液样本在2500℃离心gydF4y2BaggydF4y2Ba15分钟，血浆样品保存在- 20°C直到分析。用酶分光光度法测定山梨醇浓度。gydF4y2Ba16日,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba简单地说，将0.15 ml 10%冷高氯酸加入0.3 ml血浆中，置于4°C下24小时，用于血浆脱蛋白。离心后，0.2 ml上清液用0.05 ml 2 M K中和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba有限公司gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．15分钟后，再次进行离心，取1 ml缓冲液(49.6 mg/ml NagydF4y2Ba4gydF4y2BaPgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba7gydF4y2Ba在0.2 ml上清液中加入0.28 mg/ml山梨醇脱氢酶和1.8 mg/ml烟酰胺腺苷二核苷酸。在20°C下放置60分钟，然后在分光光度计上在340 nm处读取吸收(Cecil 20/20;塞西尔仪器有限公司，剑桥，英国)，缓冲区作为空白。所有样品作为一组进行测定，同时测定含0、0.125、0.25、0.5 1.0和2.0 mM山梨醇的标准品。gydF4y2Ba

    计算和统计gydF4y2Ba

    门静脉流量(PVF)和肝动脉流量(HAF)以ml/min/100 g体重测定。总肝血流量(THBF)等于PVF+HAF。门静脉阻力以mmhg /门静脉血流计算。假设颈动脉和肝动脉中的山梨醇浓度相等，用以下公式计算肝脏山梨醇摄取:gydF4y2Ba数学gydF4y2Ba 数学gydF4y2Ba 在年代gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba,年代gydF4y2BaCAgydF4y2Ba，和SgydF4y2Ba高压gydF4y2Ba分别参考门静脉、颈动脉和肝静脉中的山梨醇浓度。功能性肝血流量(FHBF)计算为THBF×hepatic山梨醇摄取，肝内分流流量计算为THBF−FHBF。gydF4y2Ba

    肝内微球分布以肝叶放射性(cpm)/肝总放射性(cpm)表示。计算肝内门静脉系统分流(IPSS)gydF4y2Ba51gydF4y2BaCr标记微球如下gydF4y2Ba15gydF4y2Ba：gydF4y2Ba数学gydF4y2Ba

    结果以平均值(SEM)表示。组内和组间的统计比较使用学生配对和非配对gydF4y2BatgydF4y2Ba分别测试。对于不同时间课程的重复测量，应用多元方差分析(ANOVA)，当发现差异时，再进行Student 's pairedgydF4y2BatgydF4y2Ba测试和Bonferroni调整。p<0.05时认为结果有统计学意义。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    血液动力学gydF4y2Ba

    肝血流动力学基础值在不同研究组间差异无统计学意义(p>0.05)。微球注射后，第2组和第3组门静脉压力立即上升115%，分别从基础值9.7 (0.4)mm Hg和8.8 (0.4)mm Hg上升到峰值20.8 (1.6)mm Hg和19.3 (0.9)mm Hg (p<0.01)。第2组和第3组的峰值压力在8分钟内分别下降到13.6 (0.5)mmhg和13.7 (0.8)mmhg的稳态值，并比基础值高出50% (p<0.01)(图2A)。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    盐水组(对照)、微球注射组(微球)、微球注射加肝动脉结扎组(微球+HAL)大鼠(A)门静脉压(PVP)、(B)门静脉流量(PVF)、(C)门静脉阻力(PVR)、(D)肝动脉流量(HAF)的变化。比较了基态值和稳态值。*p<0.05， **p<0.01，学生配对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试，稳态vs基础。gydF4y2Ba

