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摘要
背景:在之前的一项基于医院的研究中，我们认为未诊断的乳糜泻在孕妇中的患病率为1:80，是导致妊娠不良结果的原因之一。
目的:为了证实或否定这一具有重大公共卫生影响的假设，我们对整个坎帕尼亚地区的分层样本进行了一项基于大规模人群的研究。
病人:在研究期间，5345名女性被纳入OBS-GYN病房区域网络:5055人(95%)被纳入研究。
方法:ELISA法检测抗人IgA类抗组织转谷氨酰胺酶(TGASE)抗体。通过免疫荧光试验研究了人脐带血薄片上的肌内膜抗体(EMA)。采用Eurospital Eu-DQ试剂盒检测HLA II类DQA1*0501/DQB1*02和DQA1*0301/DQB1*0302单倍型。伦理委员会认为对即将分娩的孕妇进行十二指肠活检是不可行的。
结果:5055名患者中有51人证实结果呈阳性。我们再加上这12名已知患有乳糜泻的妇女，得出乳糜泻的患病率为1:80(与第一项研究中观察到的值完全相同)。比较51例TGASE阳性和4997例阴性妇女，我们没有观察到流产、早产、出生体重过轻或宫内生长迟缓的过度风险。病例中贫血的发生率高于对照组。
结论:未确诊的乳糜泻在孕妇中很常见(> %)，但与妊娠不良结果无关。
- 腹腔疾病
- 怀孕
- 自身免疫
- 选择性偏差
- TGASE, IgA类抗组织转谷氨酰胺酶
- EMA，肌内膜抗体
数据来自Altmetric.com
一些研究表明，患有乳糜泻的妇女，在诊断和饮食治疗之前，当她们最终怀孕时，会经历一个不利的怀孕结果:流产的相对风险升高1 -4而低出生体重的风险也明显增加。3.4谢尔等据报道，与对照组(1/161)相比，未经治疗的乳糜泻妇女的死产风险增加(7/120)。
在一个以医院为基础的试点研究中，我们还表明5超过1%的孕妇患有乳糜泻，绝大多数未被发现;其中70%的人有不良的妊娠结果，有几次失去了婴儿。但当这些女性被正确识别并被安排无麸质饮食时，她们在1-2年内就能正常怀孕。
然而，应该指出的是，以前的大多数研究都是在选择的乳糜泻女性中进行的，1 -4大部分是回顾性分析。因此，在这些先前的研究(1970-1990年)中调查的“腹腔”人群在绝大多数病例中由具有严重临床症状的患者组成。
最近，由于广泛使用有效的筛查试验，已经认识到许多腹腔疾病是无症状的。然而，这些患者是否有重大的健康风险是一个有争议的问题。由于这些初步发现具有重大的公共卫生影响，我们开展了一项基于人群的研究，涉及坎帕尼亚地区五个省的外围医院，以控制之前的转诊偏倚。
患者与方法
以前调查过的病例都没有5参与了这项新研究。符合条件的人群是2001年11月1日至2002年1月31日在意大利坎帕尼亚地区14个参与的产科和妇科病房之一(按省分层抽样)接受调查的孕妇。排除标准为:未怀孕，未经知情同意，入院时间小于24小时。医院网络收治孕妇5345人;参加人数为5055人，参与率为94.64%。该样本约占该地区预计在此期间出生的16,500人的30%。
在负面成本效益分析后，不计划进行IgA缺乏症筛查。事实上，在我们的人口中，预计超过5055个人中大约有10例IgA缺乏症。在这些患者中，有一位可能患有乳糜泻。因此，我们总共需要进行5055次IgA筛查，费用约为60660欧元，以确定一个假阳性率至少为4%的乳糜泻病例。6采用Eurospital Eu-tTG试剂盒ELISA法检测IgA类抗组织转谷氨酰胺酶(TGASE)。抗tgase的敏感性在93%以上。7，8尽管肌内膜抗体(EMA)测试的特异性最高，几乎达到100%，9当血清数量较多时，由于抗tgase酶联免疫吸附试验技术简单，可以初步使用，然后通过EMA试验确认阳性结果。采用间接免疫荧光法在人脐带血薄片上检测EMA。采用Eurospital Eu-DQ试剂盒检测HLA II类DQA1*0501/DQB1*02(血清学命名为DQ2)和DQA1*0301/DQB1*0302(血清学命名为DQ8)单倍型。分别评估DQ2和DQ8醚二聚体的DQA和DQB组分。因此，我们的数据允许对只有DQB1*02的病例进行选择性估计，DQB1*02与DR7存在连锁不平衡。值得注意的是，在6.65%的确诊乳糜泻中发现“半”醚二聚体，最近已在欧洲乳糜泻遗传类群中得到证实。10
