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背景:10 - 15%的患者pouchitis经验难治性或复发性疾病。本研究的目的是评估一个日常的有效性高剂量的益生菌制剂:# 3)在维护抗生素诱导缓解,和生活质量(QOL),等一年的病人。
方法:患者pouchitis前一年至少两次或要求连续抗生素,与pouchitis相关疾病活动指数(PDAI)⩾7(0 =完美的;18 =坏),缓解被四周的联合甲硝唑和环丙沙星诱导,是随机获得:6 # 3 g或安慰剂每日一年一次或直到复发。症状、内镜和组织学评估前,后两个月和12个月时随机化或复发。缓解被定义为临床PDAI⩽2和内窥镜PDAI⩽1。复发被定义为增加临床PDAI得分⩾2和增加内窥镜PDAI得分⩾3。生命质量评估使用炎症性肠病问卷(IBDQ)。
结果:三十六患者随机:20:# 3和16个安慰剂。缓解维持在一年17例(85%):# 3和一个病人安慰剂组(6%)(p < 0.0001)。IBDQ分数居高不下:# 3组(p = 0.3),但恶化的安慰剂组(p = 0.0005)。
结论:一旦每日高剂量益生菌:# 3是有效的在维护抗生素介绍缓解患者至少一年复发性或难治性pouchitis。这是与高水平的生活质量。
- pouchitis
- 益生菌
- 的生活质量
- :# 3
- IPAA,回肠袋肛门吻合术
- 生命质量,生活质量
- IBDQ,炎症性肠病问卷
- PDAI pouchitis疾病活动指数
来自Altmetric.com的统计
10到20%的溃疡性结肠炎患者仍然接受结肠切除术由于耐火材料的粘膜炎症或恶性变化。恢复与回肠袋proctocolectomy肛门吻合术(IPAA)现在对溃疡性结肠炎最常见的操作。1,2然而,病人在这个过程经历更多短期和长期并发症比永久回肠造口术。2,3“Pouchitis”是更常见的长期并发症之一,是特定于这个过程。
Pouchitis是一个回肠储层内部的非特异性急性炎症,导致频率增加便溏和腹部绞痛。的累积发病率pouchitis变化从20到50%,根据定义和跟踪的长度。3 -8跟踪了超过10年的时候,大约一半经验pouchitis至少一次。7
抗生素治疗通常是有效的,但是5 - 15%的患者一个IPAA为溃疡性结肠炎创建经验pouchitis耐火或经常复发。3,4,6,8这些病人经历复发pouchitis复发或慢性持久pouchitis(图1)。经常复发pouchitis通常被看作两集在一年以上,经过合理的对治疗的反应。慢性pouchitis可分为“治疗反应”和“治疗耐药”。患者治疗反应慢性pouchitis应对一些治疗,但治疗停止时,pouchitis复发。病人因此要么继续药物治疗或忍受他们的症状。患者治疗耐药pouchitis不应对传统疗法和继续遭受症状。
pouchitis分类。患者耐火pouchitis是本研究的主题。
即使病人不应对短期课程标准的单一抗生素9有可能应对更加激烈的抗生素治疗。我们最近在一个开放的研究报道,长期的甲硝唑和环丙沙星的组合是有效治疗复发难治性pouchitis,有一个关联的改善生活质量。10在这个研究中,36例(82%)患者44复发或难治性pouchitis四星期后进入缓解甲硝唑和环丙沙星的耐药性。
一旦减少或消除炎症,维持缓解的问题仍然存在。修改的菌群,使用“益生菌”准备,可能是有帮助的。益生菌包括活细菌属于自然没有致病性菌群被认为对健康的好处除了固有的基本营养。他们组成各种各样的细菌种类,包括乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌,以及非致病性大肠杆菌。