    2、3组门静脉流量由1.84 (0.17)ml/min/100 g体重和1.74 (0.11)ml/min/100 g体重立即下降50%，降至0.93 (0.19)ml/min/100 g体重和0.98 (0.19)ml/min/100 g体重(p<0.01，同上)。门静脉流量在5分钟内部分恢复，稳定值为1.36 (0.20)ml/min/100 g体重和1.20 (0.20)ml/min/100 g体重，接近基础值的70% (p<0.01)(图2B)。在另一组大鼠中，连续测量的肝动脉流量显示，微球注射后，肝动脉流量持续减少(40%)。同样，注射微球后，2组肝动脉流量下降37%，从0.57 (0.05)ml/min/100 g体重下降到0.36 (0.04)ml/min/100 g体重(p<0.05)(图2D)。3组肝动脉结扎术(图2D)门静脉压力和门静脉流量无明显变化。gydF4y2Ba

    与门静脉压力和流量的峰值变化一致，第2组计算的门静脉阻力峰值最初增加了400%，第3组增加了380%。在稳定状态下，这仍然比基础值高110%和160% (p<0.05)(图2C)。gydF4y2Ba

    微球注射组2和3分别诱导平均动脉压最初降低42%和36% (p<0.01)，随后出现小幅恢复，保持在比基础值低28%和25% (p<0.05)。在实验过程中，心率(420-440次/分钟)没有显示出任何显著变化。3组肝动脉结扎对平均体动脉压和心率无明显改变。gydF4y2Ba

    山梨糖醇的数据gydF4y2Ba

    在输注山梨醇和采血过程中，血流动力学参数未显示出任何显著变化。在正常未禁食的大鼠中，生生理学门静脉山梨醇浓度非常低(0.014 (0.004)mmol/l)，在肝静脉和颈动脉中检测不到(表1)。与对照组数据相比，同时输注葡萄糖不影响山梨醇测量。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    在门静脉、肝静脉和颈动脉中，肝脏摄取山梨醇和山梨醇浓度gydF4y2Ba

    对照组大鼠(97.9(0.5)%)和同时输注葡萄糖的大鼠(97.5(0.6)%)肝脏摄取山梨醇几乎完全(表1，图3)。微球注射使肝脏山梨醇摄取降低到12.8(4.3)%，肝动脉结扎进一步降低到4.1 (0.7)% (p<0.05)(表1，图3)。gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    接受生理盐水(对照)、微球注射、微球注射加肝动脉结扎(HAL)大鼠山梨醇的肝脏摄取。**p与对照组相比<0.01;†p<0.05相对于微球，学生的不成对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试。gydF4y2Ba

    在对照组大鼠中，77%的血液流向肝脏是通过门静脉，其余23%的血液通过肝动脉供应(表2)。正常肝脏几乎完全摄取山梨醇表明门静脉血液与肝窦的充分和功能性接触，即肝总血流量等于功能性肝血流量(表2，图4)。与平均动脉压降低一致，肝脏功能性血流量大大减少，肝内分流流量增加(表2，图4)。这在肝动脉结扎后更加明显(表2，图4)。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    肝脏血流gydF4y2Ba

    图4gydF4y2Ba

    生理盐水(对照组)、微球注射、微球注射加肝动脉结扎(HAL)大鼠肝总血流量(THBF)、功能性肝血流量(FHBF)和肝内分流流量(ISF)的比较**p<0.01与对照组相比，学生的未配对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试;††p<0.01相对于功能性肝血流量，学生配对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试。gydF4y2Ba

    标记微球数据gydF4y2Ba

    各组肝重无显著性差异gydF4y2Ba51gydF4y2BaCr标记微球(p>0.05)。表3比较了单独接受标记微球组(第6组)、混合(第7组)或注射未标记微球后(第8组)的结果。三组注射微球的肝内分布基本均匀(表3)。然而，1叶放射性显著增加13.5-16.9%，占肝脏总重量的8.3-9.2%(表3)。图5显示了6组的6个肝叶、百分比叶重和百分比叶放射性(cpm)。通过大分流器(>直径15 μm)测定肝内分流率gydF4y2Ba51gydF4y2BaCr标记的微球，在所有三组中都低于1%(表4)。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表3gydF4y2Ba

    静脉注射后肺叶重量百分比和肺叶放射性百分比(cpm)比较gydF4y2Ba51gydF4y2BaCr标记微球单独给予，混合，或给药后未标记微球gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表4gydF4y2Ba