伦理委员会批准了这项研究，但不鼓励怀孕晚期的女性进行内窥镜检查和活检。我们的伦理委员会认为，在分娩几个月后，为了进行十二指肠活检而推迟治疗明确确定为腹腔的病例是不可接受的。
结果
采集了5055名妇女的血液样本。分析结果见表1。
所有48例TGASE水平为>9 IU的患者均为EMA抗体阳性，47/48例为HLA DQ2 (DQA1*0501/DQB1*02)和/或DQ8 (DQA1*0301/DQB1*0302)单倍型。其余患者为DR7 (DQB1*02)单倍型:这48例女性被认为是腹腔病例。在TGASE水平为7 - 9iu的病例组中，我们认为三名妇女因EMA阳性和HLA DQ2或DQ8的存在而受到乳糜泻的影响。因此，共有51例被认为是阳性的，未诊断的乳糜泻的实际患病率至少为51/5055。在此基础上，我们增加了12例妊娠前诊断为乳糜泻的病例。这些患者采用无麸质饮食，因此他们的TGASE值为阴性。因此，我们的样本由12例确诊病例和51例以前未确诊病例组成，总体患病率为63/5055名女性(1.246%;80个女性中就有1个)。未诊断病例的患病率为1%(每100名妇女中有1例)。确诊病例与未确诊病例的比例为1:4.25。
筛查前已知12例腹腔疾病的妊娠结局
在已知的12例乳糜泻病例中，5例妊娠和分娩正常(42%)，3例妊娠和剖腹产正常(25%)，2例在最初几个月流产(16%)，2例遭遇先兆流产但最终结果良好(16%)。没有一位产妇分娩的婴儿体重小于2500克(表2)。
筛查确定的51例新病例的妊娠结局
在51名TGASE阳性的孕妇中:
29例妊娠顺利，自然分娩(57%);
22例接受剖腹产(43%);
六名妇女流产，其中一人因宫外妊娠;
4名产妇的婴儿出生体重不足2500克(7。8%)(表2)。
除了严重贫血(血红蛋白<9 g/dl)外，腹腔妇女的发病率是正常妇女的3倍(χ2Bonferroni校正后= 26 p = 0.0045)，与非腹腔患者相比，这些事件在腹腔患者(未诊断或已知)中均无显著差异。在51例未确诊的腹腔患者中，有出生体重降低和流产率略高的趋势，但这些差异并不显著，需要更大规模的研究来证实这些结果(表2)。
讨论
在我们基于大人群的研究中估计的乳糜泻患病率(1.24%或1:80)与之前的试点研究中观察到的发病率(1.26%或1:80)相同。5在为期三个月的研究中，这种患病率是恒定的:每个月我们都得到了与总体相同的患病率。该研究的一个局限性是缺乏小肠活检，出于伦理原因，没有对即将分娩的孕妇进行小肠活检。未确诊的乳糜泻在一般女性人群中非常常见:在孕妇中观察到的比率很好地估计了整个女性人群的实际患病率。由于没有考虑到不孕妇女和患有疾病的个人，可能存在有利于较高流行率的偏见。
真希等最近报道了“腹腔疾病”(即血清学测试阳性和特异性HLA单倍型)的人群患病率为1:6711而活检确诊病例的患病率约为1%。我们的流行率数据与这些发现一致。值得注意的是，我们没有检测到完整DQ2醚二聚体的唯一一名女性显示DQB1*02阳性，没有DQA1*0501，这与乳糜泻相容。10
在这项以人群为基础的研究中，腹腔患者妊娠不良事件的实际患病率与非腹腔人群观察到的无显著差异。这些发现并没有证实我们之前基于医院的研究的建议，尽管该研究中确定的乳糜泻患病率已得到证实。以往病例对照研究的结果也未得到证实:当研究设计如此不同时，这并不罕见，实际上可能反映了筛选的不同人群(一方面是严重临床病例，另一方面是无症状患者)。病例对照设计主要适用于估计病因影响(危险因素)对疾病总频率的相对贡献，而基于人群的队列研究更适合于获得疾病及其相关并发症流行率的无偏倚报告。12
总之，我们的研究并没有否认这样一个事实，即未诊断和未经治疗的疾病可能是临床明显患者不适、贫血(也在没有临床抱怨的情况下)、相关疾病和妊娠不良结局的严重原因。13，14和其他人一样，15 -17我们之前已经证明，在无麸质饮食一年后，这些女性中的大多数都能顺利怀孕。另一方面，那些仅通过筛查发现的病例(占大多数)没有重大临床症状，因此预计他们可能不会表现出明显的疾病或生殖性能方面的严重并发症。