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背景和目的:在这项研究中,我们比较三联疗法的疗效(干扰素、利巴韦林、金刚烷胺)与标准疗法(干扰素和利巴韦林)天真的患者在治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)。
方法:在这个前瞻性,随机,双盲,安慰剂对照,多中心研究中,85名患者(金刚烷胺组)收到了三个药物疗法的干扰素alfa-2b 300万单位每周3次,利巴韦林1000 - 1200毫克每日分剂量,和金刚烷胺100毫克,每日两次,86名患者(对照组)接受干扰素alfa-2b,利巴韦林,相同的安慰剂。在24周治疗停止如果患者检测丙肝病毒RNA聚合酶链反应(PCR)。所有患者随访24周后完成治疗。主要终点是察觉HCV-RNA PCR在24周后(持续的病毒清除)完成治疗。
结果:在治疗结束时,丙肝病毒RNA间隙被认为在32.9%的金刚烷胺组和安慰剂组的38.4% (p = 0.3)。持续病毒学应答被24.7%的金刚烷胺组和安慰剂组的27.9%意图治疗分析;响应率为30.4%和34.8%,分别在那些完成了24周的治疗。两组不良反应被认为在侦测,非裔美国人,基因型1,那些更高的病毒载量。通过多变量分析,基因型1,高病毒载量,低血清白蛋白是唯一预测不良反应。金刚烷胺的标准方案没有导致任何意想不到的副作用。
结论:对干扰素的三联疗法,利巴韦林,金刚烷胺类似于标准的干扰素和利巴韦林治疗。我们的研究结果表明,金刚烷胺在丙肝病毒的管理没有作用。
- 干扰素
- 利巴韦林
- 金刚烷胺
- 丙型肝炎
- 丙肝病毒、丙型肝炎病毒
- SVR、持续病毒学应答
- PCR,聚合酶链反应
- ALT,丙氨酸转氨酶
- TSH、甲状腺刺激激素
来自Altmetric.com的统计
丙型肝炎病毒在全世界影响100 - 300人。慢性丙型肝炎是一种主要显示肝移植和肝细胞癌的主要原因在美国和欧洲。1尽管在治疗丙型肝炎的重大改进,达到持续病毒学应答(SVR)在不到50%的患者接受干扰素和ribavarin的组合。2,3金刚烷胺是一种相对廉价的抗病毒剂和活动表示反对黄家人丙型肝炎病毒(HCV)所属。尽管一些早期的报告4声称对金刚烷胺单药治疗,后来的研究未能证实这些观察。5同样,干扰素联合治疗和金刚烷胺显示不同的结果。挑衅,随机,对照研究60患者干扰素单一疗法失败,Brillianti和同事6声称持续病毒清除19 40名患者(48%)三联疗法的干扰素alfa-2b,利巴韦林,金刚烷胺相比,只有1的20名患者(5%)接受干扰素2 b和利巴韦林的组合。然而,当我们开始我们的研究中,没有大型随机对照试验证明三联疗法的疗效在治疗单纯慢性丙型肝炎患者。
我们研究的目的是确定的金刚烷胺干扰素和利巴韦林的标准方案导致了持续的病毒药物清除率增加治疗丙型肝炎患者天真。
患者和方法
病人
成人慢性丙型肝炎患者没有先前的研究治疗丙肝病毒都有资格。患者注册如果他们丙肝病毒RNA聚合酶链反应(PCR)检测,肝脏疾病的证据(丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶高于正常的上限),肝活检(三个月内),和没有已知用干扰素治疗的禁忌症,利巴韦林、金刚烷胺。压力测试需要病人高危冠状动脉疾病,只有病人展示euthyroid登记。已知的溶血性贫血患者,肝细胞癌,肾功能衰竭,癫痫疾病被排除在审判。其他排除标准:伴随乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒感染、免疫抑制状态,活性物质滥用、失代偿性的肝脏疾病,主要的精神疾病,平均寿命不到五年,或每天饮酒超过10克/天。以下实验室值也被排除在外:患者血红蛋白< 12 g / dl,白细胞计数< 3000年,血小板计数< 70 000,血清胆红素> 3 mg / dl,血清肌酐> 1.2 mg / dl,和积极的怀孕测试。育龄女性和男性被要求实践医学上可接受的避孕方法。
研究设计和治疗方案
这是一个双盲、安慰剂对照、多中心试验进行了9个中心。患者被随机分配(约翰霍普金斯大学中央随机)接受皮下干扰素alfa-2b 300万单位每周3次,利巴韦林(基于体重)1000 - 1200毫克每日分剂量,和金刚烷胺盐酸盐(或相同的安慰剂)100毫克每日两次。干扰素和利巴韦林是规定在开放标签时尚和金刚烷胺或双盲的方式提供了相同的安慰剂。只提供免费的金刚烷胺或安慰剂所有患者;干扰素和利巴韦林自由只有在病人没有保险。约翰霍普金斯医院的药剂科负责随机和供应中心金刚烷胺或相同的安慰剂。截断符号的金刚烷胺是只有当所有完成治疗的患者或者患者经历了意想不到的副作用(这不是必要没有严重不良事件)。患者治疗24周和治疗持续了一个额外的24周总共48周丙肝病毒RNA间隙是否指出PCR在24周的治疗。所有患者随访24周的治疗。治疗停止如果丙肝病毒RNA在24周是积极的。
临床和实验室评价