    肝内门静脉系统分流(IPSS)测量gydF4y2Ba51gydF4y2Ba铬标记微球gydF4y2Ba

    图5gydF4y2Ba

    6个肝叶图示(编号):(a)个体体重占肝脏总重量的百分比，(b)第6组肝叶放射性占肝脏总放射性的百分比，经门静脉注射gydF4y2Ba51gydF4y2Ba铬标记微球。*p<0.05与百分比叶权重，学生配对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试。gydF4y2Ba

    形态学和组织学gydF4y2Ba

    在微球注射后，肝脏变得苍白，在肝脏表面，沿门管束可见微球簇链(图6)。实验结束时，在切瓣的横切面上也观察到这种情况。肝脏切片的组织学检查显示，注射的微球完全阻塞了门脉末梢分支，一些微球卡在窦状窦的前三分之一(图6)。gydF4y2Ba

    图6gydF4y2Ba

    (A)微球沿前末梢和末梢门静脉分支分布，形成“树状”微球簇(第2组，原始放大倍率×9)。(B)微球卡在门脉末端分支(实箭头)，一些卡在正弦波的前三分之一(断箭头)(第2组，原始放大倍率×40)。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    本研究显示微球注射后出现窦前梗阻和门静脉血流高阻力。微球主要分布于门静脉前静脉和门静脉终部，少部分分布于窦静脉，形成微球链。门静脉完全闭塞可导致门静脉压力最大增加40 - 60mmhg。gydF4y2Ba8，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba这意味着门静脉压力增加了700%以上。在本研究中观察到的微球诱导门静脉闭塞和全门静脉闭塞之间的压力升高差异与正常大鼠肝脏中存在并打开肝内门静脉系统分流相一致。gydF4y2Ba8，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba我们之前的研究清楚地表明，在任何形式的门静脉阻塞后，无论是交叉夹紧还是向门静脉注射微球，门静脉压力都会急剧上升。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba同时伴有全身血压的大幅下降。如果门脉肝完全闭塞，则门静脉压持续升高，平均压力达到60毫米汞柱时达到峰值。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba然而，如果闭塞是短暂的，门静脉压力的急性上升随着压力的减轻同时消退。这是通过完全或部分移除门静脉十字钳实现的，还是通过打开额外的血液导管(在这种情况下是肝内分流)似乎对缓解压力无关紧要。然而，门静脉压力的升高是否持续或缓解似乎无关紧要，在这两种情况下，系统血压均持续显著下降，这表明可能涉及神经支配或化学介质(或两者皆有)。此外，本研究的数据只能表明全身反应是由肝脏驱动的。要回答这些有趣且非常相关的问题，唯一直接的方法就是进行肝循环与体循环分离的实验。这些实验超出了本研究的范围，但已经在其他地方进行过并介绍过。他们已经清楚地证明，这种反应确实是由肝脏引起的，而不是由于神经支配，而且可能涉及一种化学介质。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba这种反应后来被称为“肝心血管反应”，似乎只有在肝内刺激下才会引起，例如在病理生理条件下。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba

    最初认为门静脉注射微球后全身血压急性下降是由于肠系膜淤积所致。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba然而，我们实验中的一些观察结果让我们相信事实并非如此。首先，如果肠系膜淤积是导致全身性血压急性下降的原因，那么随着肝脏中越来越多的窦状窦被阻塞，随着微球数量和直径(直径)的增加，血压应逐渐下降，而这一情况未被观察到。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba其次，进行了实验，计算并替换了可能被困在肠系膜循环中的血量。计算出的血量下降导致了同样的全身性血压降低，但血量替代并没有逆转。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba第三，将肠系膜循环排除在循环之外的实验表明，微球阻断门静脉后，全身血压仍会下降。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba所有这些观察得出结论，肠系膜淤积不太可能是全身血压降低的原因，可能是肝内刺激所致。gydF4y2Ba

