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摘要
背景:门脉肺动脉高压(PPHTN)在肝硬化和难治性腹水患者中的患病率尚不清楚。它的存在可能妨碍患者接受经颈静脉肝内门静脉分流术或肝移植作为终末期肝硬化的决定性治疗。
目的:确定这些患者发生PPHTN的患病率、可能的病因和预测因素。
方法:62例(男53例，女9例;平均年龄54.5(1.4)岁)，活检证实肝硬化和难治性腹水，并进行了肺和内脏血流动力学的血管造影测量。测定肺动脉内皮素1水平。49例患者行放射性核素血管造影，测量中心血容量、肺血管和心室容积。47例患者还接受了二维超声心动图测量心脏结构和功能参数。计算心输出量、全身和肺血管阻力。
结果:10例患者(16.1%)符合PPHTN标准(平均肺动脉压≥25 mm Hg，肺血管阻力≥120 dyn×s/cm)5)，平均右心房(15.4(1.2))明显较高。v7.9 (0.5) mm Hg;P <0.001)，右心室压(24.7 (1.5)v14.7 (0.6) mm Hg;P <0.001)，内皮素1水平(3.04 (0.40)v1.98 (0.12) pg/ml;p = 0.02)。在两组之间没有检测到任何其他测量参数的显著差异。右房压≥14 mm Hg对PPHTN的存在有83%的阳性预测值。
结论:门脉高压常见于肝硬化难治腹水，可能是由于肺循环中过量的内皮素1所致。右房压升高≥14mmhg预示PPHTN的存在，这可能有助于决定这些患者的治疗方案。
- 肝硬化
- 难治性腹水
- porto-pulmonary高血压
- 内皮素1
- 心钠肽
- PPHTN，门脉性肺动脉高压
- TIPS，经颈静脉肝内门静脉分流
- ET-1，内皮素1
- RNA，放射性核素血管造影
- PVR，肺血管阻力
- CO，心输出量
- SV，笔画容积
- mRAP，平均右心房压
数据来自Altmetric.com
门脉肺动脉高压(PPHTN)是一种少见的肝硬化并发症，仅占肝硬化患者的0.25-4%。1 -3.PPHTN定义为平均肺动脉压>升高25 mmhg，肺血管阻力>升高120 dyn×s/cm5门脉高压症时肺毛细血管楔压< 15mmhg。4发病机制复杂，涉及血流动力学和局部因素的相互作用。PPHTN发展的机制包括血管收缩物质的过量局部生产，5 -7肺部血流量增加导致内皮损伤和血管重塑，8肺血管容量过大，9原位微血栓形成。10，11门脉高压和肝硬化被认为是肺动脉高压的发病机制之一，原因是将诱发高血压的物质分流到肺循环中，而不是由肝脏代谢。然而，迄今为止的研究还没有发现PPHTN的程度与门脉高压症的高度或肝病的严重程度(由Child-Pugh评分评估)或分流程度之间的相关性。3.12此外，最近发现肝硬化心肌病伴心肌增厚和舒张功能障碍是失代偿性肝硬化的并发症13在PPHTN的发展中增加了另一个潜在的病因因素。因此，PPHTN的发病机制尚不完全清楚。
在所有与肺动脉高压发病机制有关的血管收缩因子中，内皮素1 (ET-1)是最有效的血管收缩因子。14日,15事实上，原发性肺动脉高压患者的全身ET-1水平升高。16先前的研究也表明，与对照组相比，肝硬化患者的全身ET-1水平更高。17日,18此外，与无腹水的患者相比，肝硬化腹水患者的全身ET-1水平甚至更高。18如果ET-1与肝硬化中PPHTN的发病机制有关，那么可以推测在腹水性肝硬化患者中PPHTN的患病率应该更高。
因此，本研究的目的是:(i)确定肝硬化难治性腹水患者中PPHTN的患病率;(ii)评估肺血管容量、心功能障碍、血管收缩因子ET-1等各种病因因素在PPHTN发病中的作用;(iii)确定在这些患者中是否存在其发展的预测因素。
患者与方法
主题