所有患者接受了入学前全面的历史和身体检查。随后的历史、不良事件和生命体征记录1,2,4,6,8周,每四个星期之后直到最后的治疗,并在12和24周后治疗。实验室评估包括肌酐、电解质、肝功能测试,凝血酶原时间,和尿蛋白是0,1,2,4,6,每4周和8周。促甲状腺激素(TSH)在基线检查,之后每隔四个月。根据需要进行额外的测试。
病毒基因型确定基线,但基因型不能可靠地确定四个病人。丙肝病毒RNA在基线水平检查,12日,24日,在治疗48周,治疗后24周。病毒学化验没有表现在一个中心实验室,并在实验之前常规使用标准化的报告。因此,不同的分析是利用各种网站。我们试图基于分层患者病毒载量超过1 000 000拷贝/毫升或更少,但是我们的假设可能会影响到20%之间的不整合不同的化验。
肝活检是进入研究的三个月内。患者还需要完成治疗后肝活检作为研究设计的一部分。预处理活检报告分类基于纤维化和肝硬化的存在的程度。为目的的分析,我们包括有隔膜的纤维化肝硬化组患者。
不良事件的严重程度,具体干扰素,利巴韦林,和金刚烷胺,记录每一次访问太阳系时,都使用一个预先设计问卷(20治疗特定症状复合物)检查数值严重性范围从0(无)到5(最大值)。不良事件、干扰素和利巴韦林的剂量是修改根据预设标准,中定义的协议。
所有的病人提供书面知情同意,每个中心的机构审查委员会(IRB)批准同意和协议。
研究终点
研究设计是一个意图治疗分析和主要终点是持续清除丙肝病毒RNA在24周治疗后血清。次要终点包括ALT正常化,结束治疗的丙肝病毒RNA,反应率在那些实际收到24周的治疗,改善肝脏组织学,和安全的疗法。
统计分析
样本大小计算的基础上,以前的报告。2,3,6我们假定一个三联疗法组的治疗反应率为60%(48%的反应率是表示在无干扰素单一疗法之前,我们预测高响应率治疗天真集团)6和35%的接受标准治疗的那组人群中干扰素和利巴韦林。2,3我们估计,85名患者需要在每个手臂,假设估计大约20%的过早辍学,实现电力80% 5%(α)的意义。
分类变量分析使用正反确切概率法和p值为0.05或更少被认为是具有统计学意义。连续变量的比较t测试。所有数据分析使用SPSS 11.0版(美国芝加哥,伊利诺斯州)。
结果
共有171名患者被录取到研究(图1)。我们不能获得跟进丙肝病毒RNA在四金刚烷胺组的患者,尽管一再尝试联系他们。这四个患者负HCV-RNA年底48周的治疗被认为是无意图治疗分析。人口统计两个组的患者相似,如表1所示。所有非裔美国人基因型1,21%的患者肝硬化。年龄、种族、基因型1,肝硬化,和丙肝病毒RNA水平两组相似(表1)。同样的,没有差异,肝酶,白蛋白、胆红素、凝血酶原时间,血红蛋白,白细胞,血小板,肌酐,TSH团体之间。总共有138名(80.7%)患者完成24周(最低治疗期)的治疗。
试验资料。
四十9例(28.6%)未能完成治疗协议(最低24周的治疗期,或48周如果他们丙肝病毒RNA在24周间隙)因为副作用(29/49:15-amantadine组、14-placebo组)或各种其他原因(20/49:11-amantadine组、nine-placebo组)。没有病人遭受危及生命的不良事件。我们测量的严重性副作用通过评分量表(0 =没有5 =最严重)20特定症状复合物。不良事件的发生率和严重程度是相同的两组在整个研究期间(72周)。严重程度得分第一24周的不良事件被发现显著不同基线值表2中给出。此外,特定于金刚烷胺的副作用从基线(即使不显著)也在表2所示。二十9个患者39副作用严重足以让他们退出研究,其中包括:嗜中性白血球减少症(n = 2),血小板减少症(n = 1),抑郁(n = 9),皮肤损伤(n = 2),疲劳(n = 6)、呼吸困难(n = 1),记忆丧失(n = 2),失眠(n = 3),瘙痒(n = 3),胃肠道心烦意乱或右上象限不适(n = 4),腹泻(n = 1),恶心或厌食(n = 4)和血管性水肿(n = 1)。金刚烷胺的18例(9和9安慰剂组)的剂量减少了贫血的发展(n = 4),中性粒细胞减少(n = 6),血小板减少症(n = 1),失眠(n = 3),疲劳(n = 3),或震动(n = 1)。减少副作用反应剂量干扰素和利巴韦林。金刚烷胺是不会减少任何病人。 An additional 20 (20/49) patients withdrew from the study for personal reasons (n = 6), relapse of intravenous drug abuse (n = 3), relapse of viraemia between 24 and 48 weeks (n = 2), complications of unrelated medical problems (n = 1), inability to swallow or administer medications (n = 2), poor venous access (n = 1), or failure to return for follow up visits despite numerous reminders (n = 5).