先前的研究的一部分,我们的团队已经证明了,每天两次益生菌摄入将维持缓解在大多数患者先前pouchitis在九个月的时间。在这个研究中,患者40耐火pouchitis最初接受的结合环丙沙星和rifaximin 15天。诱导缓解后,20名患者随机接受:# 3 3 g每天两次和20接受安慰剂,9个月或直到复发。十七岁患者:# 3处于缓解期,而在安慰剂复发。11
对治疗的反应的主要条件并不总是反映改善病人的福祉。这可能与治疗的性质或其他未被发现的因素是发病的主要来源。由于这些原因健康相关的生活质量(QOL)评估越来越重要时,任何治疗效果评估在临床试验和临床管理。炎症性肠病问卷(IBDQ)开发和验证评估炎性肠道疾病患者的生命质量。12日,13在先前的研究中,我们演示了IBDQ检测的敏感性变化在接受治疗的病人对治疗的反应pouchitis。10作为益生菌尚未广泛评估与他们的积极的和消极的临床效果,因此我们在这项研究包括生命质量评估。
本研究的目的是评价临床疗效,对生命质量的影响,益生菌的制备:# 3)在维持缓解期患者的复发性或难治性pouchitis。
患者和方法
病人
这两个研究中心伦理委员会批准的两家机构。写之前获得知情同意参与。
pouchitis疾病活动指数(PDAI)被用来评估疾病活动。这个指数是一个评分系统用于评估回肠袋内的炎症,包括临床、内镜和急性组织学标准(表1)。14每个标准都有6分,总分从0(无炎症)18(严重的炎症)。
患者包括如果他们遭受了活跃的难治性或复发性pouchitis并成功实现缓解后四个星期的联合甲硝哒唑400毫克或500毫克每天两次和环丙沙星500毫克每日两次。
活跃的难治性或复发性pouchitis被定义为总PDAI⩾7分(可能范围0 =完美到18 =最差)和复发或持续的历史pouchitis,如图1所示。缓解被定义为一个临床PDAI得分⩽2(可能范围0 =没有症状,6 =坏的症状)和内窥镜PDAI得分⩽1(0 =没有炎症可能范围6 =严重炎症)。
随机和样本容量
每个研究所药剂师负责随机。随机的结果是只有药剂师,直到知道这项研究结束时的数据进行分析。
样本大小的估计是基于80%复发在安慰剂组和25%益生菌组在一年的时间。这些估计后发现复发Gionchetti和他的同事在此前的一项研究中。11十八岁患者需要每个小组提供一个80%的机会在0.05水平显著差异使用正反测验。
随机分别在每一个执行机构。要招募的患者数量是针对36没有设置最小和最大数量在每一个机构。避免过多的病人在活动或安慰剂组机构,执行随机块四个(两个安慰剂和两个活动)在每个机构。
研究药物和遵从性
本研究中使用的益生菌制剂:# 3(美国劳德代尔堡:pharmaceuticals Inc .)。:# 3 3 g是以含有3000亿个细菌/ g,组成四株乳酸杆菌(嗜酸的,delbrueckii无性系种群发酵剂,保加利亚干酪乳杆菌),3株双歧杆菌(谕令,longum对象),一株唾液链球菌无性系种群酸奶。安慰剂袋玉米。
合规评估通过计算返回的分发和香包,以及通过询问病人。合规率计算的数量除以被分发的袋袋。
的药物包括:# 3 6克每天一次在晚上或相同出现安慰剂香包。病人花了12个月的香包,提供他们的pouchitis没有复发。
评估疾病活动和生活质量
症状进行评估和体检前立即进行随机,每两个月12个月或者直到复发。
内镜和组织学评估了之前和随机两个月后,然后在12个月或复发。分级是根据PDAI。内窥镜评价,一位医生在每个机构(PG在博洛尼亚;在圣马克的TM)进行了灵活的乙状结肠镜检查,在此期间两个活检被组织学评估急性炎症的程度。
复发被定义为增加的临床PDAI分数⩾2一起增加内镜与基线相比PDAI⩾3分的得分在抗生素治疗后缓解(研究条目)。
本研究的主要结果是累积维持缓解率在12个月内,由意图治疗分析。
健康相关生命质量是次要的结果,在研究评估条目,每两个月在研究过程中,在复发的时间。IBDQ评估肠、系统性和情感症状和社会功能。12IBDQ分数范围从32(最糟糕的生活质量)到224(最好)。