1993年3月至2001年6月，多伦多总医院62例患者(53名男性，9名女性)，平均年龄54.5岁(SEM 1.4岁)，活检证实肝硬化和难治腹水，在经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)插入前进行了血流动力学测量。难治性腹水定义为对每日400 mg螺内酯+ 160 mg速尿无反应，持续两周，无明显副作用，同时限制钠摄入量为44 mmol/天。19所有患者均无感染，胸部正常x射线，尿培养阴性，白细胞计数正常，腹水细胞计数阴性，腹水培养阴性，无自发性细菌性腹膜炎。停用所有利尿剂，在TIPS插入前至少两周未进行穿刺。作为tips前评估的一部分，所有患者都进行了肺功能测试，没有患者有慢性肺部疾病的证据。心电图正常显示无心脏病的额外证据，并由心脏病专家临床证实。通过胃镜检查(食管/胃静脉曲张)或腹部超声检查(腹腔内静脉曲张)记录门系统分流的证据。在插入TIPS时确诊门静脉高压。插入TIPS的适应症为59例(96.1%)难治性腹水，2例肝肾综合征II型，1例合并难治性腹水的反复静脉曲张出血。静脉曲张出血患者在TIPS植入前出血发作后2天血流动力学稳定。患者人口统计资料见表1。
研究协议
回顾性研究患者住院记录，记录以下参数:(i)肝剖面和血清肌酐，并计算Child-Pugh评分20.；(ii)在TIPS插入前的血管造影中测量的压力(右心房、右心室、肺动脉、肺毛细血管楔形压力、门静脉、肝游离静脉、楔形肝静脉和下腔静脉压力);(iii)胸廓容积测量和收缩功能，由放射性核素血管造影(RNA)评估21(总中心血容量，左右肺血管容量，左室舒张末期和收缩末期容量，左室射血分数);以及(iv)二维超声心动图测量的心脏结构和功能参数。通过测量左室收缩室和舒张室尺寸、室间隔和后壁相对厚度(室间隔和后壁相对室内径的厚度)和左室质量来评估心脏结构。22舒张功能通过测量E/A比(E速度=早期最大心室充盈速度，A速度=舒张晚期或心房速度，这是对心室容积的心房贡献的评估)、等容舒张时间和减速时间来评估。等容舒张时间和减速时间的增加以及E/ a比值的降低提示左室充盈的阻抗，或心室僵硬的增加。23所有患者在TIPS植入后一周内均有RNA和二维超声心动图检查。在血管造影时从肺动脉收集的血液样本可用于19名患者的ET-1分析。将这些样品收集在含有乙二胺四乙酸和抑肽酶的冷冻管中，然后通过冷藏离心分离，并在- 70°C保存。
程序
肺和内脏血管造影:
在TIPS插入前进行血管造影，测量心脏、肺和内脏压力。所有的压力测量都是通过惠普(Andover, Massachusetts, USA)传感器和监控器的导管进行的。为了测量肺和右侧心脏压力，在透视控制下，在右颈内静脉的鞘中插入一根7法国端孔Swan-Ganz导管。导管球囊在右心房充气。随后，导管通过右心室和肺动脉推进至右肺动脉的楔形位置。然后将球囊放气并将导管抽至肺动脉主干。测量右心房、心室、肺动脉和楔形肺毛细血管位置的压力。为了测量肝静脉压力和间接门静脉压力，使用端孔或闭塞球囊血管造影导管。要么将端孔导管推进到肝外周静脉的“楔形”位置并测量压力，要么将闭塞球囊导管的球囊在肝静脉中心充气以形成“楔形”并测量压力。在任何一种情况下，测量的压力都相当于直接门静脉压力，只要导管尖端和肝内门静脉之间没有明显的血流动力学阻塞。 The end hole catheter was then withdrawn to a central hepatic vein or the balloon deflated, and the “free” hepatic vein pressure was measured. The difference between the “wedged” hepatic pressure and the “free” hepatic pressure gave the corrected sinusoidal pressure, a reflection of portal pressure. Portal pressure was measured directly during the TIPS procedure by direct puncture of the intrahepatic portion of the portal vein.