丙肝病毒RNA药物清除率在24周和48周治疗结束(响应)金刚烷胺和安慰剂组相似(表3)。意图治疗分析表明持续反应率为24.7%(21/85)金刚烷胺组和安慰剂组27.9% (24/86)(p = 0.4)。整体回应率是降低肝硬化患者,那些高病毒载量,基因型1,和那些年龄超过50年,金刚烷胺类似的响应率和安慰剂组(表4)。没有响应率的差异基于病人的体重。只有三个18例(16%)患者剂量减少副作用有持续的病毒清除。没有一个非洲裔美国人(0/28)被持续的丙肝病毒RNA间隙(表4),逻辑回归分析表明,基因型2/3(优势比为7.0,95%置信区间2.3 - -21.7;p = 0.001),低病毒载量(p = 0.059),提高血清白蛋白(p = 0.016)的唯一的独立的预后因子对治疗的反应。非裔美国人的种族、肝硬化的存在/有隔膜的纤维化(金刚烷胺和金刚烷胺治疗v安慰剂)没有响应的独立预测指标。
持续的间隙率高的患者完成了24周的治疗;金刚烷胺组30.4%(21/69)(基因型和基因型1 - 23.7% 2或3 - 85.7%)和34.8%(24/69),在安慰剂组(基因型和基因型1 - 23.6% 2或3 - 81.8%)已经持续清除丙肝病毒RNA。的病人完成了24周的治疗,意味着从100.9(105.9)在基线ALT下降到22.7(17.6)在治疗后6个月(数据没有显示)。虽然我们的研究中,次要终点组织学改善并不像大多数的评估患者拒绝治疗肝脏活检。
讨论
在这个双盲、随机、对照研究,我们已经表明,添加金刚烷胺alfa-2b干扰素和利巴韦林没有增加丙型肝炎患者在治疗丙肝病毒RNA清除率天真。金刚烷胺非常良好的耐受性与金刚烷胺类似不良事件概要和安慰剂组。我们的研究证实了以前的观测对老年病人的反应率较低,与基因型1,肝硬化,更高的病毒载量。此外,没有我们的28个非洲裔美国人对三联疗法(0/16)或标准治疗(0/12)。
在过去的五年中已经有重大改进治疗丙肝病毒。干扰素单一治疗的反应率从10%提高到40%的联合干扰素和利巴韦林。2,3最近,使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林SVR进一步增加大约50%。我们的研究受到审判,SVR报道48%无干扰素单一疗法使用干扰素、利巴韦林、金刚烷胺。6在相同的研究中,只有5%的干扰素单一疗法无清除丙肝病毒RNA干扰素和利巴韦林的撤退时组合。基于上述研究中,我们假定了SVR天真的丙肝病毒治疗患者甚至会更高。然而,我们的研究结果表明,金刚烷胺并不提高反应率时添加到干扰素和利巴韦林的标准方案。
金刚烷胺是一个三环与抗病毒活性胺对宽外袍,myxo,竞技场,flavi,电晕家庭的病毒。7在体外实验表明,金刚烷胺不抑制HCV蛋白酶,解旋酶、atp酶的酶。然而,在临床相关的浓度,金刚烷胺会导致内部核糖体进入位点特异性抑制。8病毒动力学的研究表明一个重要的病毒载量下降3天的金刚烷胺治疗之后反弹7天基线滴定度。9在一项研究中,史密斯报道SVR在四22例(18%)患者没有先前的干扰素单一疗法与金刚烷胺撤退时仅为6个月。4然而,后来的研究未能复制这些结果与金刚烷胺单一疗法。5,10日,11自那时以来,已经有许多小型试验使用金刚烷胺结合或干扰素干扰素和利巴韦林。这些研究在治疗天真的患者或无干扰素产生了矛盾的结果。治疗的病人,会等有利的结果与报道的干扰素和金刚烷胺(SVR率为29.3%v16.8%)与干扰素单一疗法相比。12相比之下,其他一些随机的研究也没能证明一个更好的SVR的联合干扰素干扰素单一疗法和金刚烷胺。13 -16研究,而干扰素和金刚烷胺与干扰素和利巴韦林一贯显示更好的SVR后者。17日,18治疗的重点已经转向使用三联疗法使用金刚烷胺结合干扰素和利巴韦林。无干扰素单一疗法看起来非常有前途的研究持续反应率48%三联疗法组与5%的反应率相比接受干扰素和利巴韦林治疗的患者。6此后两个试点研究表明令人失望的结果与三联疗法无或relapsers联合治疗(干扰素和利巴韦林)。19日,20.