病人的一般满意治疗其他次要结果,并评估在研究入口,每两个月,复发的时候。病人被要求“满意、高兴或满意你在过去两个星期了,你已经采取的治疗?”。患者选择答案从以下五个选项:(1)非常不满意,不开心的时间;(2)一般不满意,不开心;(3)不满意和满意;(4)一般满意,高兴;(5)非常满意,快乐的大部分时间。
粪便细菌评估
确认可行的大便中益生菌的存在的患者采取积极的准备,一亚组病人粪便分析进行积极和安慰剂。分析进行Streptoccoccus酸奶和双歧杆菌属。没有知识的分析进行的主题是是否活跃或安慰剂治疗。
粪便样本12初患者检查,60天后:# 3 (n = 6)或安慰剂(n = 6)治疗。立即收集粪便样本在无菌塑料容器,储存在−20°C,并分析了在10天。
PCR检测Streptoccoccus酸奶和双歧杆菌属
放大反应是Biometra进行热循环II (Biometra,哥廷根,德国)。Dynazyme II (Celbio、米兰、意大利)用作热稳定的聚合酶。每个反应混合物的总量是25毫升和细胞板殖民地被直接使用模板,没有隔离的染色体DNA。放大的年代酸奶获得使用引物组ThI / ThII由Timisjarvi和Alatossava在1997年。每个核苷酸的反应混合物由200μM, 1μM ThI ThII底漆,1 U Dynazyme II。放大概要文件是95°C一分钟,30秒55°C, 72°C一分钟。这是重复40周期。该计划还包括在95°C预孵化前5分钟第一周期和最后一个孵化五分钟在72°C。双歧杆菌放大使用底漆集Bif164 / Bif662(角等InfY-BV, 1996)。L / R和BreY-BV。R / L (Brigidi等属,2000),具体双歧杆菌属和VSL-3菌株对象的Y1和B谕令日元,分别完成以下实验条件下。枚举的年代酸奶,对象的日元,B谕令日元是由30 - 50殖民地的直接放大,随机选择的最高稀释圣修改和RB琼脂板上。整除(5 - 10μl)放大产品受到在2%琼脂糖凝胶电泳凝胶和被溴化乙锭染色呈现。
所有细菌分析结果表示为(SD)。p < 0.05的值被认为是具有统计学意义。
安全评估
所有不利的意想不到的症状都记录在日记,患者在研究过程中。实验室研究,包括一个完整的血细胞计数和血液化学测量,进行研究入口,两个和12个月后,在复发的时间。
统计分析
执行统计分析使用PrismTM版本2.0 (GraphPad Inc .,圣地亚哥,加利福尼亚,美国)。对于描述数据,计算值和范围。费舍尔的确切概率检验(正反)是用于定性数据,可以用一个2×2应急。Mann-Whitney测试(未配对,正反)是用来比较定量数据:# 3和安慰剂治疗组之间的研究进入和在12个月或复发。
累积维持缓解率在12个月的随访期间被确切概率法评估,和kaplan meier方法和日志等级测试演示临床过程与复发在12个月期间。
魏克森讯号等级测试(配对,正反)被用来比较PDAI得分,IBDQ分数,和病人满意度得分在研究入口和复发的时候或在每组12个月。
结果
病人的特点
36例(20男性;36年)中位数与难治性或复发性pouchitis在抗生素治疗后缓解,进入了研究1999年5月到2000年6月,并随访至2001年6月。在圣马克的,四个患者复发和慢性pouchitis三;在博洛尼亚22患者复发的慢性pouchitis和7。20个患者随机接受:# 3和16个安慰剂。两组之间没有显著差异的时候随机对病人特征或PDAI和IBDQ分数(表2)。在入口,PDAI得分中位数为3(范围1 - 7),临床评分1(0 - 2),内窥镜得分1(0 - 1),和组织学评分1(0 - 4):# 3组,而PDAI分数3(范围1 - 4),临床评分1(0 - 2),内窥镜得分1(0 - 1),组织学评分1(0 - 2)在安慰剂组。
所有的病人显示优秀的符合药物。值:# 3合规率为96%,安慰剂组97%,两组之间无显著差异。