放射性核素血管造影术
患者仰卧位行放射性核素血管造影。先前详细描述了心腔、肺血管和胸总血管容积测量技术。21简单地说，用Tc-99m pertechnetate标记红细胞。完成心脏容积成像后，在256×256矩阵上拍摄整个胸部的大视场图像，包括肺场、中心心脏和血管结构，持续5分钟。心容量测量基于区域活动衰减校正。采用半自动软件分析射血分数和心容量。我们的核心脏病学实验室的质量保证研究已经建立了使用半自动技术估计左室射血分数的标准误差小于2%。估计心室容积计算的标准误差小于5毫升。24
二维超声心动图
使用市售心脏超声机(Hewlett Packard)进行了完整的经胸超声心动图检查。患者置于左侧卧位，获得标准胸骨旁、胸骨尖和胸骨后视图。使用脉搏和彩色多普勒检查二尖瓣静脉流入，以及等容舒张和减速时间。然后将所有图像记录到光盘和VHS磁带中进行离线分析。
分析化验
ET-1
使用酶联免疫分析法(R&S Systems, Minneapolis, Minnesota, USA)测定血浆ET-1浓度。该方法由两步程序组成:首先，从血浆中提取ET-1，并用反相固体萃取纯化。提取后，样本通过夹心免疫分析技术进行分析，该技术涉及样本或标准品中存在的ET-1与针对ET-1分子两个不同表位的两种抗体同时反应。一种抗体被包覆在微量滴定板孔的表面，另一种与辣根过氧化物酶结合。任何ET-1的存在都会在两种抗体之间形成桥梁。通过抽吸和洗涤去除未结合的物质后，通过与酶的特定物质反应来检测结合在孔上的共轭物的量，该物质产生与样品中共轭物和ET-1的量成比例的彩色产物。染色产物在450nm光度法定量。未知数的值直接从已知浓度的标准曲线中计算出来。
计算
肺血管阻力(PVR)
PVR(达因×s /厘米5)=(平均肺动脉压(mm Hg) -肺毛细血管楔压(mm Hg)) × 80/心排血量(CO) (l/min)。肺动脉压升高超过25mmhg, PVR超过120 dyn×s/cm的患者5，肺毛细血管楔压小于15mmhg为肺动脉高压。
系统血流动力学和血管容量
在RNA过程中直接测量中央血容量、肺血管容量和左心室容量。中心心血管血容量，表示四心腔及大血管的总血管容量，计算为总中心血容量减去左右肺血管容量。21Stroke volume (SV)是舒张末期和收缩期末期容积之差，CO是心率和SV的乘积，以及全身血管阻力(dyn×s/cm)5)用公式计算:平均动脉压(mm Hg) × 80/CO (l/min)。25所有血量和CO均根据受试者身高和体重的体表面积进行校正。
统计分析
所有结果均以均数(SEM)表示。有和没有PPHTN的患者组之间的差异使用学生的比较t测试。p值<0.05为有统计学意义。两个变量之间的关系采用线性回归分析，且具有相同的显著性水平。
阳性预测值计算为PPHTN患者数量(真阳性)除以PPHTN患者和无PPHTN但平均右心房压(mRAP)≥14 mm Hg的患者之和(真阳性+假阳性)。阴性预测值为无PPHTN患者数量(真阴性)除以无PPHTN患者和PPHTN患者的总和，且mRAP <14 mm Hg(真阴性+假阴性)。
结果
表1描述了研究患者的人口统计学数据。62例患者中有15例接受全身麻醉，12例(26%)在无PPHTN组，3例(30%)在PPHTN组，这反映了两个亚组患者使用全身麻醉的均匀分布。肺动脉高压患者与非肺动脉高压患者在性别、年龄、肝功能、有无侧支循环、肝病病因等方面无明显差异。