金刚烷胺是一个廉价的药物耐受性良好,但我们的研究表明,它是无效的,当与标准结合使用干扰素和利巴韦林。我们相信,金刚烷胺应该放弃作为一个潜在的代理治疗丙肝病毒基于我们的研究和其他先前的研究。在最近的一次随机对照试验,伯格等也没有利用三联疗法尽管使用诱导疗法(每天900万单位前两周之后,每天600万台额外的六周)和更高剂量的干扰素(每天600万辆从日到24日周)。21尽管类似的结果,他们声称一个可疑的好处与金刚烷胺基于多元分析。的关键检查我们的审判和伯格报道等表明,金刚烷胺治疗不提供任何额外的好处超过标准干扰素和利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎患者治疗天真。21你可能认为,金刚烷胺尚未测试结合聚乙二醇干扰素。当我们发起的这项研究中,聚乙二醇干扰素没有可供临床使用,因此我们使用标准干扰素。然而,越来越多的临床和实验证据表明,金刚烷胺没有anti-HCV效应作为单一疗法或结合干扰素和利巴韦林。在一些研究中,金刚烷胺表明尽管生化参数不一致的改善和最小的抗病毒效果。然而,在我们的研究中,我们没能证明任何显著差异在病毒学或生化改善之间的金刚烷胺和安慰剂组。
在我们的研究中,我们还注意到退出率高于注册试验。2,3很可能更高的提取率与三种药物治疗的复杂性。此外,我们的病人发生零星开支作为治疗和旅行的一部分,这可能在一定程度上占较大的辍学率为“个人原因”。然而,退出率两组相似,和金刚烷胺没有产生明显的副作用。我们报道的SVR在这项研究是低于先前报道注册试验(38 - 43%)。这可能是由于许多因素,包括一个相对更高比例的患者基因型1 (85%v70%)和非裔美国人(17%v3%)与之前相比,我们的研究试验。22高退出率也可能促成了SVR相对较低,但即使在那些完成了24周的治疗我们SVR相对低于注册试验。此外,重要的是要注意,这是难以复制的丙肝病毒注册试验的结果在临床实践中。
在这项研究中没有响应非裔美国人尽管大多数(两个病人除外)完成了至少24周的治疗。许多先前的研究还报告称,非洲裔美国人响应率有所下降。23 -25与其他大型试验,包括三联疗法的最新报告,我们有一个更高比例的非裔美国人在我们的审判(17%v在其他的研究中3%)21日,23所有非裔美国人有基因型1和21%的肝硬化或有隔膜的纤维化。尽管这可能部分解释我们的发现,我们没有任何的解释完全没有SVR的非裔美国人。重要的是要注意,非裔美国人的种族并不是一个独立的预测不良反应在我们的研究中,这可能是由于小样本大小。低反应率在非洲裔患者值得继续研究和创新药物试验。
在这个双盲、随机、对照研究,我们已经清楚地表明,三联疗法使用干扰素、利巴韦林、金刚烷胺没有作用,天真的慢性丙肝患者治疗的管理。我们认为,研究显示适度的权力差异如果它存在,但我们甚至没有发现这一趋势有利于三联疗法。我们希望我们的观察将抑制对三联疗法的热情和兴趣,金刚烷胺生成的一些先前的研究。
确认
我们谢谢先灵葆雅的无限制的补助金来执行这项研究。我们还要感谢迈克尔•考克斯E MD,约瑟夫·C林,医学博士,参加这项研究。