在每组复发率
如图2所示,17:# 3的20名患者仍在缓解期12个月。两个病人复发2和8个月。一个病人由于急性gastroenteritis-like症状辍学。的16个接受安慰剂的病人,只有一个处于缓解期。
研究设计和双盲随机对照研究的结果。
kaplan meier方法在图3,累计12个月期间维持缓解率为85%:# 3组和安慰剂组的6% (p < 0.0001)。一半的患者安慰剂在前两个月内复发。
累积缓解维修率:# 3和安慰剂组(kaplan meier方法)。累计缓解后的维修率明显高于12个月的跟进:# 3组比安慰剂组(85%)(6%)(p < 0.0001,日志等级测试)。
在每一组疾病活动
如表3所示,在20例:# 3,总PDAI分数低的条目(中位数为3分)和复发的时候或12个月(平均2);没有显著差异在这些时间点之间的组(p = 0.93)。在16个病人安慰剂,总PDAI显著增加的平均3的研究进入一个值11的时候复发或12个月(p = 0.0004)。类似的结果观察关于临床、内镜和组织学PDAI分数两组。
每组的生活质量
如图4所示,在20例:# 3,IBDQ分数高入口(平均190分)和复发的时候或12个月(平均205);这种差异无统计学意义(p = 0.3)。在16个病人安慰剂,IBDQ得分显著恶化的中位数169的研究进入一个值105的时候复发或12个月(p = 0.0005)(图4 b)。两组比较,无显著性差异在条目:# 3v安慰剂:平均190分v169;p = 0.42),但两组不同显著时复发或12个月(205v105;p < 0.0001)。
炎症性肠病问卷(IBDQ)成绩研究入口和复发或12个月20的时候病人:# 3 (A)和16个病人安慰剂(B)。*魏克森讯号等级测试。
类似的结果观察治疗患者满意度(图5):# 3组,病人满意度没有显著改变(p = 0.41)从研究条目(平均4分)复发的时间或12个月(平均4分)。在安慰剂组,病人满意度显著恶化的中位数4的研究进入一个值2的时候复发或12个月(p < 0.0001)。两组比较,无显著性差异在条目:# 3v安慰剂:平均4分v4;p = 0.26),但组显著不同的时候复发或12个月(4v2;p < 0.0001)。
病人总满意度研究入口和复发或12个月20的时候病人:# 3 (A)和16个病人安慰剂(B)。*魏克森讯号等级测试。
粪便细菌分析
PCR分析表明:# 3管理后,年代酸奶上级检测所有患者(3.9×10吗7CFU / g),而只有24%和35%的病人包庇年代酸奶益生菌治疗前(1.5×103CFU / g)和安慰剂治疗后(1.8×103分别CFU / g)。
:# 3对象的和B谕令特定PCR检测信号后才食用:# 3而没有扩增子获得放大殖民地与安慰剂治疗的患者的粪便。益生菌制剂,治疗的病人:# 3双歧杆菌,对象的和B谕令,被发现在53%和67%的患者:# 3 2.5×10的平均浓度7和4.8×107分别CFU / g粪便。同时瞬态的存在:# 3对象的和B谕令观察患者的粪便人口24%的:# 3。
安全
的20个病人:# 3,一个病人退出了审判。这个55岁的男人抱怨腹部绞痛,呕吐,腹泻后10天开始研究药物。他停止了药物治疗,甲硝哒唑400毫克和环丙沙星500毫克每日两次一个星期,决议与症状。五天之后,重新启动研究药物,他开发了类似的症状,后停止停止试验药物。两个进一步的尝试试验准备导致相同的症状。停止用药后病人没有任何症状。没有确定病理细菌在凳子上的文化。
没有其他副作用被发现在其他病人。没有重大改变的实验室检查值期间和之后摄入:# 3或安慰剂。
讨论
这项研究表明,患者的复发性或难治性pouchitis与强烈的抗生素治疗,达到缓解益生菌疗法:# 3是高度有效的维持缓解。与临床、内镜和组织学缓解,高水平的生命质量是维持治疗。