系统、肺和内脏血流动力学
全身血液动力学
用RNA间接评估CO和全身血管阻力。62例研究患者中有13例不能接受RNA，因为腹水的存在干扰了用于计算CO的心容量的精确测量，或者在半紧急的情况下进行TIPS手术，从而绕过了RNA。其余49例患者中，有肺动脉高压和无肺动脉高压患者的全身血流动力学无显著差异(表2)。
肺血液动力学
62例研究患者中有10例(16.1%)符合PPHTN的标准。4两个研究组的肺血流动力学参数如表3所示，有和没有PPHTN患者的平均肺动脉压和PVR如图1所示。PPHTN患者的mRAP (15.1 (1.2) mm Hg)和平均右心室压(24.7 (4.7)mm Hg)明显高于无PPHTN患者(分别为7.9 (0.5)mm Hg (p<0.001)和14.7 (0.6)mm Hg (p<0.001))。
(A)有和没有门脉肺动脉高压(PPHTN)患者的肺动脉压(PAP)和肺血管阻力(PVR)。
对于患有PPHTN的10例患者，没有结构性心脏或肺部疾病的证据。他们的胸部xRay显示心脏大小正常，无肺实质疾病迹象。只有1例患者左肺门突出。两名患者除了紧张性腹水外，还伴有胸腔积液。10例患者中2例II、III、V1、V2导联p波高，其余正常。10例患者中有2例肺功能测试显示总肺活量轻度降低，为预测值的74%。一秒钟用力呼气量(FEV)1)和FEV1肺活量比在正常范围内。
内脏的血液动力学
所有研究患者均存在门脉高压。PPHTN患者和非PPHTN患者下腔静脉、游离和楔形肝静脉、门静脉和校正后的正弦静脉压力无显著差异(表2)。
中心血容量和心容量
49名患者用RNA测量了血容量。有肺动脉高压和无肺动脉高压患者的舒张末期、收缩期末期和脑卒中容量相似。此外，肺血管床及中央胸腔其他腔室的血容量在两组间也无明显差异(表4)。
心脏结构与功能
47例患者采用二维超声心动图测量了心脏结构和收缩、舒张功能。15例患者没有对各种心脏参数进行评估，或继发于身体习惯，干扰了各种参数的准确测量，或因为TIPS是作为半紧急手术进行的，从而绕过了二维超声心动图。PPHTN患者与非PPHTN患者在心脏结构及左室收缩和舒张功能方面无显著差异(表5)。
激素概要
19例患者的肺动脉血液样本可用于测量ET-1(5例有PHTN, 14例无PHTN)。
Endothelin-1
总体而言，所有研究患者的ET-1水平(2.31 (0.19)pg/ml)显著高于正常对照组(0.30-0.90 pg/ml)。PPHTN阳性(3.04 (0.40)pg/ml)患者与无PPHTN阳性(1.98 (0.12)pg/ml)患者ET-1水平差异有统计学意义(p=0.02)。
相关性
平均肺动脉压、mRAP与平均右心室压之间存在显著正相关(p<0.001)(图2)。肺动脉压与其他任何血流动力学参数均无相关性。≥14 mm Hg的mRAP对PHTN的阳性预测值为83%，而≤14 mm Hg的mRAP的阴性预测值为91%(图3)。
有和无门脉高压患者(A)右心房压(RAP)与肺动脉压(PAP)、(B)右心室压(RVP)与PAP的相关性
右心房压(RAP)对肝硬化伴难治性腹水患者伴或不伴门脉肺动脉高压的阳性和阴性预测值
讨论