    微球被注射到足够远端的回结肠静脉，而不是门脉主干gydF4y2Ba9gydF4y2Ba确保在进入肝脏前在门静脉内最佳混合。这得到标记微球数据的支持，该数据表明肝脏内混合均匀。1叶微球分布的轻微增加可能是由于门静脉血液在肝脏内的分布，因为通往1叶的路径短、宽、直(图5)。正常肝脏中门静脉血流的肝内分布仍然是一个有争议的问题gydF4y2Ba22日,gydF4y2Ba23日,gydF4y2Ba26日,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba我们的数据与Blei和同事的观察结果一致gydF4y2Ba22gydF4y2Ba还有斯图尔特和惠特利gydF4y2Ba23gydF4y2Ba使用同样的技巧。gydF4y2Ba

    使用山梨醇作为评估人类肝脏功能性血流量的测试物质的大多数优点也在本研究的大鼠中得到了证明。山梨醇通常在肝静脉和颈动脉中检测不到，在门静脉中可以忽略不计。葡萄糖给药对山梨醇测量无干扰。在正常大鼠肝脏中，山梨醇摄取接近完全，表明门脉血流量与肝细胞有充分和功能性接触，因此在正常情况下，功能性肝血流量等于总肝血流量。gydF4y2Ba16日,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba

    肝动脉供应与门静脉供应汇合点的问题仍然存在争议。gydF4y2Ba28 -gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba微球注射后，肝脏对山梨醇的摄取下降至13%，这几乎完全归因于肝动脉血液灌注窦。微球注射后肝动脉结扎，排除肝动脉山梨醇摄取，肝脏山梨醇摄取进一步下降至4.3%，导致肝静脉山梨醇浓度接近门静脉山梨醇浓度。这一结果表明，95.7%的门静脉流量绕过了负责山梨醇摄取的正窦区，与门静脉和肝动脉流量的窦内汇合一致。我们的数据表明，经肝动脉摄取山梨醇不受窦前阻塞的影响。这表明肝动脉与门静脉汇合点的主要部位在窦内，在II区，从而证实了早期的工作。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba如果这是窦前病变，微球减少肝动脉山梨醇摄取的程度与门静脉山梨醇摄取的程度相同，但这并没有发生。血流动力学观察显示微球注射后肝动脉血流有限减少，可能继发于平均动脉压降低。在肝动脉流量恒定的离体灌注大鼠肝脏中，门静脉内注射微球未产生任何肝动脉阻力的增加。gydF4y2Ba10，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba这一证据表明在门静脉和肝动脉血管之间有一个窦内交汇处。这并不排除一小部分肝小动脉直接流入门静脉末端的可能性，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba但目前和早期研究的数据gydF4y2Ba9，gydF4y2Ba10，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba与此不一致的是这两个血管之间的主要汇合点。关于肝内分流、肝脏山梨醇摄取和微球引起的窦前阻塞之间关系的假设如图7所示。gydF4y2Ba

    图7gydF4y2Ba

    图示正常大鼠肝脏内肝内分流、肝脏山梨醇摄取和微球诱导的窦前阻塞之间的关系。(A)正常情况下，门静脉血液以极低的阻力流过窦状窦。肝内分流通常是关闭的，因此肝脏摄取山梨醇是完全的。(B)通过静脉内注射微球阻止门静脉血液流向窦状窦。肝内分流因门脉压力急性升高而打开，并允许高达70%的门脉血流量绕过鼻窦。没有发生门静脉山梨醇摄取，但由于门静脉和肝动脉血管窦内汇合，从肝动脉摄取的山梨醇保持完整(见讨论)。后者在很大程度上占了剩余12.8%的山梨醇摄入量。(C)微球注射后肝动脉结扎，肝脏山梨醇摄取进一步下降至4.1%。gydF4y2Ba