所有患者在这项研究之前复发性或难治性pouchitis四星期后,达到缓解激烈的抗生素治疗。我们之前报道的结果开放治疗相同的患者群。抗生素治疗现在似乎pouchitis青睐的治疗形式活跃。替代疗法包括铋报道卡波姆灌肠,15但在双盲试验中,他们并不比安慰剂更有效。16谷氨酰胺或丁酸栓剂为21天17取得了一定的效果。
5到15%的患者回肠袋成形为溃疡性结肠炎复发或“难治性”pouchitis经验。3,4,6,8没有统一的定义的耐火材料或慢性pouchitis文学。
虽然连续抗生素可以维持缓解抗生素引起的一种急性,这种策略并未经过正式测试。鉴于这种不平衡或过度反应管腔内的细菌似乎参与炎症性肠病的发病机制,包括pouchitis、益生菌疗法修改菌群可能是一种有吸引力的选择。18Pouchitis常被看作是复发性溃疡性结肠炎的一种形式19与袋内的菌群失衡有关。20.证据的核心作用在发病机理是增加,肠道细菌一起证据表明操纵植物可能是一个有效的治疗策略。例如,白介素10基因敲除小鼠发展自发结肠炎;21在无菌条件下结肠炎不发展。22在动物模型中,益生菌制剂等这种乳酸菌或杆菌的减弱自发结肠炎白介素10有缺陷的老鼠23日,24和化学诱导实验性结肠炎。25日,26益生菌制剂:# 3改善自发结肠炎白介素10有缺陷的老鼠27和碘乙酰胺诱导结肠炎。28
非致病性大肠杆菌已经被证明同样有效在溃疡性结肠炎mesalazine维持缓解。29日,30.:# 3 6克/天15 20 12个月维持缓解溃疡性结肠炎患者过敏或不能容忍sulphasalazine或mesalamine。31日
的功效:# 3维持缓解患者先前pouchitis一直在评估一个先前的研究。Gionchetti等11最近展示的能力:# 3在慢性pouchitis维持缓解。四十耐火pouchitis患者最初接受环丙沙星和rifaximin一个月。诱导缓解后,20名患者随机接受:# 3 3 g每天两次,和20名患者接受安慰剂,9个月或直到复发。十七岁患者:# 3处于缓解期,而在安慰剂复发。
目前的研究已经证实:# 3的有效性作为一个患者维持治疗复发或难治性pouchitis。当前研究的四个方面观察扩展先前由Gionchetti和同事。11首先,甲硝哒唑代替rifaximin是因为甲硝哒唑双盲研究已经证明是一种有效的治疗pouchitis活跃。9甲硝哒唑比rifaximin更广泛使用。其次,在这项研究中,:# 3是作为一个每天6克,每天两次,而不是3 g。这是我们打算尽可能简化治疗。我们还提出,这种给药方案可能允许更大的停留时间和更高的肠道细菌浓度。患者通常空袋多次在白天。第三,我们扩展了研究期间从9到12个月。最后,我们证明了生命质量和病人的满意度是提高了益生菌疗法,与临床疗效。
尽管最初的抗生素和益生菌的变化方案,再观察,目前的研究已经产生了类似的结果。维护缓解率分别为85%和85%:# 3组和安慰剂组6%和0%在目前的研究和Gionchetti和他的同事们的研究,11分别。
除了维持缓解,这种混合益生菌预防pouchitis袋后形成的发展。32
一些潜在的有益作用机制:# 3在炎症性肠病和pouchitis已经阐明。Ulisse和他的同事们33报告增加了组织的肿瘤坏死因子α水平,干扰素γ,诱导一氧化氮合酶、基质金属蛋白酶2和9在pouchitis,所有这些都减少了抗生素治疗后:# 3紧随其后。在这个研究中,和以前,34益生菌治疗后增加组织白介素10了。
马德森和他的同事们27表明治疗基因缺陷小鼠白介素10:# 3导致结肠生理功能正常化和屏障的完整性与粘膜分泌的减少肿瘤坏死因子α和γ干扰素。他们在体外研究也表明,上皮屏障功能是增强了暴露在细菌分泌的蛋白质的溶性因素:# 3。
总之,益生菌混合:# 3是有效的为患者维持治疗复发性或难治性pouchitis。这是实现以最小的副作用。
确认
本研究支持的部分:制药公司,美国劳德代尔堡。