在本研究中，发现肝硬化难治性腹水患者中PPHTN的患病率为16.1%，与无PPHTN患者相比，PPHTN与肺动脉ET-1水平显著升高有关，尽管肝硬化难治性腹水患者作为一个组显著高于正常ET-1水平。肺动脉压与右房压、心室压呈显著正相关。右房压≥14mmhg伴肝硬化和难治性腹水对PPHTN的阳性预测值为83%。
尽管这项研究的人群很小，而且队列研究的患者都是经过精心挑选的一组患者，即伴有难治性腹水的肝硬化患者，但文献中普遍报道的肺动脉高压患病率为16.1%，明显高于肝硬化患者的0.25-4%1 -3.具有重要的临床意义。与以往评估不同阶段肝硬化患者的异质性研究相比，我们的人群是同质的，仅包括失代偿性肝硬化和难治性腹水患者。这表明PPHTN的发展与晚期肝硬化的存在某种程度上有关。与之前的研究一致，3.12PPHTN的程度与肝功能障碍程度(用Child-Pugh评分或门脉压力衡量)之间无相关性。因此，肝功能障碍的严重程度或门脉高压本身似乎并不是直接导致PPHTN发生的原因。相反，晚期肝硬化的某些方面与PPHTN的发病机制有关。涉及的因素包括肝硬化的高动力循环，肺血管容量增加，过多的血管收缩剂导致肺血管收缩。26这些反过来都有助于闭塞性血管改变，进一步促进肺动脉高压。
与肝肺综合征患者休息时低氧血症和肺泡动脉氧梯度增宽不同，PPHTN患者可能没有症状。当症状出现时，患者主诉用力时呼吸困难、疲劳和周围水肿。27肝肺综合征患者有影响肺毛细血管前和毛细血管的血管扩张，而PPHTN患者通常有肺血管收缩。本研究考虑了几种导致PPHTN发展的致病因素，包括晚期肝硬化的血流动力学改变和肺血管容量增加。严重的钠和液体潴留和体积膨胀是肝硬化难治性腹水的主要特征。部分多余的循环容量被重新分配到胸腔中央21也就是肺循环。然而，PPHTN患者与非PPHTN患者肺血管容积无差异。此外，肺血管容积与肺动脉压之间无相关性(数据未显示)。因此，肺血管体积的增加不太可能在这些患者中显著促进PPHTN的发展。作为高动力循环的一部分，流入肺循环的增加也不是难治性腹水患者发生PPHTN的原因，因为在有或没有PPHTN的两组患者中，CO或全身血管阻力没有差异。肝硬化心肌病是一种新发现的肝硬化并发症，13日,28以心肌肥厚、舒张功能不全为特征23日,29以及压力下的收缩功能不全，23日,30.也被考虑过。肥厚而僵硬的心肌不仅会阻碍心室充盈，还会损害主动舒张。这可能会增加肺循环的阻力。在我们的患者中，心脏调查排除了心力衰竭作为肺动脉高压原因的存在。此外，没有证据表明患有或不患有PPHTN的患者在心脏结构或功能参数上有任何差异，从而排除了肝硬化心肌病是这些患者PPHTN的重要原因。
最近，血管收缩剂如血清素、ET-1、去甲肾上腺素和血管紧张素II水平的增加被认为是肝硬化中PPHTN发展的机制，这些血管收缩剂在内脏循环中产生，并通过门体统分流器到达肺循环。31日,32这与血管扩张剂如一氧化氮和前列环素的减少相结合，被认为是肺循环中平滑肌收缩和增殖反应增加的机制。ET-1是最有效的血管收缩剂之一，与原发性肺动脉高压肺血管收缩的发病机制有关。14日,16日,33在原发性肺动脉高压或心脏病继发肺动脉高压患者的肺组织中发现了高水平的ET-1。33，34ET-1 mRNA高表达35在这些患者的肺血管壁损伤中也有记录。这些发现表明肺ET-1水平升高可能是肺血管收缩的原因，从而导致肺动脉高压。