    在窦前阻滞后，几乎所有的门静脉流量都被分流，门静脉压力变化有限，这意味着这些分流在门静脉减压中是重要的。在试图通过大型分流器(>直径15 μm)确定流量时，gydF4y2Ba51gydF4y2Ba直径为15 μm的Cr标记微球单独给予，同时或随后注入未标记微球。不到1%的标记微球出现在肺中，可能是通过直径大于15 μm的分流器。因此，在正常大鼠肝脏中，大分流的数量很少。此外，不到1%的分流部分不能解释通过大型分流的总门脉血流量，因为山梨醇的摄取只会减少1%。注射直径15 μm的微球后，门静脉山梨醇的摄取减少了96%，因此血液绕过了III区，III区负责山梨醇(可能是葡萄糖)的摄取gydF4y2Ba12日,gydF4y2Ba13日,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba经分流器直径小于15 μm。此外，15 μm放射性微球在肝硬化大鼠肝内门静脉系统分流仅占9.4%，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba但利多卡因清除率测定的分流率为53.9%。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba因此，在正常和肝硬化大鼠肝脏中，肝内分流主要是小的(<15 μm)。我们的数据证实了肝内分流起源于I区，因为微球阻塞在正常肝脏的窦前位置，在此位置，微球注射前BSP摄取的变化仍然不显著。gydF4y2Ba12日,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba

    第3组仅结扎肝动脉，以确定单纯门静脉流动和微球注射后山梨醇摄取的百分比。门静脉对这种手法会产生相应的“缓冲”反应，如流量增加，但在本研究中未观察到。然而，我们之前在体外进行的研究清楚地表明，故意增加与肝动脉流量相同比例的门静脉流量(比预期的门静脉缓冲反应高70%左右)，并没有显著改变门静脉葡萄糖摄取。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba更重要的是，微球注射后残余4.3%的山梨醇肝动脉摄取表明95.7%的门静脉流量现在绕过了III区。目前的研究表明，当肝内分流关闭时，门静脉中山梨醇的摄取接近完全。一旦分流被诱导打开要么通过减少肝动脉血流量gydF4y2Ba10gydF4y2Ba或通过门静脉注射微球，门静脉山梨醇摄取下降到极低的值(本研究为13%)，肝动脉结扎后为4.3%。因此，增加摄取的潜力很大，并且不会因故意操作或缓冲反应而增加门静脉流量而显著减少。此外，如果肝内分流是开放的，任何门静脉流量的增加都可能通过肝内分流，我们现在知道山梨醇和葡萄糖的摄取是最小的，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba如果有的话。gydF4y2Ba

    以0.2 ml/min输注山梨醇，输注浓度为10 mM，即正常血糖浓度。门静脉流速在2 ml/min/100 g体重的范围内，用10 mM山梨醇稀释小于0.1%的山梨醇几乎不可能产生任何显著的渗透作用。山梨醇是一种异构体gydF4y2BadgydF4y2Ba-葡萄糖，在分子量上相差两个氢原子，并共享葡萄糖的大部分物理性质，包括渗透压。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba据我们所知，葡萄糖或山梨醇由于其在血液中的渗透性浓度，对门静脉流量没有任何显著影响。因此，这种山梨醇浓度不太可能显著影响门脉血流。gydF4y2Ba

    麻醉可能会影响微循环。然而，在研究中使用的所有大鼠都接受了相同的麻醉，并在对照组和实验组之间进行了麻醉方面的比较。此外，本研究中进行的一些实验与早期体外研究的数据相符，gydF4y2Ba10，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba麻醉效果不明显。最后，由于所有控制组和试验组的山梨醇浓度都是在相同的条件下处理的，因此，如果有任何影响，将是所有组共同的，因此不会导致组间结果的差异。因此，我们得出结论，麻醉的影响在目前的研究中也是不显著的。gydF4y2Ba

    总之，我们已经在体内证明，在门内微球注射后，肝内分流可从大鼠肝脏III区分流多达70%的门静脉血液。正常肝脏的肝内分流管主要直径小于15 μm，起源于I区，窦前区。肝动脉与门静脉的汇合点位于窦内区。肝内分流在急性门脉高压症门静脉压的调节中可能具有重要的功能作用。gydF4y2Ba

    致谢gydF4y2Ba

    我们感谢海外研究奖学金奖励计划(英国大学)和王家禧基金会的财政支持。gydF4y2Ba

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