与对照组相比，肝硬化患者ET-1水平升高。17此外，ET-1水平随着患者肝硬化自然病程的进展而增加。18日,36 -38因此，这些难治性腹水性肝硬化患者肺部ET-1水平较高可能是PPHTN总体患病率较高的原因。有PPHTN的难治性腹水患者的肺ET-1浓度明显高于无PPHTN的患者，这一事实支持了这一论点。肺循环是ET-1产生和清除的重要部位。39正常人肺循环中ET-1的生理平衡是正常的。在肺动脉高压患者中，内皮素可能通过减少肺清除率或增加该肽的产生而参与肺动脉高压的发病机制。虽然我们对肺动脉中ET-1的单一测量并不能反映肺循环中ET-1代谢的净结果，但它确实代表了由内脏循环贡献并供应给肺循环的ET-1的量。据报道，肝硬化患者肝脏中ET-1的产生增加，17日,38岁的40肠道,17日,37岁的41和脾脏。41Martinet和同事37检测肝硬化难治性腹水患者门静脉ET-1水平，发现其显著升高。Gerbes和同事17报道了肝硬化患者肝动静脉之间ET-1水平的浓度梯度，提示肝脏产生ET-1。内脏产生ET-1增加的刺激可能是内毒素血症，42 -44增加血管紧张素II，45，46和肾上腺素46的水平。因此，失代偿期肝硬化的共同特征，激活的神经体液系统和内毒素血症，通过增加ET-1的产生起作用，可能解释了肝硬化难治性腹水患者PPHTN患病率增加的原因。PPHTN患者的肺动脉ET-1水平进一步升高的事实表明，额外的ET-1可能在肺动脉局部产生。然而，在难治性腹水患者中ET-1进一步增加的刺激因素尚不清楚。不考虑肺部ET-1水平升高的来源，过多的ET-1水平很可能破坏了肺循环中血管收缩剂和血管扩张剂之间的平衡，有利于血管收缩剂，导致肺血管收缩和内皮细胞增殖。47
在肝硬化中识别PPHTN对这些患者的治疗具有重要的临床意义，特别是在肝硬化合并难治性腹水的患者中。例如，与无PPHTN的难耐性腹水患者和一般腹水患者相比，伴有PPHTN的难耐性腹水患者的中心血容量和心容量减少，可通过有利于循环右侧血管内容量的保留来夸大晚期肝硬化的“内脏steal”现象。21在旨在治疗难治性腹水的手术中，尽管手术成功，但未被识别的PPHTN也可能导致毁灭性的临床结果，例如移植后或tips后右心室衰竭和死亡。48，49本研究提示ET-1水平升高可能提示PPHTN的存在。右心房压大于14mmhg的额外发现要求进一步调查以诊断PPHTN，特别是在任何对心血管系统造成重大血流动力学压力的手术(如TIPS插入和肝移植)之前。到目前为止，PPHTN一直被认为是肝移植的禁忌症50根据高达80%围手术期死亡率的报告。51岁,52然而，轻度至中度肺动脉高压患者在肝移植后心肺死亡率似乎没有增加。52最近ET-1受体拮抗剂的发展使PPHTN的治疗成为可能。53岁,54因此，在这些患者中，早期诊断PPHTN，提高选择肝移植的可能性是非常必要的。
总之，肝硬化难治性腹水患者中PPHTN的患病率明显高于肝硬化患者一般人群的患病率。这与肺循环中ET-1水平升高有关，导致肺血管收缩。右心房压的强阳性和阴性预测值使其成为一种识别肝硬化PPHTN患者的简单方法。
附录
表A1显示了两个研究组的个人平均肺动脉和右心房压测量值，以及个人计算的肺血管阻力。13例患者未能计算肺血管阻力，因为患者没有进行放射性核素血管造影，因此没有测量心排血量。